WHIM-syndromet

Sjukdom/tillstånd

WHIM-syndromet är en medfödd ärftlig immunbristsjukdom. Sjukdomen innebär att de neutrofila granulocyterna, en form av vita blodkroppar, saknas eller finns i för litet antal (neutropeni) i blodet samt brist på immunoglobulin (hypogammaglobulinemi). Sjukdomen medför svårbehandlade vårtor och upprepade bakterieinfektioner i till exempel lungorna och bihålorna. Det förekommer också att personer med syndromet har ett medfött hjärtfel.

Neutropenin behandlas med läkemedel och hypogammaglobulinemin med immunoglobuliner. Det är viktigt att vara observant på infektioner eftersom behandling med antibiotika behöver sättas in tidigt. Levande vaccin får inte ges eftersom det kan orsaka en allvarlig infektion. Enstaka personer med syndromet har botats genom stamcellstransplantation (benmärgstransplantation).

WHIM är en initialförkortning (akronym) bildad av de engelska orden för vårtor (wharts), hypogammaglobulinemi, infektioner och myelokatexis (syftar på benmärgens mikroskopiska utseende med en anhopning av mogna neutrofila granulocyter).

De amerikanska hematologerna Wolf Zuelzer och Carl Krill och deras forskarlag beskrev 1964 ett barn med neutropeni och myelokatexis. Den amerikanska barnläkaren Erica Wetzler och hennes kollegor kunde 1990 visa en familj där flera familjemedlemmar hade en kombination av kroniskt vårtvirus, bakterier i lungorna, låg halt av immunglobuliner samt neutropeni och myelokatexis.

Förekomst

Förekomsten är inte känd. Man känner till färre än 10 personer med WHIM-syndromet i Sverige.

Orsak

WHIM-syndromet beror på en förändring (mutation) i genen CXCR4 på den långa armen av kromosom 2 (2q22.1). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) mottagaren (receptorn) CXCR4 på vissa av immunförsvarets celler. Till receptorn binder kemokiner, små proteiner som kan attrahera celler (kemotaxis), så att de flyttar sig i önskad riktning eller blir kvar på en viss plats. CXCR4 är receptor för kemokinen CXCL12 (ibland kallad SDF-1), som har betydelse till exempel för att de neutrofila granulocyterna ska kunna lämna benmärgen och ge sig ut i blodet när de är färdigbildade i benmärgen. Neutrofila granulocyter är en viktig del av det medfödda immunförsvaret och har en kort livstid. När de hålls kvar i benmärgen kan de inte på ett normalt sätt fullgöra sin uppgift att bekämpa bakterier. Till skillnad från andra medfödda neutropenier får personer med WHIM-syndromet ibland normala neutrofilvärden vid svåra infektioner.

CXCR4 är också viktig för att många andra av immunförsvarets celler ska finnas på rätt plats när de utvecklas eller för att cellerna ska förflyttas från benmärgen till lymfkörtlarna i samband med infektioner. Alla kända mutationer i genen innebär förändringar i receptorn. Detta leder till att receptorn inte kan förflyttas in i cellen på ett normalt sätt och brytas ned när dess funktion inte längre behövs. Resultatet blir att den är mer eller mindre ständigt påslagen.

Immunförsvaret

Immunförsvaret är ett specialiserat och komplicerat system som försvarar oss mot bakterier, virus och andra främmande ämnen. Man brukar skilja på det medfödda och det adaptiva immunförsvaret. Dessutom finns en rad barriärfunktioner som ger ett allmänt skydd mot främmande ämnen, som till exempel huden, slemhinnorna och den sura miljön i magsäcken.

Det medfödda immunsystemet består av många olika proteiner i kroppen, vissa vita blodkroppar, som fagocyter (olika typer av ätarceller, till exempel neutrofila granulocyter) och NK-celler (naturliga mördarceller). På sin yta bär fagocyterna olika receptorer som känner igen mönster typiska för vissa smittämnen och som gör att fagocyterna kan ta hand om och döda många smittämnen. Cellerna har också liknande receptorer inuti sig som kan känna igen både främmande och kroppsegna skadliga ämnen. Neutrofila granulocyter bildas i benmärgen för att sedan finnas i blodbanan och ute i vävnaderna. Benägenheten att få infektioner ökar ju lägre antalet neutrofila granulocyter är.

Det adaptiva försvaret samverkar med det medfödda. Varje främmande ämne blir unikt igenkänt och angrips av en speciell försvarare, som kan döda just det ämnet. Att det är adaptivt innebär att försvaret förändras över tiden och blir mer effektivt ju längre tid som går.

Två typer av vita blodkroppar, T-celler och B-celler, spelar en nyckelroll i det adaptiva försvaret. Dessa celler kallas även T-lymfocyter och B-lymfocyter. De bildas av blodstamceller i benmärgen. T-cellerna har flera olika funktioner. De kan aktivera B-celler så att de fungerar mer effektivt, attackera virusinfekterade celler och släppa ut signalsubstanser (cytokiner) som attraherar fagocyter till virusinfekterade celler. T-cellerna har också den viktiga uppgiften att reglera immunförsvaret, det vill säga bestämma när det ska aktiveras, mot vad och när en immunreaktion ska avslutas. Vissa T-celler har också till uppgift att ge hjälp till både T- och B-celler. De blodstamceller som ska bli T-celler vandrar från benmärgen in i tymus, en körtel i den övre delen av brösthålan, där de utvecklas och lär sig sin uppgift. T-cellerna skyddar huvudsakligen mot virus-, svamp- och parasitinfektioner.

B-cellerna skyddar främst mot bakterier och har som huvuduppgift att bilda antikroppar (immunglobulin). De har även antikroppar på sin yta. På cellytan fungerar antikropparna som receptorer, som tar emot och fångar in främmande smittämnen, till exempel bakterier.

Immunglobuliner är ett samlingsnamn för antikroppar. Immunglobulinerna (Ig) delas in i olika klasser beroende på egenskaper och funktion hos de delar av antikropparna som inte binder till smittämnen. Det finns fem immunglobulinklasser: IgM, IgD, IgG, IgA och IgE. IgG och IgA delas dessutom in i undergrupper kallade subklasser. IgG är viktigast för försvaret mot bakterier som kommit in i kroppen, medan IgA finns på våra slemhinnor och har till uppgift att hindra bakterier i vår omgivning att komma in i kroppen. IgE är viktigt för försvaret mot parasiter och orsakar dessutom allergiska reaktioner.

Vid WHIM-syndromet finns en brist på B-celler och en bristfällig produktion av antikroppar (immunoglobuliner). Detta beror på att B-cellerna inuti lymfkörtlarna inte kan förflytta sig på normalt sätt, vilket bland annat leder till att B-cellerna i huvudsak bara gör antikroppar av IgM-klass och har svårt att växla till att göra IgG och IgA. Varför personer med syndromet inte kan läka infektioner med vårtvirus vet man inte.

Även T-cellerna påverkas då CXCR4-receptorn behövs för att dessa skall kunna förflyttas till rätt plats i till exempel lymfkörtlarna. Detta leder till bristande hjälp till andra T-celler och till B-cellerna.

Ärftlighet

WHIM-syndromet nedärvs autosomalt dominant. Syndromet beror dock i de flesta fall på en nymutation. Kromosomavvikelsen har då oftast uppkommit i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med syndromet uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna kromosomavvikelsen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation genom autosomal dominant nedärvning. Detta innebär att om den ena föräldern har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en förändrad (muterad) gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att ärva sjukdomen 50 procent. De barn som inte fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Symtom

WHIM-syndromet börjar tidigt i barndomen, men alla får inte samtliga symtom som gett syndromet dess namn och svårighetsgraden varierar. Det har visat sig att det finns personer med mindre allvarliga former. Även om alla med syndromet har lågt antal vita blodkroppar så har inte alla allvarlig neutropeni. I vissa fall kan i stället alla olika sorters vita blodkroppar saknas nästan helt.

Brist på eller dålig funktion av B-celler leder till låga nivåer av immunglobuliner (hypogammaglobulinemi) och därmed ett sämre försvar mot i första hand infektioner orsakade av bakterier. Personer med sjukdomen har också dåligt fungerande T-celler, vilket ökar risken för såväl virus- och svampinfektioner som för tumörsjukdomar.

Symtomen visar sig framför allt som återkommande bakterieinfektioner, vanligen före tre års ålder och många gånger redan under första levnadsåret. Antalet bakteriella infektioner och deras svårighetsgrad kan variera mycket.

De infektioner som förekommer är lunginflammation, navelinflammation (omfalit) i nyföddhetsperioden, svåra hudinfektioner, inflammation i underhudens bindväv (cellulit) samt senare i livet bihåleinflammation. De bakterier som förekommer är bland annat Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumonaie, Staphylococcus aureus och Proteus mirabilis. Efter upprepade obehandlade luftvägsinfektioner och inflammationer finns en stor risk att det uppstår säckformiga utvidgningar av de fina luftrören (bronkiektasier). Dessa kan bildas tidigt i barndomen eller senare i vuxen ålder. Hostan blir då ofta besvärligare, och upphostningarna kan övergå från att vara slemmiga till att bli variga, framför allt vid uppblossande infektioner.

Personer med syndromet har större problem med bakterieinfektioner, oftast orsakade av kapslade bakterier, än med virusinfektioner. Med undantag för vårtviruset humant papillomvirus (HPV) orsakar de flesta vanligt förekommande virus inte några stora problem vid WHIM-syndromet. Det finns mer än 100 olika typer av humant papillomvirus, som framför allt trivs i hudens celler. De flesta ger upphov till hand- och fotvårtor eller hudvårtor, medan en knapp tredjedel orsakar vårtor i underlivet (kondylom). Vid WHIM-syndromet visar sig vårtorna vanligen efter fem års ålder. De kan bli mycket talrika och kan breda ut sig över kroppen. De flesta med syndromet utvecklar med tiden en kronisk HPV-infektion som medför utbredda och svårbehandlade vårtor på händerna, fötterna och bålen. Vårtorna på fötterna kan bli så utbredda att de medför svåra smärtor att gå. Kondylomen är av den synliga, spetsiga (akuminata) typen och kan hos kvinnor ge förändringar som riskerar att utvecklas till cancer i livmoderhalsen.

Det finns också rapporter om att Epstein-Barrviruset har orsakat sjukdom i mjälten, levern, lymfkörtlarna eller benmärgen (lymfoproliferativa sjukdomar) hos personer med syndromet.

Personer med WHIM-syndromet har också en ökad risk för ett medfött hjärtfel kallat Fallots tetrad. Det innebär en förträngning av höger kammares utflödesdel (pulmonalisstenos), en öppen förbindelse mellan kamrarna (ventrikelseptumdefekt, VSD), vilket gör att stora kroppspulsådern (aorta) tar emot blod från både höger och vänster kammare, samt en förtjockning av högerkammarens vägg (ventrikulär hypertrofi).

Diagnostik

Diagnosen misstänks hos personer som har kronisk neutropeni med benmärgsförändringen myelokatexis samt uppfyller minst två av följande kriterier:

• kroniska eller återkommande vårtor
• kronisk lymfopeni (lymfocytvärde lägre än 1,5 x 109/ l)
• lågt serumimmunglobulin G (IgG); strax ovanför eller under nedre normalvärdet för åldern
• en förälder med neutropeni och vårtor.

Eftersom sjukdomen i vissa fall kan vara lindrig är det viktigt att ha diagnosen i åtanke även vid medfödd neutropeni och samtidigt brist på de vita blodkroppar som kallas monocyter (monocytopeni). Andra medfödda neutropenier medför vanligen ett ökat antal monocyter i blodet.

En benmärgsbiopsi kan bekräfta om det finns tecken på myelokatexis. Om låga doser av tillväxtfaktorn G-CSF snabbt ger normala neutrofilvärden är diagnosen trolig.

DNA-analys fastställer diagnosen om en mutation i CXCR4 påvisas.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om syndromet och hur det ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Det är viktigt att upptäcka och behandla sjukdomen tidigt för att förebygga lungskador.

Tillväxtfaktorn G-CSF

Neutropenin behandlas med tillväxtfaktorn G-CSF för att hålla de neutrofila granulocyterna på normala nivåer. G-CSF är ett protein som normalt produceras i kroppen och medverkar till att neutrofila granulocyter delar sig, mognar, lever längre och får bättre funktion. Som läkemedel är G-CSF genteknologiskt (rekombinant) framställt och ges normalt som en injektion under huden (subkutant). Doserna anpassas individuellt och justeras i takt med att barnen växer. Doserna behöver även anpassas för vuxna. Tillförseln av extra G-CSF gör att antalet neutrofila granulocyter ökar och blir normalt eller näst intill normalt.

Immunglobuliner

Hypogammaglobulinemin behandlas med immunglobuliner. Genom att rätt anpassad mängd immunglobulin tillförs minskar antalet bakteriella infektioner, liksom risken för att utveckla skador till följd av dem. Immunglobulin är ett koncentrat av antikroppar som tagits fram ur blodplasman från olika blodgivare. Blodet från varje givare är noggrant testat för att utesluta smitta med exempelvis gulsot (hepatit) och HIV. Blodplasman behandlas för att oskadliggöra eventuella virus och bakterier. Resultatet av framställningen blir en vätska som innehåller renade IgG-antikroppar plus en mycket liten mängd IgA- och IgM-antikroppar. Eftersom immunglobulin är en blodprodukt går det inte att till hundra procent garantera att inga smittämnen överförs, men med dagens framställningssätt och testning av blodgivare är säkerheten mycket stor.

Immunglobulinet ges subkutant eller i en blodåder (intravenöst). Om det ges subkutant eller intravenöst beror på personens ålder, allmäntillstånd och livssituation och avgörs i samråd med läkare och sjuksköterska från fall till fall. I dag är subkutan tillförsel vanligast, eftersom den ger störst möjlighet för hembehandling. När diagnosen ställs ges ofta ett par omgångar immunglobulin intravenöst för att snabbt normalisera mängden IgG i kroppen och därmed bryta mönstret med upprepade bakteriella infektioner.

De tillförda antikropparna bryts ned successivt. Beroende på hur mycket som tillförs varje gång måste behandlingen upprepas med en till tre veckors mellanrum. Om immunglobulinet ges i en ven tillförs vanligen en större dos var tredje vecka. Ges det under huden behöver det tillföras oftare och i mindre doser, men i gengäld kan behandlingen med fördel skötas i hemmet.

Frossa och feber är ganska vanligt i samband med de första behandlingarna med immunglobulin. Detta kan också inträffa i ett senare skede om man samtidigt har en pågående infektion. Reaktionen beror som regel inte på överkänslighet utan på en normal inflammatorisk reaktion när antikropparna kommer in i kroppen och börjar bekämpa infektioner.

Allvarliga överkänslighetsreaktioner mot immunglobulin är ytterst sällsynta. Biverkning i form av huvudvärk under pågående intravenös tillförsel kan förekomma men försvinner i allmänhet om dropptakten minskas.

Antibiotika

Alla infektioner måste tas på allvar och behandlas tidigt. Antibiotika ges vid alla bakteriella infektioner. En person med WHIM-syndromet behöver ofta längre antibiotikakurer än en vecka, och om infektionerna återkommer med korta mellanrum kan det bli nödvändigt med antibiotikabehandling i förebyggande syfte under flera månader eller år. Det kan också vara nödvändigt, särskilt hos dem som har en kronisk Haemophilusinfektion, att med vissa mellanrum ge stora doser antibiotika intravenöst.

På grund av immunbristen kan ovanliga bakterier förekomma, vilka kräver speciella antibiotikapreparat. Antibiotika kan också behövas i förebyggande syfte inför vissa operativa ingrepp, för att undvika att det blir infektioner i sår och att bakterier sprider sig med blodet. Kombinationsläkemedlet trimetoprim-sulfa täcker ett brett spektrum av kapslade bakterier. Ett annat alternativ kan vara cefalosporin. Vid tandbehandling måste antibiotikaskydd alltid övervägas, för att förebygga spridning av munhålans bakterier till blodet med risk för allvarliga infektioner.

Vaccinationer

Levande vaccin får inte ges, eftersom det kan finnas en risk för att det levande, försvagade smittämnet i vaccinet skulle kunna ge en allvarlig infektion. Levande vaccin används för att förebygga till exempel mässling, påssjuka och röda hund (MPR) samt tuberkulos (BCG). Den form av influensavaccin som ges som nässpray är också levande vaccin. Att ge andra vacciner är inte meningsfullt, eftersom de immunglobuliner som barnen behandlas med innehåller skyddande antikroppar som tar hand om vaccinet innan det utlöst en reaktion i immunförsvaret. Det är osäkert om den vaccination mot humant papillomvirus som erbjuds flickor räcker som skydd mot livmoderhalscancer hos personer med WHIM-syndromet.

Hematopoetisk stamcellstransplantation

Enstaka personer med WHIM-syndromet har genomgått stamcellstransplantation (benmärgstransplantation). Behandlingen har inneburit att sjukdomen har botats och att de svåra vårtorna har läkt ut. Alla med svår sjukdom planeras idag för transplantation.

Minska infektionsrisken

Det är som regel inte lämpligt att barn med syndromet vistas på förskola eller att vuxna med sjukdomen arbetar med förskolebarn, eftersom alla barn har sin högsta infektionsfrekvens i 2-4-årsåldern. Också till synes friska barn i den åldern är i hög grad bärare av bakterier i näsa och svalg, som kan orsaka infektioner i luftvägarna, och utgör därför ett särskilt hot mot barn och vuxna med immunbrist. En liten grupp av i första hand äldre förskolebarn och skolbarn i familjedaghem (dagmamma) fungerar däremot ofta bra.

Friska barns infektionskänslighet minskar drastiskt efter 6-7-årsåldern. Skolan medför därför sällan samma problem som förskolan. Särskilda åtgärder i skolan kan behövas, och personalen måste vara informerad för att förstå att skolfrånvaron kan vara ökad på grund av infektioner och trötthet. Det är viktigt med en plan för hur eleven ska få stöd från skolan för att nå målen trots ökad frånvaro och trötthet. Barnet kan behöva vara hemma under perioder då många i klassen är infekterade.

De vanligaste typerna av bakterier som orsakar luftvägsinfektioner sprids via händerna. Därför är det viktigt med noggrann handhygien.

För dem som har upprepade lunginfektioner finns det risk för vävnadsskador i luftvägarna. Andningsgymnastik tillsammans med inhalation av luftrörsvidgande och slemlösande läkemedel kan hjälpa till att avlägsna slem och därmed förebygga djupa och långvariga infektioner. Fysisk aktivitet av olika slag stimulerar till djupandning och spontan hosta. Bra alternativ för mindre barn är till exempel att gunga på en stor boll eller att använda en hoppgunga.

En person med WHIM-syndromet har på grund av sina många infektioner en ökad påfrestning på slemhinnorna och bör inte förvärra detta genom att röka. Tobaksrök skadar slemhinnorna i luftvägarna och minskar därmed förmågan att transportera bort slem och smittämnen på ett effektivt sätt. Denna påverkan uppstår även vid passiv rökning, det vill säga när familjemedlemmar röker och när man vistas i rökiga miljöer.

Behandling av vårtor

Det finns inga läkemedel för att behandla och bota vårtorna. De är ofta så många att det inte lönar sig att operera eller bränna bort dem, och nya tillkommer hela tiden.

När barnet blir äldre behöver lärare, klasskamrater och andra i omgivningen informeras om orsaken till hudförändringarna. För barn kan den annorlunda huden leda till att kamrater drar sig för lekar där man håller varandra i handen eller på annat sätt berör varandra. Det bör betonas att sjukdomen inte är smittsam. En information som är anpassad för åldern om orsaken till sjukdomen, hur den behandlas och framför allt att den inte smittar är viktig för att motverka isolering och sociala problem.

Alla könsvårtor (kondylom) bör tas bort kirurgiskt. Kvinnor med syndromet bör ha kontakt med en gynekolog. Frikostig provtagning rekommenderas. Det är också viktigt med ett professionellt psykologiskt och socialt stöd till hela familjen.

Hjärtfel

Eftersom medfött hjärtfel förekommer bör hjärtat undersökas med ultraljud och EKG. En hjärtläkare (kardiolog) avgör den fortsatta behandlingen och behovet av uppföljning. Hjärtfelet Fallots tetrad opereras.

Övrigt

Vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga kan man vända sig till Arbetsförmedlingen för vägledning. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Flera studier med läkemedlet plerixafor pågår med patienter med WHIM-syndromet. Läkemedlet blockerar receptorn CXCR4 vilket gör att neutrofila granulocyter kan lämna benmärgen. Erfarenheten av plerixafor är fortfarande begränsad och man vet inte om långtidsanvändning medför allvarliga biverkningar.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, orpha.net, sökord: WHIM syndrome.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, clinicaltrials.gov, sökord: WHIM syndrome.

Resurser

Sektionen för pediatrisk immunologi, verksamhetsområde medicin, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, telefon 031-342 10 00.

Patientflöde barnhematologi, immunologi och HCT, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, telefon 08-123 800 00.

Barn- och ungdomsmedicinska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund, telefon 046-17 10 00.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om WHIM-syndromet.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: WHIM syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: WHIM syndrome
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: WHIM syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: WHIM syndrome.

Litteratur

Al Ustwani O, Kurzrock R, Wetzler M. Genetics on a WHIM. Br J Haematol 2014; 164: 15-23.

Badolato R, Dotta L, Tassone L, Amendola G, Porta F, Locatelli F et al. Tetralogy of Fallot is an uncommon manifestation of warts, hypogammaglobulinemia, infections, and myelokathexis syndrome. J Pediatr 2012; 161: 763-765.

Balabanian K, Lagane B, Pablos JL, Laurent L, Planchenault T, Verola O et al. WHIM syndromes with different genetic anomalies are accounted for by impaired CXCR4 desensitization to CXCL12. Blood 2005; 105: 2449-2457.

Beaussant Cohen S, Fenneteau O, Plouvier E, Rohrlich PS, Daltroff G, Plantier I et al. Description and outcome of a cohort of 8 patients with WHIM syndrome from the French Severe Chronic Neutropenia Registry. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 71.

Gorlin RJ, Gelb B, Diaz GA, Lofsness KG, Pittelkow MR, Fenyk JR Jr. WHIM syndrome, an autosomal dominant disorder: clinical, hematological, and molecular studies. Am J Med Genet 2000; 91: 368-376.

Hernandez PA, Gorlin RJ, Lukens JN, Taniuchi S, Bohinjec J, Francois F et al. Mutations in the chemokine receptor gene CXCR4 are associated with WHIM syndrome, a combined immunodeficiency disease. Nat Genet 2003; 34: 70-74.

Kawai T, Malech HL. WHIM syndrome: Congenital immune deficiency disease. Curr Opin Hematol 2009; 16: 20-26.

Krill CE jr, Smith HD, Mauer AM. Chronic idiopathic granulocytopenia. New Eng J Med 1964; 270: 973-979.

Kriván G, Erdos M, Kállay K, Benyó G, Tóth A, Sinkó J et al. Successful umbilical cord blood stem cell transplantation in a child with WHIM syndrome. Eur J Haematol 2010; 84: 274-275.

McDermott DH, Liu Q, Ulrick J, Kwatemaa N, Anaya-O’Brien S, Penzak SR et al. The CXCR4 antagonist plerixafor corrects panleukopenia in patients with WHIM syndrome. Blood 2011; 118: 4957-4962.

Mc Guire PJ, Cunningham-Rundles C, Ochs H, Diaz GA. Oligoclonality, impaired class switch and B-cell memory responses in WHIM syndrome. Clin Immunol 2010; 135: 412-421.

Pozzobon T, Goldoni G, Viola A, Molon B. CXCR4 signaling in health and disease. Immunol Lett 2016; 177: 6-15.

Tassone L, Notarangelo LD, Bonomi V, Savoldi G, Sensi A, Soresina A et al. Clinical and genetic diagnosis of warts, hypogammaglobulinemia, infections, and myelokathexis syndrome in 10 patients. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 1170-1173.

Wetzler M, Talpaz M, Kleinerman ES, King A, Huh YO, Gutterman JU et al. A new familial immunodeficiency disorder characterized by severe neutropenia, a defective marrow release mechanism, and hypogammaglobulinemia. Am J Med 1990; 89: 663-672.

Zuelzer WW. Myelokathexis: a new form of chronic granulocytopeni. Report of a case. New Eng J Med 1964; 270: 699-704.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat textunderlaget är professor Anders Fasth, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.