von Hippel-Lindaus sjukdom

Sjukdom/tillstånd

Von Hippel-Lindaus sjukdom innebär en starkt ökad risk att utveckla tumörer och vätskefyllda cystor i olika delar av kroppen. Tumörerna kan vara godartade (benigna) eller elakartade (maligna) och utvecklas ofta på flera ställen i vävnaderna. Sjukdomens är ärftlig.

Symtom och svårighetsgrad skiljer sig beroende på var tumörerna uppkommer och vid vilken ålder de utvecklas. Symtomen kommer oftast mellan 25-35 års ålder, men variationen är stor. Även barn kan få tumörer.

Den som har, eller har hög risk att utveckla, von Hippel-Lindaus sjukdom erbjuds att följa ett särskilt kontrollprogram för att tidigt upptäcka tumörer och därmed väsentligt förbättra behandlingsresultaten. Undersökningarna görs av olika specialistläkare med kunskap om sjukdomen. Barn i familjer med sjukdomen bör ha kontakt med en barnläkare som är uppmärksam på risken för att tumörer utvecklas.

Oftast måste personer med sjukdomen genomgå flera operationer och behandlingar under sin livstid. Behandlingen varierar, bland annat beroende på var i kroppen tumörerna finns.

Den tyske ögonläkaren Eugen von Hippel beskrev 1904 flera patienter med flera kärltumörer i ögats näthinna och kallade tillståndet angiomatosis retinae. Den svenska patologen Arvid Lindau visade i sin avhandling 1926 att angiomatosis retinae ingick i ett syndrom som även omfattade kärltumörer (hemangioblastom) i lillhjärnan, njurcellscancer och andra tumörer.

Förekomst

Det uppskattas att 3-4 barn per 100 000 föds med en förändring (mutation) i den gen som orsakar von Hippel-Lindaus sjukdom. Sammanlagt uppskattas antalet bärare av mutationen och sjuka personer i Europa till 1-9 per 100 000 invånare, vilket skulle innebära att mellan 100-900 personer i Sverige bär på en mutation som orsakar sjukdomen.

Orsak

Sjukdomen orsakas av en mutation i genen VHL på den korta armen av kromosom 3 (3p25-26). VHL är en tumörsuppressorgen som är en mall för tillverkningen av (kodar för) VHL-protein. Detta protein bidrar till aktivering av HIF1α (hypoxia inducible factor), som har central betydelse för vävnadernas anpassning till syrebrist. Under förhållanden med normalt syretryck och normalt VHL-protein medverkar proteinet till att HIF1α snabbt bryts ner. När syretrycket är lågt bryts HIF1α inte ned utan förflyttas istället till cellkärnan för att styra uttrycket av tillväxtfaktorer och därmed bemöta det låga syretrycket. Hos patienter med von Hippel-Lindaus sjukdom där VHL-proteinet inte fungerar finns det ett högt påslag och överproduktion (överuttryck) av dessa tillväxtfaktorer trots att syretrycket är normalt, vilket ger en ökad risk för tumörbildning i olika organ.

Personer med von Hippel-Lindaus sjukdom har ärvt en muterad VHL-gen från en av föräldrarna men har en normal VHL-gen från den andra föräldern. Utvecklingen av kroppens celler kan fortfarande fungera med bara en fungerande gen, men slumpmässigt under livet kan den fungerande VHL-genen förändras i cellerna i något organ, som då helt kommer att sakna fungerande VHL-protein. Celler med två muterade VHL-gener kan börja dela sig på ett okontrollerat sätt och därmed ge upphov till tumörer. Att tumörutvecklingen orsakas av en sådan tvåstegsmutation kan förklara varför personer i en familj med von Hippel-Lindaus sjukdom kan påverkas olika svårt och utveckla tumörer i helt olika delar av kroppen.

Hittills (2016) har över femhundra olika mutationer i VHL identifierats som kan ge upphov till von Hippel-Lindaus sjukdom. Olika mutationer ger något olika sjukdomsbild. Vissa mutationer medför till exempel låg risk för utveckling av binjuretumörer (feokromocytom) och har fått benämningen von Hippel-Lindaus sjukdom typ 1, medan andra mutationer medför hög risk för feokromocytom och benämns von Hippel-Lindaus sjukdom typ 2.

Ärftlighet

Von Hippel-Lindaus sjukdom nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att ärva mutationen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare. Mutationen som orsakar von Hippel-Lindaus sjukdom har över 90 procents genomslagskraft (penetrans), vilket innebär att nästan alla som ärvt VHL-genen kommer att bli sjuka.

Autosomal dominant nedärvning.

Hos 20 procent har sjukdomen uppkommit som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Hos ungefär 5 procent av alla med sjukdomen har mutationen uppstått först efter att det befruktade ägget delat sig några gånger. Då finns förändringen bara i en del av kroppens celler, så kallad mosaicism. Det kan då vara svårt att identifiera mutationen i ett blodprov. Det är än så länge oklart om von Hippel-Lindaus sjukdom som orsakas av mosaicism medför en lindrigare sjukdomsbild.

Symtom

De tumörer som främst förknippas med von Hippel-Lindaus sjukdom är kärltumörer (hemangioblastom) i lillhjärnan, hjärnstammen, ryggmärgen och i ögats näthinna (angiomatosis retinae). Andra tumörer som kan utvecklas vid sjukdomen är tumörer i innerörat, njurcancer samt tumörer i binjurarna (feokromocytom) och bukspottkörteln (endokrina pankreastumörer).

Det är stor variation i symtom och svårighetsgrad eftersom olika typer av tumörer kan uppstå och det sker vid olika åldrar. Även inom samma familj kan olika tumörtyper utvecklas.

Tecken på sjukdom visar sig vanligen i 25-35 årsåldern, men variationen är stor. En del kan få symtom redan tidigt i barndomen. Sjukdomstecken och symtom ökar med stigande ålder, och vid 50 års ålder har 95 procent utvecklat något eller några symtom. Det finns också enstaka personer som uppnår hög ålder utan att få några symtom, men tumörer i olika organ har trots detta gått att påvisa med röntgenundersökningar. Oftast måste personer med sjukdomen genomgå flera operationer och behandlingar under sin livstid.

Retinala hemangioblastom 

Retinala hemangioblastom är godartade tumörer i ögats näthinna och finns hos minst 60 procent. De kan utvecklas redan i småbarnsåldern, men det är vanligare att det sker senare i livet. Ofta ger tumörerna inga symtom, men om de inte behandlas kan de orsaka blödningar, näthinnesvullnad (ödem) och näthinneavlossning, vilket leder till synnedsättning av olika svårighetsgrad beroende på utbredningen. Utan behandling kan tumörerna leda till blindhet på det ena eller på bägge ögonen.

Hemangioblastom i centrala nervsystemet 

Hemangioblastom i centrala nervsystemet förekommer hos 60-80 procent och kan utvecklas från tioårsåldern eller senare i livet. Dessa kärltumörer är vanligen cystiska, vilket innebär att de består av ett litet kärlnystan (den egentliga tumören) och en större cysta som innehåller vätska bildad av kärlnystanet. Mängden vätska kan öka, vilket leder till att tumören och cystan växer och trycker på omgivande nervvävnad. Trots att tumörerna är godartade kan de ge symtom.

Hemangioblastom i lillhjärnan kan ge upphov till balans och koordinations-störningar och yrsel samt ökat tryck i hjärnan (intracerebralt tryck) med slöhet, huvudvärk, kräkningar och sänkt medvetandegrad som följd.

Hemangioblastom i hjärnstammen kan påverka specifika områden i hjärnstammen eller bansystemen och orsaka neurologiska symtom, till exempel förlamningar, känselstörningar (stickningar, domningar, minskad eller ökad känsel), störningar i ögonmotorik och svårigheter att artikulera och svälja.

Hemangioblastom i ryggmärgen ger upphov till känselstörningar eller smärta i någon del av kroppen samt svaghet eller förlamningar i armar eller ben, men kan också påverka urinblåsans och tarmens funktion.

Ibland inträffar plötsliga blödningar i hemangioblastom i lillhjärnan, hjärnstammen eller ryggmärgen, som gör att nya neurologiska symtom uppstår. Ett vanligt symtom är akut påkommen svår huvudvärk och sjunkande medvetandegrad.

Binjuretumörer 

Binjuretumörer (feokromocytom) utvecklas hos 10-20 procent av dem som har sjukdomen. Tumörerna frisätter stresshormonerna adrenalin och noradrenalin. I tidiga stadier ger de oftast inga symtom, men de kan senare orsaka tillfällig eller permanent blodtryckshöjning, hjärtklappning, svettning och huvudvärk. Feokromocytom kan ibland utvecklas utanför binjurarna längs den så kallade sympatiska gränssträngen, eller i särskilda strukturer på halsen (glomus caroticum), och kallas då paragangliom.

Personer med von Hippel-Lindaus sjukdom kan utveckla tumörer i den endokrina delen (Langerhanska öarna) av bukspottkörteln. Dessa tumörer producerar vanligen inte några hormoner, men om de får växa till större storlek blir de maligna. Dessutom utvecklas ofta cystor i bukspottkörtelns exokrina del som producerar enzymer för tarmkanalen. Cystorna är godartade och behöver sällan opereras.

Cystor i njurarna är vanliga och godartade och behöver sällan opereras. Risken ökar med åren och nära hälften kommer att drabbas under livet. Hos enstaka personer utvecklas njurcancer redan i tonåren. Njurcancer ger vanligen inga symtom i tidiga stadier av sjukdomen och måste därför diagnostiseras med röntgen eller ultraljudsundersökningar.

I innerörat kan tumörer utvecklas i endolymfatiska säcken, som reglerar mängden vätska i innerörat (endolymphatic sac tumors, ELST). Tumörerna orsakar hörselnedsättning, öronsus (tinnitus) och balansstörning. Tumörer kan också trycka på en av ansiktsnerverna och ge ansiktsförlamning (facialispares). Visar tumörerna tecken på att ge sådana symtom bör de opereras.

Godartade tumörer i bitestiklarna (cystadenom) hos män ger vanligen inga symtom men kan påverka fertiliteten. Liknande tumörer kan förekomma i de bindvävsband (ligamenta flava) som förankrar livmodern hos kvinnor.

Ibland kan även andra typer av tumörer förekomma vid von Hippel-Lindaus sjukdom. Ibland förekommer kärltumörer i lever, lungor och andra inre organ utan att orsaka symtom.

Under de senaste åren har prognosen för personer med von Hippel-Lindaus sjukdom förbättrats avsevärt. Tumörer och komplikationer upptäcks tidigare, vilket minskat risken för allvarlig tumörsjukdom och för tidig död.

Diagnostik

Eftersom sjukdomen yttrar sig på olika sätt kan den vara svår att diagnostisera. Diagnosen grundas på sjukhistorian i familjen, kliniska undersökningar och DNA-analys. Om fler personer i familjen har tumörer som kan bero på von Hippel-Lindaus sjukdom är diagnosen mer sannolik.

Utredningen innefattar röntgenundersökningar med datortomografi (CT) eller magnetkameraundersökning (MR) av hjärna, ryggmärg, njurar, binjurar och bukspottkörtel. En noggrann ögonundersökning av näthinnans centrala och perifera delar görs. Mängden utsöndrade stresshormoner (katekolaminer) bestäms i en dygnsmängd urin (U-katekolaminer) eller i ett blodprov (P-metanefriner).

Kliniska diagnostiska kriterier har utvecklats för att avgöra om en person har von Hippel-Lindaus sjukdom. Sjukdomen anses säkerställd om en person uppfyller ett av följande kriterier:

• Två eller fler hemangioblastom i lillhjärna, hjärnstam eller ryggmärg, eller multipla kärltumörer i näthinnan.
• Hemangioblastom i centrala nervsystemet tillsammans med sjukdomsyttringar från andra organ, till exempel kärltumörer i näthinnan, multipla njurcystor, njurcancer, multipla cystor i bukspottkörteln, binjuretumör eller bitestikeltumör.
• Hemangioblastom i näthinnan i kombination med njurcystor, njurcancer, bukspottkörtelcystor, binjuretumör eller bitestikeltumör.
• Hemangioblastom eller andra symtom som är typiska för sjukdomen i kombination med att en nära släkting har en fastställd diagnos.

Njurcancer och feokromocytom i yngre åldrar (yngre än 40 år) kan tyda på von Hippel-Lindaus sjukdom och dessa patienter bör genomgå utredning. Det är viktigt att känna till att man kan bära på en mutation som orsakar von Hippel-Lindaus sjukdom utan att uppfylla diagnoskriterierna, vilket kan bero på att man vid undersökningstillfället ännu inte utvecklat några tecken på sjukdomen.

Hos nästan alla familjer med von Hippel-Lindaus sjukdom går det att identifiera den sjukdomsorsakande mutationen i VHL med DNA-analys. Diagnosen kan då fastställas och bärare av mutationen identifieras innan de utvecklat tecken på sjukdomen.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Alla som har den mutation som ger von Hippel-Lindaus sjukdom bör erbjudas ett kontrollprogram med årliga undersökningar för att upptäcka tumörer på ett tidigt stadium. Om symtom uppkommer mellan de årliga kontrollerna ska man kontakta sin läkare.

Personer med 50 eller 25 procents risk att utveckla von Hippel-Lindaus sjukdom bör erbjudas att regelbundet genomgå det kliniska kontrollprogrammet för att tillförsäkras bästa möjliga behandling. Anlagstestning med DNA-analys gör det möjligt att begränsa de årliga kontrollerna till endast de personer i en familj som har mutationen.

Eftersom tidigt upptäckta tumörer oftast kan behandlas framgångsrikt minskar kontrollprogrammet kraftigt riskerna för sjukdom och för tidig död. Undersökningarna görs av olika specialistläkare med kunskap om sjukdomen. Barn i familjer med sjukdomen bör ha kontakt med en barnläkare som är uppmärksam på risken för att tumörer utvecklas. Ögonbottnarna bör kontrolleras från tre-fem års ålder eller så snart barnet klarar av att genomföra undersökningen. Hela kontrollprogrammet bör genomföras från tio års ålder.

Kontrollprogram

• Läkarbesök som innefattar den egna sjukdomsberättelsen (anamnesen) och nuvarande hälsotillstånd (status) inklusive neurologisk undersökning.
• Centrala nervsystemet undersöks med magnetkamera. Detta görs årligen eller vid misstänkta neurologiska symtom.
• Näthinnan kontrolleras av ögonläkare genom undersökning av ögat (oftalmoskopi). Eventuellt görs kärlundersökning (fluoresceinangiografi).
• Njurarna, binjurarna och bukspottkörteln undersöks årligen med ultraljud eller magnetkamera (MR).
• Vid misstanke om tumör i endolymfatiska säcken i innerörat görs hörselundersökning (audiometri) och eventuellt magnetkameraundersökning.
• I en dygnsmängd urin analyseras noradrenalin, adrenalin och deras nedbrytningsprodukter (U-katekolaminer). Alternativt kan P-metanefriner undersökas i blodprov. Om värden är förhöjda används magnetkamera för att undersöka om det har uppstått en binjuretumör.
• Feokromocytom utanför binjurarna kan påvisas genom att bilderna framställs med hjälp av ett radioaktivt spårämne (skintigrafi).

De årliga kontrollerna ska fortsätta även efter att man fått symtom på sjukdomen, eftersom det finns fortsatt risk att utveckla nya tumörer. Upptäcks nya små njurtumörer (mindre än tre-fyra centimeter) väljer urologen oftast att avvakta med operation men det kan då vara nödvändigt att kontrollera njurarna oftare, till exempel varje halvår.

Samtliga tumörer som orsakas av von Hippel-Lindaus sjukdom kan behandlas, vanligen kirurgiskt.

Hemangioblastom i centrala nervsystemet opereras i allmänhet bara om de orsakar symtom. Om risken bedöms vara stor för att tumörerna i framtiden kommer att leda till allvarliga neurologiska symtom kan en operation göras i förebyggande syfte. Oftast görs operationen som ett i förväg planerat neurokirurgiskt ingrepp (elektiv operation), eftersom det går att planera noga och därmed minska riskerna för komplikationer. Akut operation för att undvika permanenta förlamningstillstånd eller för att rädda liv kan bli nödvändig om det inträffat en blödning i hemangioblastomet. Stereotaktisk strålbehandling mot hemangioblastom i nervsystemet används ibland men vinsterna är omtvistade. Olika läkemedel mot kärlnybildning har också provats, men resultaten är inte övertygande.

Kärltumörer i näthinnan behandlas med laser av en ögonläkare. Det är en metod som inte brukar orsaka obehag. Större kärltumörer kan köldbehandlas.

Njurcancer vid von Hippel-Lindaus sjukdom bör så långt möjligt opereras med speciella tekniker för att spara njurvävnad och därmed förebygga framtida behov av dialysbehandling. Om möjligt används njursparande kirurgi där urologen bara opererar bort själva tumören eller den del av njuren där tumören sitter (partiell nefrektomi). Endast om njuren innehåller mycket stora tumörer eller ett stort antal cancertumörer brukar hela njuren opereras bort (nefrektomi). Resultaten av njursparande kirurgiska metoder är goda och verkar inte innebära ökad risk för att cancern ska spridas. I de fall det inte är lämpligt med njurkirurgi går det att behandla tumörerna med värmevågor (radiofrekvensablation). Det finns ändå enstaka personer som kommer att behöva dialys eller njurtransplantation.

Feokromocytom finns oftast i binjuren och opereras bort med särskild teknik. De är vanligen godartade men kan bli elakartade. Binjuretumörer som spridit sig, eller inte kan opereras, behandlas med strålning.

Före alla former av operation, eller vid graviditet och förlossning, ska personer med sjukdomen kontrolleras för att utesluta feokromocytom, eftersom tumörer i binjurarna kan orsaka farliga blodtryckshöjningar under en operation eller förlossning. Vid graviditet bör kvinnor med hemangioblastom i centrala nervsystemet förlösas med kejsarsnitt.

Det är viktigt att barn och vuxna med sjukdomen och deras närstående erbjuds psykologiskt och socialt stöd.

Forskning

Intensiv forskning pågår både nationellt och internationellt om VHL-proteinets funktion i kroppens celler. Flera forskargrupper har bidragit till förståelsen av hur VHL-proteinet, i samverkan med andra proteiner, reglerar nivåer av olika tillväxtfaktorer som anses av betydelse för vävnadernas anpassning till syrebrist. Tumörbildningen kan delvis förklaras av bristande kontroll över VEGF (vascular endothelial cell growth factor), en tillväxtfaktor som spelar en viktig roll i sjukdomsmekanismen.

Det finns enstaka rapporter om försök att hämma tumörtillväxten hos patienter med von Hippel-Lindaus sjukdom med hjälp av biologiska läkemedel som blockerar VEGF receptorer och andra faktorer. Hittills har det dock inte utförts några kontrollerade studier.

Många forskargrupper har identifierat sjukdomsorsakande mutationer i VHL- genen. Det finns även en databas för påvisade interaktioner mellan VHL-proteinet och olika faktorer, se vhldb.bio.unipd.it.

En forskargrupp under ledning av professor E R Maher, Division of Medical Genetics, University of Birmingham, har genomfört en rad grundläggande studier av förekomst, förlopp och behandling av sjukdomen.

En grupp under ledning av dr Edward H Oldfield, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Bethesda, Maryland, USA, har studerat utvecklingen av hemangioblastom i centrala nervsystemet, och hur de bör behandlas.

Ett flertal grupper arbetar med utveckling av nya operationsmetoder för njurcancer som syftar till att göra ingreppen skonsammare för patienten och mindre skadliga för njurfunktionen, till exempel laparoskopisk operationsteknik (titthålsteknik) och särskilda instrument som oskadliggör tumören med värme eller frysning.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: von Hippel Lindau disease.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: von Hippel Lindau disease.

Resurser

Ett centrum för von Hippel-Lindaus sjukdom finns vid Akademiska sjukhuset i Uppsala. I gruppen ingår läkare och specialister med kompetens inom endokrinologisk onkologi, neurologi, klinisk genetik, neurokirurgi, radiologi, endokrinologisk kirurgi, ögonsjukdomar och urologi. Centrumet utreder och behandlar personer som har eller misstänks ha von Hippel-Lindaus sjukdom.

Personer med sjukdomen följer det kliniska kontrollprogrammet vid olika sjukhus i landet men remitteras vanligen till regionsjukhus när det blir aktuellt med speciella kirurgiska ingrepp. Cancergenetiska mottagningar finns vid samtliga universitetssjukhus.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om von Hippel-Lindaus sjukdom.

Endokrin onkologi

Neurologi

Neurokirurgi

Urologi

Endokrin kirurgi

Ögonmedicin

Molekylärgenetiska analyser

Sjukhusgenetiker

Intresseorganisationer

The VHL Family Alliance är en internationell organisation för personer med von Hippel-Lindaus sjukdom och deras närstående, vhl.org.

Forening for von Hippel-Lindau patienter og pårörende är en dansk patientorganisation som representerar The VHL Family Alliance i Skandinavien, vhl.dk. Kontaktperson i Sverige är Mikael Eriksson, e-post mikael.eriksson@maxm.se, vhl-europa.org/sw.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: von Hippel Lindau disease.

Kurser, erfarenhetsutbyte

The VHL Family Alliance anordnar internationella konferenser om von Hippel-Lindaus sjukdom (se under rubriken Intresseorganisationer).

Ytterligare information

Omfattande information för personer med sjukdomen och för den som arbetar inom sjukvården finns hos VHL Family Alliance (se under rubriken Intresseorganisationer).

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: von hippel lindau disease
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: von hippel lindau disease
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: von hippel lindau disease.

Litteratur

Apaydin M, Varer M, Oztekin O. Radiological considerations in von Hippel Lindau disease: imaging findings and the review of the literature. Radiol Oncol 2010; 44:164-167.

Bausch B, Jilg C, Gläsker S, Vortmeyer A, Lützen N, Anton A et al. Renal cancer in von Hippel Lindau disease and related syndromes. Nat Rev Nephrol 2013; 9: 529-538.

Binderup ML, Jensen AM, Budtz-Jørgensen E, Bisgaard ML. J Med Genet Survival and causes of death in patients with von Hippel Lindau disease J Med Genetics 2016; Aug 18doi: 10.1136/jmedgenet-2016-104058. [Epub ahead of print].

Calzada MJ. Von Hippel Lindau syndrome: molecular mechanisms of the disease. Clin Transl Oncol 2010; 12: 160-165.

Charlesworth M, Verbeke CS, Falk GA, Wash M, Smith AM, Morris-Stiff G. Pancreatic lesions in von Hippel Lindau disease? A systematic review and meta-synthesis of the literature. J Gastrointest Surg 2012; 16: 1422-1428.

Chen F, Kishida T, Yao M, Hustad T, Glavac D, Dean M et al. Germline mutations in the von Hippel Lindau disease tumour suppressor gene: correlations with phenotype. Hum Mutat 1995; 5: 66-75.

Coppin L, Grutzmacher C, Crépin M, Destailleur E, Giraud S, Cardot-Bauters C et al. VHL mosaicism can be detected by clinical next-generation sequencing and is not restricted to patients with a mild phenotype. Eur J Hum Genet 2014; 9: 1149-1152.

George DJ, Kaelin Jr WG. The von Hippel Lindau protein, vascular endothelial growth factor, and kidney cancer. N Eng J Med 2003; 349: 419-420.

Haddad NM, Cavallerano JD, Silva PS. Von Hippel Lindau disease: a genetic and clinical review. Semin Ophthalmol 2013; 28: 377-386.

Hergovich A, Lisztwan J, Barry R, Ballschmieter P, Kerk W. Regulation of microtubule stability by the von Hippel Lindau tumour supressor protein pVHL. Nature Cell Biol 2003; 5: 64-70.

Hoffman MA, Ohh M, Yang H, Klco JM, Ivan M, Kaelin WG. Von Hippel Lindau protein mutants linked to type 2C VHL disease preserve the ability to downregulate HIF. Hum Mol Genet 2001; 10: 1019-1027.

Kim JJ, Rini BI, Hansel DE. Von Hippel Lindau syndrome. Adv Exp Med Biol 2010; 685: 228-249.

Latif F, Tory K, Gnarra J, Yao M, Duh FM, Orcutt ML et al. Identification of the von Hippel Lindau disease tumour suppressor gene. Science 1993; 260: 1317-1320.

Lindau A. Studien über Kleinhirncysten. Bau, Pathogenese, und Beziehungen zur Angiomatosis retinae. Acta path et microbiol Scandinav 1926; Suppl 1; 77.

Lonser RR, Glenn GM, Walther M, Chew EY, Libutti SK, Linehan WM et al. Von Hippel Lindau disease. The Lancet 2003; 361: 2059-2067.

Maher ER, Yates JRW, Harries R, Benjamin C, Harris R, Moore AT et al. Clinical features and natural history of von Hippel Lindau disease. Q J Med 1990; 77: 1151-1163.

Maher ER, Iselius L, Yates JR, Littler M, Benjamin C, Harris R et al. Von Hippel Lindau disease: a genetic study. J Med Genet 1991; 28: 443-447.

Maher ER, Neumann HP, Richard S. von Hippel Lindau disease: a clinical and scientific review. Eur J Hum Genet 2011; 19: 617-623.

Nielsen SM, Rhodes L, Blanco I, Chung WK, Eng C, Maher ER et al. Von Hippel Lindau Disease: Genetics and Role of Genetic Counseling in a Multiple Neoplasia Syndrome. J Clin Oncol 2016 20; 18: 2172-2181.

Nordstrom O, Brien M, van der Luijt RB, van Rooijen E, van der Ouweland AM, Majoor-Krakauer DF et al. Genetic analysis of von Hippel Lindau disease. Hum Mutat 2010; 31: 521-537.

Richard S, Gardie B, Couvé S, Gad S. Von Hippel Lindau: how a rare disease illuminates cancer biology. Semin Cancer Biol 2013; 23: 26-37.

Tabaro F, Minervini G, Sundus F, Quaglia F, Leonardi E, Piovesan D et al. VHLdb: A database of von Hippel Lindau protein interactors and mutations. Sci Rep 2016; 31: 128.

Wiklund L, Nordling M, Engwall Y, Martinsson T, Szentgyörgyi E, Wahlström J. Von Hippel-Lindaus ärftliga tumörsyndrom. Mutationsanalys kan förbättra prognosen. Läkartidningen 1995; 92: 1093-1096.

Vortmeyer AO, Falke EA, Gläsker S, Li J, Oldfield EH. Nervous system involvement in von Hippel Lindau disease: pathology and mechanisms. Acta Neuropathol 2013; 125: 333-350.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är docent Leif Wiklund.

Revideringen av materialet har gjorts av medicinske redaktören, överläkare Martin Jägervall, Centrallasarettet i Växjö, i samarbete med överläkare Anja Smits, Akademiska sjukhuset i Uppsala och övriga resurspersoner vid Centrum för von Hippel-Lindaus sjukdom, Akademiska sjukhuset i Uppsala.