Tyrosinemi typ 1

Sjukdom/tillstånd

Tyrosinemi typ 1 ingår i en grupp ärftliga ämnesomsättningssjukdomar (metabola sjukdomar) som orsakas av en störning i nedbrytningen av aminosyran tyrosin. Tyrosin är en av de 20 aminosyror som fungerar som byggstenar i proteiner. Det tillförs kroppen genom maten eller bildas från en annan aminosyra, fenylalanin. Tyrosin är bland annat nödvändigt för bildningen av viktiga signalsubstanser i hjärnan. Överblivet tyrosin bryts ned i flera steg när kroppen har utnyttjat allt tyrosin som behövs, huvudsakligen för nybildning av kroppens egna proteiner. Vid tyrosinemi typ 1 gör ett fel i nedbrytningen av tyrosin att giftiga ämnen ansamlas och skadar framför allt lever och njurar.

Det finns flera olika typer av tyrosinemi. Tyrosinemi typ 1 som den här texten handlar om är både vanligast och allvarligast, men kan numera behandlas effektivt. Sjukdomen har historiskt delats in i två former, en akut och en kronisk. Tyrosinemi typ 1 ger symtom från levern, njurarna, nervsystemet och hjärtat om inte behandling startas i tid. Sjukdomen kan debutera i nyföddhetsperioden eller senare under barndomen. Bristande funktion hos viktiga organ påverkar tillväxt och utveckling, och utan behandling är dödligheten hög redan tidigt i livet. En särskilt allvarlig komplikation är levercancer.

Sjukdomsbilden har helt förändrats tack vare möjligheten till tidig upptäckt genom nyföddhets­screening och effektiv behandling med läkemedlet nitisinon. Sedan 2010 tillhör tyrosinemi typ 1 de allvarliga, behandlingsbara sjukdomar som kan upptäckas vid PKU-provet som erbjuds alla nyfödda. Diagnosen fastställs med hjälp av blod- och urinprover samt DNA-analys.

Läkemedelsbehandlingen med nitisinon kombineras med en individuellt anpassad kost där mängden protein begränsas. Med en sådan behandling har personer med tyrosinemi typ 1 inga akuta sjukdoms­symtom och sannolikt ingen ökad risk för cancer eller andra komplikationer jämfört med befolkningen i övrigt. Risken för påverkan på kognitiva funktioner förefaller dock fortfarande vara förhöjd.

Tyrosinemi typ 1 beskrevs första gången 1956 av den walesiska barnläkaren Margaret D Baber. Den första utförliga beskrivningen av sjukdomen gjordes 1965 av den svenska barnläkaren Rolf Zetterström och hans medarbetare. En forskargrupp med Bengt Lindblad i spetsen klarlade 1977 den bakomliggande orsaken till symtomen och enzymdefekten.

År 1990 fick professorerna Sven Lindstedt och Elisabeth Holme vid Klinisk kemi i Göteborg kännedom om en ogiftig kemisk substans kallad NTBC, ursprungligen framtagen som ett ogräsmedel. Ämnet visade sig hämma ett enzym i nedbrytningskedjan för tyrosin. Forskarna insåg att det skulle kunna fungera som behandling vid tyrosinemi typ 1. Det bekräftades efter kliniska försök och substansen godkändes som läkemedel med det generiska namnet nitisinon.

Förekomst

Tyrosinemi typ 1 förekommer hos ungefär en av 100 000 nyfödda i Sverige. Det innebär att det varje år föds i genomsnitt ett barn med sjukdomen.

Förekomsten i världen varierar, och sjukdomen är mer sällsynt i en del länder. I ett begränsat område i Quebec i Kanada är sjukdomen betydligt vanligare än på andra håll.

Orsak

Tyrosinemi typ 1 beror på sjukdomsorsakande varianter (mutationer) i FAH-genen, som styr bildningen av (kodar för) enzymet fumarylacetoacetas, även kallat fumarylacetoacetathydrolas (FAH). Genen FAH är belägen på den långa armen av kromosom 15 (15q25.1). Enzymet FAH har en viktig roll i kroppens nedbrytning av aminosyran tyrosin.

Över 100 olika sjukdomsorsakande varianter i genen FAH har hittills (2022) kunnat kopplas till tyrosinemi typ 1. Det finns inget klart samband mellan genvarianten (genotypen) hos den enskilda individen och svårighetsgraden av sjukdomen (fenotypen).

Normal nedbrytning av tyrosin

Aminosyran tyrosin tillförs kroppen med kosten eller bildas i cellerna från fenylalanin. Tyrosin är modersubstans för flera ämnen som är viktiga för kroppens funktion, bland annat signalöverföringen mellan nervceller i hjärnan. Tyrosin behövs också för att bygga upp kroppens proteiner.

Överskottet av tyrosin bryts normalt ned i en kedja av kemiska reaktioner, var och en styrd av ett enzym. Enzym är ämnen som deltar i och styr specifika kemiska reaktioner utan att själva förbrukas. Varje enzym bildas med en unik gen som mall. Enzymet FAH styr det sista steget i nedbrytningskedjan för tyrosin.

Normal nedbrytning av aminosyran tyrosin.

Nedbrytning av tyrosin vid obehandlad tyrosinemi typ 1

Vid tyrosinemi typ 1 fungerar inte enzymet FAH. Då anhopas ämnet fumarylacetoacetat (FAA) som är mycket toxiskt och skadar de celler som det bildas i. Levern får en oregelbunden struktur med knutor, leverfunktionen påverkas och cancerutveckling stimuleras. FAA omvandlas snabbt till succinylaceton som vandrar ut i blodet och skadar celler i njurarna.

Succinylaceton hämmar även enzymet PBG-syntas som är ett av enzymen i en kedja med flera steg som bildar blodfärgämnet hem av delta-aminolevulinsyra. Hämningen av PBG-syntas leder till att det anhopas ämnen (porfyriner) som kan orsaka svåra symtom från nervsystemet.

Nedbrytning av tyrosin vid obehandlad tyrosinemi typ 1 med brist på enzymet FAH.

Nedbrytning av tyrosin vid tyrosinemi typ 1 behandlad med nitisinon

Behandling med nitisinon påverkar nedbrytningen av tyrosin genom att släcka ut det enzym som annars skulle bryta ned 4-hydroxy-fenylpyruvat. Då bildas inte heller nedbrytningsprodukterna i de efterföljande stegen, inklusive FAA och dess giftiga nedbrytningsprodukter. I stället anhopas 4-hydroxy-fenylpyruvat som inte är giftigt och som utsöndras med urinen. Därmed hämmas inte heller enzymet PBG-syntas.

Nedbrytning av tyrosin vid tyrosinemi typ 1 behandlad med nitisinon.

Följder av höga tyrosinnivåer i kroppen

Även tyrosin anhopas i kroppsvätskorna när nedbrytningskedjan är avbruten. Vid höga nivåer kan ämnet falla ut som kristaller i ögonen och orsaka svår smärta och klåda. Alltför höga tyrosinnivåer kan också vara en orsak till de kognitiva och neuropsykiatriska symtom som förekommer vid behandlad tyrosinemi typ 1. En teori om orsaken till dessa symtom är att den höga halten av tyrosin i blodet blockerar ett transportsystem från blod till hjärna som tyrosin delar med flera andra aminosyror. Blockeringen hindrar dessa viktiga aminosyror att nå hjärnan i tillräckligt höga koncentrationer. Bristen på aminosyror skulle kunna vara en orsak till att hjärnans funktion påverkas. Därför är det viktigt att försöka hålla koncentrationen av tyrosin i blodet låg vid behandling av tyrosinemi typ 1.

Ärftlighet

Tyrosinemi typ 1 nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en sjukdomsorsakande variant av en gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den sjukdomsorsakande varianten i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får den sjukdomsorsakande varianten i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den sjukdomsorsakande genvarianten. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av genvarianten är 25 procent.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två sjukdomsorsakande varianter, får barn med en person som inte har den sjukdomsorsakande varianten ärver samtliga barn den sjukdomsorsakande genvarianten i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den sjukdomsorsakande genvarianten i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av genvarianten är också 50 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Symtom

Symtomen vid tyrosinemi typ 1 har helt förändrats sedan behandling med nitisinon (NTBC) introducerades år 1992. Innan denna behandling blev tillgänglig delades sjukdomen in i två olika former: en tidig, akut form och en kronisk form.

Nedan beskrivs symtomen dels vid obehandlad sjukdom, dels vid modern behandling.

Symtom vid obehandlad sjukdom

Akut form

Vid den akuta formen av tyrosinemi typ 1 kommer symtomen under de första levnadsmånaderna. Endast i undantagsfall visar sig sjukdomen direkt efter födseln. Barnen ökar inte som förväntat i vikt, får feberperioder, diarré, blodiga avföringar och kräkningar. Levern är förstorad och gulsot förekommer, liksom en ökad tendens till blödningar. Lågt blodsocker, förstorad mjälte, utspänd buk och svullna ben är andra symtom. Svårt sjuka barn kan ha en speciell kroppslukt som påminner om kål. Utan behandling blir sjukdomen snart livshotande, med leversvikt och koagulationsrubbningar.

Kronisk form

Vid den kroniska formen av sjukdomen visar sig symtomen gradvis och kan till en början förefalla mindre allvarliga. För vissa barn kan symtomen debutera runt ettårsåldern, medan det för andra kan dröja till skolåldern. Bristande tillväxt, nedsatt aptit, feberperioder, kräkningar och diarréer är vanliga första symtom, liksom en växande buk. Buken blir stor på grund av att levern och mjälten förstoras. Leverns många funktioner inom ämnesomsättningen påverkas och hjärtmuskeln kan förtjockas. Förkalkningen av skelettet kan störas och ge upphov till felställningar hos benstommen (rakit). De allvarligaste symtomen är elakartade (maligna) tumörer i levern och attacker som påverkar nervsystemet. Attackerna medför buksmärtor, högt blodtryck och muskelförlamning som kan drabba andningsmusklerna och vara livshotande.

Innan modern behandling fanns tillgänglig var dödligheten hög redan under de första levnadsåren och få med sjukdomen överlevde barndomen. De vanligaste dödsorsakerna var leversvikt och levercancer.

Symtom vid modern behandling

Tidig upptäckt och behandling

Tidig upptäckt av sjukdomen genom neonatal screening (PKU-provet) och snabbt insatt behandling med nitisinon och specialkost har gjort att sjukdomsbilden vid tyrosinemi typ 1 fullständigt förändrats. Om behandling sätts in inom de första fyra levnadsveckorna och sedan följs noggrant under hela livet uteblir alla ovan nämnda symtom. Någon påverkan på funktionen hos lever, njurar och hjärta ses inte heller. Risken för tumörutveckling i levern och förlamningsattacker är troligen borta eller mycket låg.

I stället kan det finnas en risk för att hjärnans funktion påverkas. Kognitiva och neuro­psykiatriska symtom är enligt flera studier vanligare vid behandlad tyrosinemi typ 1 än hos befolkningen i övrigt. Exempel på sådana symtom är kognitiva svårigheter som kan tillta med stigande ålder, inlärningssvårigheter, nedsatt uppmärksamhet, arbetsminne och social funktionsförmåga samt svårigheter med exekutiva funktioner. Det senare innebär nedsatt förmåga att planera, ta initiativ till och genomföra aktiviteter. Det är ännu (2022) inte klarlagt hur stor risken för dessa symtom är, eller om risken har ökat eller minskat med införandet av neonatal screening och tidig behandling.

Sen upptäckt och behandling

När sjukdomen upptäcks och adekvat behandling sätts in senare än vid fyra veckors ålder är risken för en bestående organpåverkan förhöjd, även om nitisinon vanligen har en mycket god effekt på symtomen som långsamt minskar. Risken för komplikationer är större ju senare i livet behandlingen har påbörjats. Det är viktigt att vara medveten om att levercancer kan utvecklas många år efter det att behandling har satts in, i de fall då detta inte skett kort tid efter födseln.

Diagnostik

Tyrosinemi typ 1 ingår i den allmänna nyföddhetsscreeningen för medfödda ämnes­omsättningssjukdomar (PKU‑provet) i Sverige sedan november 2010. På alla nyfödda vars föräldrar accepterat provtagningen tas blod för PKU‑provet så snart som möjligt efter 48 timmars ålder. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns mer information om nyföddhetscreeningen.

PKU-provet, som analyseras på Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm, avslöjar om det finns succinylaceton i barnets blod. I så fall tar laboratoriet kontakt med det centrum för medfödda metabola sjukdomar som ligger närmast barnets hemort och anmäler misstanke om att barnet har tyrosinemi typ 1. Den läkare som kommer att vara ansvarig för den fortsatta diagnostiken och barnets behandling kontaktar föräldrarna för fortsatt utredning för att fastställa diagnosen. Så snart detta skett börjar behandlingen med nitisinon och anpassad kost.

Diagnosen ställs genom att mycket höga nivåer av succinylaceton påvisas i blod och urin. Man ser också en påverkan på blodets koagulations­förmåga och en vanligen måttligt förhöjd tyrosinnivå i blodet. Koncentrationen av alfafetoprotein i blod är också förhöjd vid sjukdomen. Detta protein bildas normalt under fostertiden och utgör då en stor del av proteininnehållet i fostrets blod, men produktionen upphör vid födseln hos friska barn. Halten av alfafetoprotein i blodet ökar också vid cancerutveckling i levern. Ett annat karaktäristiskt fynd till hjälp vid diagnostiken är sänkt aktivitet av enzymet PBG-syntas i röda blodkroppar.

Tack vare nyföddhetsscreeningen ställs diagnosen som regel före en veckas ålder. Vid denna tidpunkt visar barnen sällan några sjukdomstecken.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys av genen FAH. Om det finns syskon som inte genomgått nyföddhetsscreeningen bör de också undersökas genetiskt, eftersom sjukdomen ännu inte behöver ha gett sig till känna med symtom hos dem.

För ett barn eller en vuxen som inte har screenats som nyfödd eller undersökts efter invandring till Sverige, uppstår misstanke om sjukdomen om personen visar de symtom som beskrivits ovan. Diagnostiken överensstämmer då med de undersökningar som görs efter nyföddhets­screeningen. Dessa kompletteras för att klarlägga eventuella avvikelser i leverns, njurarnas, nervsystemets och hjärtats funktion, samt eventuell förekomst av tumörer i levern.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma sjukdom.

Vid ärftliga sjukdomar där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen kan i vissa fall anlagsbärardiagnostik, fosterdiagnostik och preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT) utföras.

Behandling/stöd

Utredning, information, behandling, uppföljning och stöd till både barn och vuxna med tyrosinemi typ 1 sker vid något av landets centrum för medfödda metabola sjukdomar (se under Resurser), där läkare, sjuksköterskor och dietister samverkar med genetiker, kemister, psykologer och kuratorer. Vid dessa centrum finns aktuell kunskap om forskning och utveckling kring sjukdomen och dess behandling.

Modern behandling av tyrosinemi typ 1 syftar till att förhindra att skadliga ämnen anhopas till följd av bristen på enzymet FAH. I dag (2022) finns två behandlingsmöjligheter: läkemedlet nitisinon kombinerat med kostbehandling, och levertransplantation.

De första behandlingsförsöken av tyrosinemi typ 1 innan nitisinon började användas innebar att begränsa intaget av tyrosin och dess förstadium fenylalanin genom att minimera mängden naturligt protein i födan. Det visade sig att behandlingen i bästa fall kunde bromsa hastigheten i sjukdomsförloppet. Den hindrade dock inte att levern och njurarna påverkades, att risken att utveckla levercancer förblev hög och att svåra förlamningsattacker inträffade. Levertransplantation var då den enda möjligheten att undgå sjukdomens allvarliga skadeverkningar.

Läkemedelsbehandling

Läkemedlet nitisinon tas som tabletter eller mixtur via munnen (peroralt). Behandlingen är livslång. Genom behandlingen upphör produktionen av FAA och succinylaceton i stort sett helt och deras skadliga inverkan på olika organ uteblir.

Den enda kända, allvarliga biverkningen av behandlingen med nitisinon är att koncentrationen av tyrosin i kroppen stiger till höga nivåer. Det kan leda till en smärtsam inflammation i ögonen. Ögonbesvären försvinner om tyrosinnivån sänks. Höga tyrosinnivåer kan också tänkas påverka hjärnans funktion och ge de kognitiva symtom som beskrivits ovan.

Kostbehandling

Av detta skäl kombineras behandlingen med nitisinon med en kraftig begränsning av tyrosin och fenylalanin i kosten. Det sker genom ett strikt reglerat proteinintag och extra tillförsel av särskilda näringspreparat.

Kostens proteiner består av många olika aminosyror, däribland tyrosin och fenylalanin. Den senare kan ombildas till tyrosin i kroppen. Personer som behandlas med nitisinon behöver kraftigt begränsa proteinmängden i kosten, för att hålla tyrosinnivåerna i blodet på nivåer nära friska personers. Målet är att bara tillföra så mycket fenylalanin och tyrosin som behövs för att bygga upp kroppens egna proteiner och andra viktiga ämnen som bildas av tyrosin. Inget tyrosin bryts då ned till skadliga ämnen, men tillförseln av andra, livsnödvändiga aminosyror kan bli otillräcklig.

Kosten behöver därför kompletteras med särskilda näringspreparat som innehåller dessa aminosyror. Fenylalanin behöver ibland ges som tillskott. Doseringen av denna aminosyra är en särskild utmaning, eftersom fenylalanin tenderar att få en alltför låg koncentration i blodet när halten av tyrosin normaliseras.

Utöver regleringen av tyrosin och andra aminosyror måste kosten vara tillräckligt rik på energi och andra näringsämnen för att barn med sjukdomen ska växa och utvecklas. Spädbarn med tyrosinemi typ 1 kan vanligen ammas, men de kan behöva näringspreparat utan tyrosin och fenylalanin som komplement.

Behandlingen ställer stora krav på föräldrar till barn med sjukdomen. Det är därför viktigt att familjen tidigt får kontakt med en dietist med särskild kunskap om sjukdomen som kan ge fortlöpande och lättillgängligt stöd.

Det kräver noggrannhet, tålamod och fantasi att anpassa kosten och ändå göra måltiderna lustfyllda. Hela familjen måste vara medveten om de regler som gäller för maten, och det är viktigt att det som serveras om möjligt ser ungefär likadant ut för alla som sitter vid bordet. Många tycker att det är lättare att hålla proteinintaget lågt om man går över till vegetarisk kost. Det är bra att ha kontakt med föräldrar i samma situation för att utbyta råd och tips som främjar barnens matglädje trots de inskränkningar som kosten innebär. Kostbehandlingen behöver fortsätta under hela livet.

Uppföljning och kontroll av behandlingen

Eftersom en framgångsrik behandling av tyrosinemi typ 1 kräver att doseringen och tillförseln av nitisinon, kost och näringspreparat hela tiden är optimal, görs täta kontroller för att säkerställa att behandlingen fungerar. Kontrollerna innefattar att tillväxt och utveckling fortgår som förväntat, att koncentrationen av aminosyror i blodet är under kontroll och att inga sjukdomssymtom, funktionsstörningar eller biverkningar uppstår. Täta kontroller vid ett centrum för medfödda metabola sjukdomar ställer stora krav på familjens planering. Viss provtagning kan dock ske lokalt.

Med blodprov kan man kontrollera att koncentrationen av nitisinon är tillräckligt hög och att succinylaceton inte bildas. Att enzymhämningen är tillräcklig för att levern inte ska påverkas kontrolleras genom mätning av alfafetoprotein i blodet. Det ger också upplysningar om en eventuell tumörutveckling i levern. Levern behöver undersökas regelbundet med ultraljud eller magnetkamera (MR), särskilt om behandling med nitisinon startats senare än vid fyra veckors ålder.

Hos personer som har behandlats med nitisinon och specialkost sedan nyföddhetsperioden har ännu år 2022 inga fall av levercancer rapporterats. Tyrosinemi är dock en sällsynt sjukdom och en viss, låg risk för cancerutveckling kan ännu inte uteslutas. Uppföljningsplanen behöver därför innefatta regelbundna undersökningar av levern med avseende på tumörutveckling även för de som har påbörjat behandlingen tidigt.

Uppföljning och behandling av kognitiva och neuropsykiatriska symtom

Lika viktigt som att följa kroppens utveckling vid tyrosinemi typ 1 är att följa den kognitiva och sociala utvecklingen. Uppföljningsplanen behöver därför innefatta regelbundna möten där personen med sjukdomen och eventuella vårdnadshavare träffar en psykolog knuten till ett centrum för medfödda metabola sjukdomar. Psykologiska tester är viktiga hjälpmedel. Målet är att upptäcka avvikelser från den förväntade utvecklingen i tid för att bästa behandling och stöd ska kunna erbjudas. Om avvikelser upptäcks kan man behöva engagera såväl skola och elevhälsa som barn- och ungdomspsykiatrin.

Hälsorisker vid bristande följsamhet med behandling och kontroller

Det är viktigt att både barn och vuxna med sjukdomen förstår behovet av att livslångt följa den ordinerade behandlingen och uppföljningen, vilket kan vara livsavgörande. Det kan vara en särskild utmaning för ungdomar som känner sig helt friska, och därför nonchalerar både sjukdomen och kravet på behandling och kontroller. Även bland vuxna finns det enligt studier ett betydande antal som inte följer behandlingen tillräckligt noga. Om nitisinon- och kostbehandlingarna avbryts eller begränsas får personen vanligen inga symtom under de första veckorna. Därefter kommer symtom från levern och njurarna smygande. Ett behandlingsuppehåll kan också bidra till att levercancer kan utvecklas. Särskilt allvarliga är de symtom från nervsystemet som kan uppstå mycket akut, med buksmärtor och förlamningar, bland annat av andningsmuskulaturen. Dessa attacker kan vara svårbehandlade och har i flera fall lett till döden.

Levertransplantation

Levertransplantation innebär att personen med tyrosinemi typ 1 får sin lever ersatt med en frisk lever, eller delar av en lever, som har förmåga att bilda enzymet FAH. Därmed försvinner den ökade risken för leverfunktionsstörning och levercancer. Risken för symtom från njurarna och nervsystemet försvinner också. Tidigare var levertransplantation den enda möjligheten till överlevnad för många med sjukdomen. Efter det att tidig behandling med nitisinon förbättrat prognosen används levertransplantation så gott som uteslutande vid svår leverfunktionsstörning eller misstanke om levercancer. I vissa länder där staten inte täcker de höga kostnader som tillverkarna tar ut för nitisinon är levertransplantation den enda behandling som erbjuds.

Graviditet

Kunskapen är ännu begränsad om huruvida barn till mödrar som under graviditeten behandlats för tyrosinemi typ 1 kan skadas av behandlingen under fosterlivet. I den vetenskapliga litteraturen har det hittills (2022) bara beskrivits sex barn som fötts efter att modern behandlats med nitisinon under graviditeten. Inget av barnen har haft missbildningar eller påverkad utveckling, men uppföljningstiden i studierna har varierat och långtidsstudier saknas. Eftersom erfarenheten är så begränsad kan man ännu inte utesluta att barn till mödrar med nitisinonbehandlad tyrosinemi typ 1 kan påverkas under fosterlivet. Det finns inte heller något underlag för att bestämt avråda från graviditet.

Det är viktigt att under en graviditet skärpa kontrollen av att behandlingen med både nitisinon och kost fungerar väl och att näringstillförseln är god. Ett nära samarbete behöver därför etableras redan tidigt under graviditeten mellan det behandlande centret för medfödda metabola sjukdomar och specialistmödravården.

Forskning

Det pågår mycket forskning om tyrosinemi typ 1 i framför allt Europa, USA och Kanada.

Särskilt stora framsteg har gjorts när det gäller genterapi, en behandling som sjukdomen anses vara speciellt lämpad för. Flera olika metoder har utvecklats i djurstudier. Genterapi kan innebära att en normal FAH-gen som producerar ett fungerande enzym ges till den sjuka individen. Kroppen kan också förmås att själv producera ett fungerande enzym genom att FAH-genen repareras eller att motsvarande RNA (ribonukleinsyra) tillförs. Det finns flera hinder för att lyckas, men nya tekniker utvecklas i snabb takt. Goda resultat i flera djurstudier har rapporterats. Det är ändå långt kvar till behandlingsförsök på människa, bland annat eftersom riskerna för allvarliga biverkningar ännu är okända.

Annan angelägen pågående forskning är att finna orsaker till och förebyggande behandling för de kognitiva och neuropsykiatriska symtom som förekommer vid sjukdomen. Det är också viktigt att följa upp större grupper av individer som fått behandling vid tyrosinemi typ 1 för att finna ännu okända risker. Det gäller inte minst barn till kvinnor som under graviditeten behandlats mot sjukdomen.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, orpha.net, sökord: tyrosinemia type 1.
• Databasen EU Clinical Trials Register drivs av EU:s läkemedelsmyndighet EMA som samlar information om europeiska kliniska studier, clinicaltrialsregister.eu, sökord: tyrosinemia type 1.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, clinicaltrials.gov, sökord: tyrosinemia type 1.

Resurser

Kunskap om tyrosinemi typ 1 och resurser för diagnostik och behandling finns vid universitetssjukhusen.

Expertteam för medfödda metabola sjukdomar, med särskild kompetens inom diagnostik, utredning och behandling, finns vid flera av universitetssjukhusen:

• Skånes universitetssjukhus, Lund, telefon 046‑17 10 00
• Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, telefon 031‑342 10 00. Ansvariga läkare: Annika Reims, e‑post annika.reims@vgregion.se, och Katrin Adrian, e‑post katarina.adrian@vgregion.se. För mer information om teamet, se sahlgrenska.se.
• Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, telefon 08‑123 700 00, e‑post cmms.karolinska@regionstockholm.se. Ansvarig läkare (vuxna): Mikael Oscarsson, e‑post mikael.oscarson@regionstockholm.se, ansvarig läkare (barn): Rolf Zetterström, e‑post rolf.zetterstrom@regionstockholm.se. För mer information om teamet, se karolinska.se.
• Norrlands universitetssjukhus, Umeå, telefon 090‑785 00 00.

Tyrosinemi typ 1 ingår i nätverket MetabERN för medfödda metabola sjukdomar och i undergruppen Amino and organic acids-related disorders (AOA): Structure of the metabern disease coverage: The metabern 7 subnetworks

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om tyrosinemi typ 1:

Lund (barn)

Lund (vuxna)

Göteborg (barn)

Göteborg (vuxna)

Stockholm (barn)

Stockholm (vuxna)

Umeå (barn)

Umeå (vuxna)

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med tyrosinemi typ 1 i Sverige, men generell kunskap om ärftliga metabola sjukdomar finns hos följande organisationer:

Tyrosinemia Society är en amerikansk internationellt verksam organisation för tyrosinemi och besläktade sjukdomar, se tyrosinemia.org.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: tyrosinemia type 1.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Karolinska Universitetssjukhuset har information på sin webbplats om den allmänna screeningen av nyfödda (PKU‑provet) av vissa medfödda sjukdomar, se karolinska.se.

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: tyrosinemia type 1
• GeneReviews (University of Washington), genereviews.org, sökord: tyrosinemia type 1
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: tyrosinemia type 1.

Litteratur

Alvarez F, Mitchell GA. Tyrosinemia and liver transplantation: Experience at CHU Sainte-Justine. Adv Exp Med Biol 2017; 959: 67–73. https://doi.org/10.1007/978-3-319-55780-9_5

Baber MD. A case of congenital cirrhosis of the liver with renal tubular defects akin to those in the Fanconi syndrome. Arch Dis Child 1956; 31: 335–339. https://doi.org/10.1136/adc.31.159.335

Chinsky JM, Singh R, Ficicioglu C, van Karnebeek CDM, Grompe M, Mitchell G et al. Diagnosis and treatment of tyrosinemia type I: a US and Canadian consensus group review and recommendations. Genet Med 2017; 19: 1380–1395. https://doi.org/10.1038/gim.2017.101.

Dawson C, Ramachandran R, Safdar S, Murphy E, Swayne O, Newsome PN et al. Severe neurological crisis in adult patients with tyrosinemia type 1. Ann Clin Transl Neurol 2020; 7: 1732–1737. https://doi.org/10.1002/acn3.51160

Gentz J, Jagenburg R, Zetterstroem R. Tyrosinemia: An inborn error of tyrosine metabolism with cirrhosis of the liver and multiple renal tubular defects (de Toni-Debre-Fanconi syndrome). J Pediatr 1965; 66: 670–696. https://doi.org/10.1016/S0022-3476(65)80002-6

van Ginkel WG, Rodenburg IL, Harding CO, Hollak CEM, Heiner‑Fokkema MR, van Spronsen FJ et al. Long-term outcomes and practical considerations in the pharmacological management of tyrosinemia type 1. Paediatr Drugs 2019; 21: 413–426. https://doi.org/10.1007/s40272-019-00364-4

Lindblad B, Lindstedt S, Steen G. On the enzymic defects in hereditary tyrosinemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 1977; 74: 4641–4645. https://doi.org/10.1073/pnas.74.10.4641

Lindstedt S, Holme E, Lock EA, Hjalmarson O, Strandvik B. Treatment of hereditary tyrosinaemia type I by inhibition of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase. Lancet 1992; 340: 813–817. https://doi.org/10.1016/0140-6736(92)92685-9

Maestro S, Weber ND, Zabaleta N, Aldabe R, Gonzalez-Aseguinolaza G. Novel vectors and approaches for gene therapy in liver diseases. JHEP Rep 2021; 3: 100300. https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2021.100300

Morrow G, Tanguay RM. Biochemical and clinical aspects of hereditary tyrosinemia type 1. Adv Exp Med Biol 2017; 959: 9–21. https://doi.org/10.1007/978-3-319-55780-9_2

Québec NTBC Study Group, Alvarez F, Atkinson S, Bouchard M, Brunel‑Guitton C, Buhas D et al. The Québec NTBC Study. Adv Exp Med Biol 2017; 959: 187–195. https://doi.org/10.1007/978-3-319-55780-9_17

Spiekerkoetter U, Couce ML, Das AM, de Laet C, Dionisi‑Vici C, AM Lund et al. Long‑term safety and outcomes in hereditary tyrosinaemia type 1 with nitisinone treatment: a 15‑year non‑interventional, multicentre study. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 427–435. https://doi.org/10.1016/s2213-8587(21)00092-9

Thompson WS, Mondal G, Vanlith CJ, Kaiser RA, Lillegard JB. The future of gene‑targeted therapy for hereditary tyrosinemia type 1 as a lead indication among the inborn errors of metabolism. Expert Opin Orphan Drugs 2020; 8: 245–256. https://doi.org/10.1080/21678707.2020.1791082

van Vliet K, van Ginkel WG, Jahja R, Daly A, MacDonald A, De Laet C et al. Emotional and behavioral problems, quality of life and metabolic control in NTBC‑treated tyrosinemia type 1 patients. Orphanet J Rare Dis 2019; 14: 285. https://doi.org/10.1186/s13023-019-1259-2

van Vliet K, van Ginkel WG, Jahja R, Daly A, MacDonald A, Santra S et al. Neurocognitive outcome and mental health in children with tyrosinemia type 1 and phenylketonuria: A comparison between two genetic disorders affecting the same metabolic pathway. J Inherit Metab Dis 2022; 45: 952–962. https://doi.org/10.1002/jimd.12528

Zöggeler T, Ramoser G, Höller A, Jörg‑Streller M, Janzen N, Ramini A et al. Nitisinone treatment during two pregnancies and breastfeeding in a woman with tyrosinemia type 1 – A case report. J Pediatr Endocrinol Metab 2021; 35: 259–265. https://doi.org/10.1515/jpem-2021-0465.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är docent Bengt Lindblad, Drottning Silvias barnsjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra i Göteborg.

Den senaste revideringen är gjord av professor Ola Hjalmarson och överläkare Annika Reims, Centrum för medfödda ämnesomsättningssjukdomar, båda vid Drottning Silvias barnsjukhus, Sahlgrenska i Göteborg.