Tuberös skleros

Sjukdom/tillstånd

Tuberös skleros är en medfödd sjukdom som i de flesta fall beror på en nyuppkommen förändring (sjukdoms­orsakande variant) i en av två specifika gener. Sjukdomen kännetecknas av tumörliknande förändringar i hjärnan och i flera andra organ, framför allt i njurar, hjärta, ögon, lungor och hud. Eftersom förändringar vanligen finns i flera organ benämns sjukdomen ofta tuberös skleros-komplexet (TSC).

Symtomen, svårighetsgraden och förloppet varierar mycket mellan olika personer med sjukdomen. En del personer kan ha knappt märkbara symtom, som diskreta hudförändringar. Andra har symtom från lungorna eller tumörer i hjärnan och njurarna som kan leda till allvarliga komplikationer. Förändringar i hjärnan kan ge upphov till epilepsi, intellektuell funktionsnedsättning, autism och adhd. Mer än hälften av alla med tuberös skleros får också psykiska symtom som ångest, nedstämdhet och humörsvängningar. Denna text har fokus på de svårare formerna som medför betydande funktionsnedsättningar.

Behandlingen sker i samverkan mellan olika specialister och anpassas utifrån individens behov. Den kan omfatta läkemedel, kirurgi, kostbehandling och habiliteringsinsatser. Vid svårare former med påverkan på hjärta, hjärna och njurar krävs regelbundna kontroller och behandling av eventuella komplikationer.

Det var den franska barnneurologen Désiré-Magloire Bourneville som 1880 gjorde den första samlade beskrivningen av tuberös skleros. Han gav också sjukdomen dess namn, som betyder knölig (tuberös) förhårdnad (skleros) och som betecknar de tumörliknande förändringarna i hjärnan.

Förekomst

Den exakta förekomsten av tuberös skleros är inte känd. Ungefär 1 av 6 000 nyfödda beräknas ha tuberös skleros, vilket betyder att det i Sverige föds cirka 15–20 barn om året med sjukdomen. Troligtvis finns det personer med lindriga former av sjukdomen som inte har fått diagnosen fastställd.

Orsak

Tuberös skleros beror på en sjukdomsorsakande variant (mutation) i en av två gener som kontrollerar tillväxt och delning av celler. Genen TSC1 är lokaliserad till den långa armen på kromosom 9 (9q34). Den fungerar som en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet hamartin. Genen TSC2 finns på den korta armen på kromosom 16 (16p13.3) och kodar för proteinet tuberin.

Hamartin och tuberin samverkar för att styra och bromsa det så kallade mTOR-komplexet (mammalian target of rapamycin). mTOR‑komplexet är en viktig signalväg i cellerna som reglerar nybildning, tillväxt och utveckling av celler.

De flesta av de sjukdomsorsakande förändringarna i TSC1 och TSC2 gör att proteinerna hamartin och tuberin inte fungerar och därmed inte kan styra signalvägen. Det orsakar minskad hämning av mTOR-signaleringen, vilket i sin tur leder till ohämmad cellnybildning och celltillväxt. Detta ger upphov till de många tumörliknande förändringarna vid tuberös skleros.

Hos personer med kliniskt diagnostiserad tuberös skleros är sjukdomsorsakande varianter vanligare i genen TSC2 (cirka 70 procent) än i TSC1 (cirka 25 procent). Hos ungefär 5 procent med en säker klinisk diagnos kan man inte hitta någon sjukdomsorsakande variant i någon av de två TSC‑generna med nuvarande DNA‑diagnostik. Det kan bero på att genvarianten bara finns i en del av kroppens celler (somatisk mosaicism) eller att nuvarande analysmetoder inte kan påvisa alla genförändringar.

Sjukdomsorsakande varianter i TSC2 verkar ge svårare symtom än varianter i TSC1. Det går dock inte att utifrån genvarianten dra några slutsatser om prognosen hos enskilda individer. Infantila spasmer (en svår form av epilepsi), njurtumörer, intellektuell funktionsnedsättning och autism är vanligare vid förändringar i genen TSC2. Däremot verkar inte typen av förändring eller dess placering i genen påverka symtomen.

Tuberös skleros kan också orsakas av större förluster (deletioner) som kan omfatta hela eller delar av TSC1- eller TSC2-genen, samt i vissa fall även andra närliggande gener. Vid deletion av genen TSC2 kan även den närliggande genen PKD1 vara påverkad, vilket kan orsaka autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD). Detta kan leda till en kombination av tuberös skleros och polycystisk njursjukdom.

Ärftlighet

Hos de flesta (ungefär 70 procent) med tuberös skleros beror sjukdomen på en nyuppkommen genvariant (nymutation). Den sjukdomsorsakande genvarianten har då oftast uppstått i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Den nyuppkomna genvarianten hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Ungefär en tredjedel har ärvt sjukdomen från någon av föräldrarna. Tuberös skleros nedärvs autosomalt dominant. Det innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en förändrad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Andelen anlagsbärare som utvecklar sjukdomen (penetrans) anses vid tuberös skleros vara 100 procent, men symtomen kan variera (ha varierande expressivitet) från mycket lindriga som inte lett till diagnos till svåra, även inom samma familj.

Även om DNA-analyserna visar negativa resultat för föräldrarna till ett barn med en påvisad sjukdomsorsakande variant i genen TSC1 eller TSC2 finns en ökad risk för dem att få fler barn med sjukdomen, jämfört med den övriga befolkningen. Det beror på risken för gonadal mosaicism som innebär att en av föräldrarna bär på genvarianten i en del av sina könsceller. Upprepningsrisken för dessa familjer att få ett till barn med tuberös skleros är 1–2 procent.

Symtom

Tuberös skleros kan påverka de flesta av kroppens organ, men framför allt hjärna, njurar, ögon, hud, hjärta och lungor. Det finns stora variationer i symtom och svårighetsgrad, både mellan olika personer med sjukdomen och över tid hos den enskilda individen. En del personer med lindriga former har knappt märkbara symtom, till exempel endast diskreta hudförändringar. Andra kan ha nedsatt lungfunktion eller tumörer i hjärnan och njurarna som kan leda till allvarliga komplikationer.

Hjärna

Vid tuberös skleros leder vanligen förändringar i hjärnan till de svåraste funktions­nedsättningarna. Tuberösa skleros­härdar och migrations­störningar (se nedan) kan leda till neurologiska symtom som epilepsi, intellektuell funktionsnedsättning, autism och adhd.

Att motoriken påverkas är mindre vanligt, men kan förekomma. Det finns då ett samband mellan typen av motorisk störning och var i hjärnan förändringarna sitter.

Tuberösa skleroshärdar (tuber)

Hjärnans funktion påverkas framför allt av de förändringar i hjärnbarken som benämns tuberösa skleroshärdar eller tuber (se figur nedan). Tuber är områden med omogna nervceller som inte utvecklats på ett normalt sätt och därför har en bristande funktion. I dessa områden förekommer olika förändringar i nervcellerna som leder till ökad stimulering och minskad hämning av nervsignalerna, vilket sannolikt har betydelse för uppkomsten av epilepsi.

Migrationsstörningar

Vid sjukdomen kan också hjärnan ge symtom på grund av migrations­störningar. De innebär att omogna nervceller under fostrets utveckling inte vandrat ut till rätt plats i hjärnbarken, utan ligger kvar i hjärnans vita substans. Dessa förändringar har liksom tuber stor betydelse för uppkomsten av epilepsi.

Subependymala noduli (SEN)

En annan typ av förändring i hjärnan är små, ofta förkalkade, knottror som kallas subependymala noduli (SEN) och som kan finnas på väggarna intill hjärnans vätskefyllda hålrum (se figur nedan). De ger sällan symtom, förutom vid jättecellsastrocytom (se nedan). Knottrorna finns från födseln men kan ändra utseende med tiden, då de kan förkalkas. SEN är mycket vanligt, och ses vid magnet­kamera­undersökning (MR) hos 90–95 procent av alla med tuberös skleros. De är godartade, behöver inte åtgärdas och har sällan klinisk betydelse.

Hjärna i genomskärning vid tuberös skleros, med tuberös skleroshärdar och subependymala noduli (SEN).

Jättecellsastrocytom (SEGA)

Hos 10–20 procent av alla med tuberös skleros växer subependymala noduli som finns i främre delen av hjärnans vätskefyllda hålrum och utvecklas till godartade tumörer kallade jättecellsastrocytom (SEGA, subependymal giant cell astrocytoma). Dessa tumörer kan hindra vätskecirkulationen i hjärnan, så att det uppstår en ökad vätskeansamling i hjärnans hålrum (hydrocefalus). Trycket ökar då inne i hjärnan (intrakraniellt tryck). Det kan ge symtom som slöhet, huvudvärk, illamående, kräkning, skelning, ökande huvudomfång, ökad frekvens av epileptiska anfall eller förändrat beteende.

Risken att utveckla jättecellsastrocytom avtar efter tjugofemårsåldern.

Hjärna vid tuberös skleros, med jättecellsastrocytom (SEGA).

Epilepsi

Epilepsi är det vanligaste neurologiska symtomet vid tuberös skleros. Det beräknas förekomma hos 75–90 procent av alla med sjukdomen. Vid tuberös skleros kan i stort sett alla typer av epileptiska anfall förekomma. Epilepsi kan debutera när som helst under livet, men börjar vanligen i tidig barndom. Anfallstypen och debutåldern för epilepsin beror till viss del på var i hjärnbarken de tuberösa skleros-härdarna finns.

Hos ungefär 70 procent av de som får epilepsi sker anfallsdebuten under det första levnadsåret. I början är fokala anfall med medvetandepåverkan vanligast. Hos cirka 40 procent av barnen utvecklas infantila spasmer (Wests syndrom). De uppkommer oftast under det första levnadsåret och visar sig som sekundsnabba spasmer som innebär att barnet böjer sig framåt eller bakåt samt blir medvetandepåverkat.

Många barn med tidig epilepsidebut utvecklar en svårbehandlad epilepsi med flera olika anfallstyper som myokloniska anfall (korta ryck), toniska anfall (spändhet) och atypiska absenser (frånvaroattacker). Några barn får Lennox-Gastauts syndrom. Det är en svår epilepsiform som debuterar när barnet är 1–7 år. Syndromet innebär en blandning av flera anfallstyper. De kan vara toniska anfall, myokloniska anfall och atoniska anfall (plötslig förlust av muskelkraft), samt atypiska absenser.

Hos vuxna är de vanligaste anfallstyperna generaliserade tonisk-kloniska anfall och fokala anfall med medvetandepåverkan.

Neuropsykiatriska symtom vid tuberös skleros (TAND)

TAND (tuberous sclerosis associated neuropsychiatric disorders) är ett samlingsbegrepp som används för att beskriva neuropsykiatriska symtom hos personer med tuberös skleros. Det kan till exempel vara svårigheter med inlärning, beteende, psykisk ohälsa och andra aspekter av individens utveckling.

En person med tuberös skleros har en individuell TAND-profil, som förändras genom livet och som behöver följas upp regelbundet. Plötsliga förändringar av TAND-symtomen kan ha medicinska orsaker, som till exempel jättecellsastrocytom, epileptiska anfall eller njursjukdom.

Intellektuell funktionsnedsättning

Knappt hälften av alla med tuberös skleros har en intellektuell funktionsnedsättning som kan vara lindrig, medelsvår eller svår. Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, synnedsättning och förekomst av epilepsi.

Autism och adhd

Autism av varierande svårighetsgrad med åtföljande kommunikationssvårigheter förekommer hos hälften av alla med tuberös skleros. Autism är vanligare hos personer med en sjukdomsorsakande variant i genen TSC2 än hos dem med en genförändring i TSC1. Autism innebär ofta nedsatt förmåga att kommunicera och delta i socialt samspel, begränsade intressen och aktiviteter samt ett stereotypt och repetitivt beteende.

Ungefär hälften av alla med svår tuberös skleros har även adhd (attention deficit hyperactivity disorder) med symtom som hyperaktivitet, nedsatt impulskontroll och bristande uppmärksamhet. Bristande impulskontroll leder ofta till kraftiga humörutbrott. Även självskadebeteende förekommer.

Psykiska symtom

Mer än hälften med sjukdomen har någon form av psykiska symtom, exempelvis oro och ångest, nedstämdhet, humörsvängningar och aggressivitet. Det är viktigt att uppmärksamma, utreda och behandla dessa symtom.

Det är också vanligt med sömnstörningar, till exempel insomningssvårigheter, många uppvaknanden och minskat sömnbehov. Sömnsvårigheterna är ibland en följd av epilepsin. Sömnbristen kan i sin tur försämra funktionsförmågan och påverka beteendet dagtid.

Njurar

Två olika slags förändringar i njurarna kan förekomma vid tuberös skleros: angiomyolipom och cystor. De kan påverka njurarnas funktion och leda till allvarliga komplikationer som njursvikt och förhöjt blodtryck.

Vanligast är angiomyolipom som finns hos cirka 75 procent med sjukdomen. Angiomyolipom är en godartad missbildning/tumör, som består av blodkärl, muskel- och fettvävnad (se figur nedan). Angiomyolipom kan ge upphov till njursmärtor. Eftersom blodkärlen i tumören är sköra kan de även orsaka blödningar i tumören vilket kan ge blod i urinen. Om tumören är stor krävs behandling för att undvika allvarliga och ibland livshotande blödningar.

Angiomyolipom i njurarna växer i både storlek och antal med stigande ålder. Tumörerna har ofta en snabbare tillväxt i tonåren och hos unga vuxna. De fortsätter sedan att växa hos ungefär två tredjedelar av alla vuxna med tuberös skleros. Angiomyolipom är fler och större hos flickor och kvinnor, vilket troligtvis har hormonella orsaker. Tumörerna kan även förekomma i levern och andra bukorgan. Angiomyolipom kan i mycket sällsynta fall omvandlas till cancer, njurcells­carcinom.

Den andra typen av förändring i njurarna vid tuberös skleros utgörs av vätskefyllda cystor (blåsor) (se figur nedan). Cystor i njurarna förekommer hos 30–45 procent av alla med sjukdomen.

Njure i genomskärning vid tuberös skleros, med angiomyolipom och cystor.

Ögon

Omkring en tredjedel av alla med sjukdomen har vävnadsmissbildningar (hamartom) i ögats näthinna (retina). Vanligen sitter missbildningarna nära synnervens inträde i ögonbotten (papillen), och ger då sällan synnedsättning. Synen är endast påverkad när förändringarna finns i det centrala synområdet (gula fläcken). I sällsynta fall kan även näthinne­avlossning och blödning orsaka synnedsättning. Pigmentfattiga områden, som de i huden, kan också finnas i regnbågshinnan (iris) och näthinnan.

Hud

Flera olika typer av hudförändringar förekommer vid sjukdomen. Vanligast är pigmentfattiga (hypopigmenterade) vita fläckar som lättast ses med en Woods-lampa med ett särskilt blått ljus. Ofta har de vita fläckarna en oval form. Fläckarna finns från födseln, även om de ofta är svåra att upptäcka hos spädbarn och mycket ljusa personer med lite pigment.

Under småbarnsåren uppkommer ofta små röda knottror (angiofibrom) i ansiktet, vanligen i fjärilsform över näsan.

Det kan också uppstå fläckar på ländryggen med ett skrovligt, läderartat och apelsinskalsliknande utseende (chagrinfläckar).

Bindvävsknutor (fibrom) runt tånaglarna och fingernaglarna uppträder vanligen i de sena tonåren eller i vuxen ålder. Lätt upphöjda fibrösa fläckar av bindväv kan ses i pannan, i vissa fall även hos nyfödda. De kan sitta i hårbotten och är då hårlösa, och kan vara omgivna av vita hårstrån.

Vita hårtofsar, ögonfransar eller ögonbryn som saknar pigment kan vara tecken på tuberös skleros, men de förekommer även hos personer utan sjukdomen.

Munhåla och tänder

I tandköttet och kindslemhinnan kan det finnas bindvävsknutor (fibrom) som kan ge besvär hos en del personer med sjukdomen. Nedsatt salivkontroll förekommer.

En del har också emaljförändringar med små gropar i tänderna (pits), men dessa behöver sällan åtgärdas. Kariesrisken kan dock vara förhöjd.

Nutrition

Barn med tuberös skleros kan ha ät- och sväljsvårigheter.

Hjärta

Hälften av alla med tuberös skleros har hamartom (muskelknutor) i hjärtat (se figur nedan). De kallas rabdomyom och består av myocyter, hjärtmuskelceller, som växer på ett onormalt sätt. Rabdomyomen utvecklas under fosterstadiet från graviditetsvecka 20. De ger vanligtvis inga komplikationer. I enstaka fall kan de störa blodflödet och pumpförmågan hos hjärtat, vilket i sin tur kan påverka hjärtrytmen och ge hjärtsvikt.

Vanligen tillbakabildas rabdomyomen i antal och storlek under de första levnadsåren. Muskelknutorna ger sällan besvär i vuxen ålder.

Hjärta i genomskärning vid tuberös skleros, med rabdomyom.

Lungor

Vid tuberös skleros kan förändringar i lungorna utvecklas som kallas lymfangioleiomyomatos (LAM). LAM drabbar 25–40 procent av alla kvinnor med tuberös skleros, men är mycket ovanligt hos män med sjukdomen. Vid tuberös skleros debuterar LAM i fertil ålder. Andfåddhet vid ansträngning är det vanligaste symtomet och misstolkas ofta som astma eller emfysem. Symtomen kan också vara hosta, andningssvårigheter och senare sviktande lungfunktion.

Lymfangioleiomyomatos kan också förekomma utan koppling till tuberös skleros. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns ett separat informationsmaterial om lymfangioleiomyomatos.

Övriga symtom

Cystor och vävnadsmissbildningar (hamartom) kan förekomma i lever, bukspottkörtel, binjurar, äggstockar och skelett, men ger sällan besvär eller symtom.

Polyper i ändtarmen kan orsaka blödningar.

I sällsynta fall förekommer lokal utvidgning av blodkärl (aneurysm) liknande pulsåderbråck, till exempel i stora kroppspulsådern (aorta).

Diagnostik

Hos ett barn med autism, intellektuell funktionsnedsättning och epilepsi är det viktigt att utreda om tuberös skleros är en bakomliggande orsak. Barn med infantila spasmer utreds alltid avseende kliniska tecken på sjukdomen.

Internationellt fastställda diagnoskriterier har tagits fram av en internationell expertgrupp (2012) och uppdaterats under senare år (2021). Flera av dessa kriterier ska vara uppfyllda för att fastställa diagnosen. Till stöd för diagnostiken kan användas Tuberös skleros hos barn och ungdomar – handläggningsstöd.

Undersökningar görs för att påvisa missbildningar i hjärnan, huden, ögonbottnarna, hjärtat eller njurarna vid sjukdomen.

Magnetkameraundersökning (MR) visar förändringar i hjärnan, till exempel tuberösa skleroshärdar (tuber) i hjärnbarken och migrationsstörningar i hjärnans vita substans. Subependymala noduli och jättecellsastrocytom i hjärnan kan också ses med magnetkamera.

Hudförändringar ses ofta vid klinisk undersökning men ibland behövs en speciallampa, kallad Woods-lampa.

Förändringar i ögats näthinna ses vid ögonbottenundersökning.

Hjärtat undersöks med ultraljud och EKG (elektrokardiogram).

Förändringar i njurarna ses vanligen bäst med magnetkameraundersökning, men ultraljud och datortomografi (CT) kan ibland användas.

Den kliniska diagnosen kan vanligen bekräftas med DNA‑analys av blodceller. Man kan påvisa sjukdoms­orsakande varianter i genen TSC1 eller TSC2 hos cirka 95 procent av alla som uppfyller de kliniska diagnos­kriterierna för tuberös skleros. Om ingen sådan genvariant hittas i blod bör DNA-testning av andra vävnader övervägas, som hud, saliv eller tumörer, för att utesluta somatisk mosaicism.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att erbjuda genetisk vägledning. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att insjukna och att få barn med samma sjukdom.

Om den genetiska avvikelsen är känd i familjen och upprepningsrisken bedöms vara förhöjd kan anlagsbärar- och fosterdiagnostik erbjudas, liksom i vissa fall preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar tuberös skleros. Insatserna inriktas istället på att behandla de olika symtomen, förebygga medicinska komplikationer och så långt som möjligt kompensera för de funktionsnedsättningar som sjukdomen leder till.

Det är viktigt att behandlingen anpassas efter individens behov, och att insatserna samordnas av en läkare som känner till sjukdomen och dess många uttrycksformer. Behandling och uppföljning sker i samverkan mellan olika specialister inom barnsjukvården och vuxensjukvården, samt habiliteringen för barn, ungdomar och vuxna.

Behandling med mTOR-hämmare

Läkemedel som hämmar mTOR‑komplexet (se avsnittet Orsak), som sirolimus och everolimus, har i studier visat effekt på flera av symtomen vid tuberös skleros. mTOR‑hämmare kan minska storleken på tumörer som jättecellsastrocytom (SEGA) och angiomyolipom. De har även effekt vid epilepsi, då de kan minska antalet anfall. Läkemedlen kan också förbättra lungfunktionen. Det pågår även utveckling av sirolimus som salva, vilken kan användas för att minska förekomsten av angiofibrom i ansiktet.

Hjärna

Jättecellsastrocytom (SEGA)

Regelbundna kontroller av hjärnan med magnetkameraundersökning (MR) görs för att upptäcka utveckling av jättecellsastrocytom som kan leda till en ökad vätskeansamling i hjärnans hålrum (hydrocefalus). Tumörerna behandlas vid behov med kirurgi eller mTOR-hämmande läkemedel. I sällsynta fall behöver vätskan avledas med en shuntoperation.

Vid symtom som tyder på högt intrakraniellt tryck kontaktas neurokirurg omedelbart och en magnet­kamera­undersökning görs. Vid akuta symtom kan en akut operation bli nödvändig.

Epilepsi

Det är viktigt att föräldrar och andra närstående informeras om hur epileptiska anfall hos barn kan se ut. Det gäller särskilt infantila spasmer hos spädbarn, så att denna typ av anfall kan upptäckas och behandlas på ett tidigt stadium.

Undersökning av hjärnan med EEG (elektroencefalografi) görs när diagnosen ställs och även senare vid misstänkta epileptiska anfall. Vid infantila spasmer ses ofta ett typiskt mönster vid EEG.

Med regelbundna EEG-undersökningar i tidig ålder av hjärnans elektriska aktivitet kan man upptäcka avvikelser som beror på ökande epileptisk aktivitet innan anfall hunnit utvecklas. Vid hög grad av epileptisk aktivitet är risken mycket stor att epilepsi utvecklas. I dessa fall har förebyggande behandling med vigabatrin kunnat förbättra prognosen för epilepsin.

Epilepsi behandlas främst med läkemedel. Eftersom epilepsi vid tuberös skleros kan vara svårbehandlad behövs det vanligen täta kontroller och justeringar av medicineringen. mTOR-hämmaren everolimus är godkänd i Sverige för behandling av epilepsi, och har visat sig ge en betydande minskning av antalet anfall. Vid infantila spasmer används i första hand läkemedlet vigabatrin och i andra hand steroidbehandling. För andra epilepsiformer vid tuberös skleros används olika läkemedel enligt samma principer som vid epilepsi av andra orsaker.

Om inte två läkemedel i adekvata doser har gett effekt remitteras barnet till ett regionalt epilepsiteam för bedömning och utredning. Det kan bli aktuellt med epilepsikirurgi som kan ge goda resultat i de fall då man kan operera bort det område i hjärnan som orsakar de epileptiska anfallen (oftast en eller flera tuberösa skleroshärdar).

Om kirurgisk behandling inte är möjlig är dietbehandling med ketogen kost ett alternativ. Studier visar att ketogen diet kan ha positiv effekt på de epileptiska anfallen, bland annat genom att hämma mTOR-signalvägen (se under Orsak).

Ett annat behandlingsalternativ vid terapiresistent epilepsi är vagusnervstimulering (VNS), då en pulsgenerator med elektrod opereras in under huden. En nackdel med VNS är att det kan försvåra magnetkamera­undersökning av hjärna och njurar, som bör göras regelbundet på grund av tumörutvecklingen vid tuberös skleros.

Behandling av neuropsykiatriska symtom (TAND)

Neuropsykiatriska symtom hos personer med tuberös skleros (TAND, tuberous sclerosis associated neuropsychiatric disorders) är viktiga att identifiera, eftersom de är möjliga att påverka med behandling. Behandlingen av dessa symtom bör baseras på varje individs TAND-profil, med regelbundna uppföljningar för att anpassa behandlings- och stödinsatser. En checklista för TAND-symtom kan användas som stöd vid screening. Många som har sådana symtom behöver kontakt med barn- och ungdomspsykiatrin respektive vuxenpsykiatrin.

Vid plötslig debut eller förändring av neuropsykiatriska symtom bör man utreda eventuella medicinska orsaker, som exempelvis jättecellsastrocytom, epileptiska anfall eller njursjukdom.

Barn med intellektuell funktionsnedsättning och autism har behov av habiliteringsinsatser.

Utveckling

Så tidigt som möjligt och i god tid före skolstart görs en utredning av barnets kognitiva och intellektuella utveckling, så att barnet kan få rätt insatser utifrån sina förutsättningar. De flesta barn med sjukdomen behöver specialpedagogiska insatser i förskola och skola. Den särskilda pedagogik som används i särskolan kan behövas.

Beteende

Vid misstanke om neuropsykiatrisk funktionsnedsättning, som autism eller adhd, görs även en neuropsykiatrisk utredning så tidigt som möjligt. För barn som är hyperaktiva och/eller har autism är det viktigt med strukturerade aktiviteter och fasta rutiner. Rastlöshet och stereotypa beteenden brukar då minska. Utöver pedagogiska och psykologiska habiliteringsinsatser kan läkemedel ibland behövas.

Tal-, språk- och kommunikationsförmågan hos barn med tuberös skleros varierar. För de som har svårt att göra sig förstådda kan oron öka och beteendet påverkas negativt. Det är angeläget att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Förutom föräldrarna behöver andra personer runt barnet stöd i att använda sig av olika alternativa kommunikationsvägar.

Sömn

Sömnstörningar kan ibland kräva en kortare tids medicinering för att ändra barnets sömnmönster och för att ge barn och föräldrar en möjlighet att ta igen förlorad sömn. Det är också viktigt att epilepsin är under så god kontroll som möjligt, eftersom den annars kan påverka nattsömnen negativt.

Njurar

Undersökning, behandling och uppföljning utförs av läkare som är specialist på njursjukdomar. Regelbundna kontroller med magnetkameraundersökning och ibland ultraljud behövs på grund av risken för njurtumörer som kan leda till allvarliga komplikationer.

Angiomyolipom (godartade tumörer) i njurarna behandlas i första hand med mTOR-hämmare, i andra hand med selektiv embolisering av njurartärer som täpper till blodkärlen eller operation då man tar bort delar av njuren.

Ögon

Undersökning av ögonläkare behövs för att fastställa om förändringar finns i näthinnan och om synen är påverkad. Vid näthinneavvikelser och/eller synnedsättning behövs regelbundna kontroller. Vid behandling med epilepsiläkemedlet vigabatrin krävs också ögonkontroller eftersom det finns stor risk för synfältspåverkan.

Hud

Vid angiofibrom (knottror i ansiktet) som blöder eller är kosmetiskt störande kan olika behandlingar prövas: laserbehandling, kirurgisk behandling eller mTOR‑hämmare som lösning eller kräm på huden. Missprydande eller smärtande fibrom (bindvävsknutor) vid naglarna kan avlägsnas kirurgiskt.

Munhåla och tänder

Fibrom (bindvävsknutor) i tandköttet och emaljförändringar gör att tänderna behöver kontrolleras regelbundet. Fibrom som orsakar besvär kan behövas tas bort. Det är viktigt med förstärkt förebyggande tandvård, eftersom kariesrisken kan vara förhöjd.

Nutrition

Barn med ät- och sväljsvårigheter utreds och behandlas av ett team med specialister inom barn- och ungdomsmedicin eller barn- och ungdoms­habilitering. I behandlingsteamet ingår ofta läkare, sjuksköterska, dietist och logoped. Logopeden utreder och behandlar sug-, tugg- och sväljsvårigheter samt nedsatt salivkontroll. Munmotorisk träning och stimulering kan bli aktuellt. Teamet ger råd om kost, träning och hjälpmedel som kan underlätta och stimulera ätandet, och bedömer också vilka andra insatser som behövs.

Hjärta

Ultraljudsundersökning av hjärtat görs av en barnkardiolog för att undersöka om det finns rabdomyom i hjärtmuskulaturen. Om rabdomyom konstateras eller om en person med tuberös skleros har rubbningar av hjärtrytmen bör hjärtfunktionen följas upp med bland annat ultraljud och EKG (elektrokardiogram). Endast i undantagsfall krävs operation, eftersom muskelknutorna vanligtvis tillbakabildas spontant med åren.

Lungor

Det finns för närvarande ingen botande behandling mot lymfangioleiomyomatos (LAM) vid tuberös skleros. Insatserna inriktas därför mot att lindra symtomen och förhindra olika typer av komplikationer vid lungsjukdomen.

Screening vid lymfangioleiomyomatos och andra symtom på påverkad lungfunktion görs med högupplöst datortomografi (HRCT). Behandling med mTOR‑hämmare kan ge en förbättring av lungfunktionen och används ibland. Luftrörsvidgande mediciner kan prövas vid täta luftrör (obstruktivitet), och kan lindra andfåddheten hos en del personer. Vid långt gången sjukdom med andningssvikt behövs ibland behandling med syrgas. Vid svåra lungförändringar i vuxen ålder kan det bli aktuellt med lung­transplantation.

Övrig behandling

Cystor och vävnadsmissbildningar (hamartom) i lever, bukspottkörtel, binjurar, äggstockar och skelett ger sällan besvär eller symtom, men vanligen görs ändå regelbundna kontroller. I vissa fall behövs behandling.

Polyper i ändtarmen som orsakar blödningar kan behöva opereras bort.

Vid lokala utvidgningar i blodkärl (aneurysm) behövs omgående bedömning och utredning av en kärlkirurg. Ibland krävs akut operation.

Habilitering

Utöver kontakt med olika specialister behöver många barn och familjer habiliteringsinsatser. Syftet med de habiliterande insatserna är att personer med funktionsnedsättningar ska få förutsättningar att leva ett så självständigt och delaktigt liv som möjligt.

I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Information om samhällets stöd samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i ges också.

Insatserna planeras utifrån barnens behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. En viktig del av habiliteringen är att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd till barnet utifrån barnets funktionsförmåga.

Habilitering omfattar även psykologiskt stöd till barn och ungdomar med funktionsnedsättningar, deras föräldrar, syskon och andra närstående. Sådana insatser kan behövas när diagnosen ställs och även senare. Barnen bör vid behov erbjudas fortlöpande stöd av psykolog utifrån ålder och mognad. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan vara värdefullt.

För de personer med tuberös skleros som har nedsatt syn kan det även bli aktuellt med synhabilitering. De får då träning i att använda sin synförmåga och/eller att lära sig tekniker som kompenserar för synnedsättningen.

Kommunen kan vid behov erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är en kontaktfamilj, en stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende.

Personlig assistans kan ibland beviljas till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Vuxna

Vuxna med tuberös skleros behöver fortsatt uppföljning av olika specialister inom vuxensjukvården. Kontroller, uppföljning och behandling anpassas efter individens behov och symtomens svårighetsgrad och utveckling. Det är också viktigt med fortsatt habilitering efter behov.

Personer med autism och intellektuell funktionsnedsättning orsakad av tuberös skleros har vanligen även som vuxna ett stort behov av habiliteringsinsatser inom vuxenhabiliteringen och stöd i sitt dagliga liv. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. I kombination med andra funktions­nedsättningar påverkar svårighetsgraden på den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd en person behöver för att klara vardagen som vuxen. Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd. Är den intellektuella funktionsnedsättningen medelsvår behövs mer stöd, men de flesta klarar enklare uppgifter i vardagen. Vid svår intellektuell funktionsnedsättning behövs omfattande stöd och hjälp av omgivningen för att klara vardagliga aktiviteter.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Det pågår forskning om tuberös skleros i hela världen. I Sverige har tre forsknings­centrum i Lund, Göteborg och Stockholm deltagit i en internationell registerstudie om sjukdomen. Vid Centrum för molekylär medicin (CMM) på Karolinska Universitetssjukhuset har det gjorts studier om lymfangioleiomyomatos (LAM).

Internationellt pågår intensiv forskning om tuberös skleros inom flera områden. Inom det molekylär-biologiska fältet kartlägger man mTOR-komplexets signalväg i syfte att vidareutveckla nya läkemedel som påverkar sjukdomens bakomliggande orsaker. Det pågår också stora behandlings­studier för att undersöka om befintliga mTOR-hämmande läkemedel kan förbättra lung­förändringarna och de neuropsykiatriska symtomen vid sjukdomen. Fortsatta studier görs av vigabatrin som behandling för att förebygga eller minska svårighetsgraden av epilepsi och förbättra den kognitiva utvecklingen. Vidare görs studier av rapamycin-kräm vid angiofibrom i huden, och av flera andra läkemedel vid epilepsi. Internationella studier pågår också för att identifiera tidiga riskmarkörer för autism hos barn med tuberös skleros. Forskning kartlägger också livskvaliteten för personer med tuberös skleros och deras familjer.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, orpha.net, sökord: tuberous sclerosis.
• Databasen EU Clinical Trials Register drivs av EU:s läkemedelsmyndighet EMA som samlar information om europeiska kliniska studier, clinicaltrialsregister.eu, sökord: tuberous sclerosis.
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, clinicaltrials.gov, sökord: tuberous sclerosis.

Resurser

Nationella TSC-expertteamet är ett multidisciplinärt team dit de regionala TSC‑teamen kan vända sig för diskussion och konsultation. Dess mål är att främja kunskapsutveckling och vård för personer med tuberös skleros, se tsc-sverige.se. Kontaktpersoner är specialistläkare Sofia Ygberg och överläkare Maria Dahlin (se nedan under Resurspersoner).

Tuberös skleros hos barn och ungdomar – handläggningsstöd är rekommendationer utarbetade av Nationella arbetsgruppen för tuberös skleros-komplexet (TSC), på uppdrag av Svensk Neuropediatrisk förening, Svenska Barnläkarföreningen. Handläggningsstödet innehåller även en TAND-checklista för neuropsykiatriska symtom, se snpf.barnlakarforeningen.se.

Rekommendationer för diagnostik, behandling och uppföljning av tuberös skleros (TSC) har utarbetats av en internationell expertgrupp och uppdaterats 2021 (Northrup et al.), se tscalliance.org.

Expertteam för tuberös skleros som är knutna till CSD, med särskild kompetens inom diagnostik, utredning och behandling, finns vid flera universitetssjukhus:

• Tuberös skleros hos barn, Drottning Silvias barnsjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, Ansvarig läkare är Maria Parasyri, telefon 031‑342 10 00, e-post maria.parasyri@vgregion.se. För mer information, se sahlgrenska.se.
• Team för tuberös skleros (TSC), Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna. Ansvarig läkare är Maria Dahlin, telefon 08‑123 700 00, e‑post maria.dahlin@regionstockholm.se. För mer information, se karolinska.se.

Tuberös skleros ingår i nätverket ERKNet för sällsynta njursjukdomar.

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om tuberös skleros.

Barn

Vuxna

Intresseorganisationer

TSC Alliance är en intresseorganisation i USA för patienter, deras familjer och närstående, forskare, professionella och andra intressenter. Den har som syfte att öka och sprida kunskap om tuberös skleros och dess behandling, se tscalliance.org.

Tuberous Sclerosis Association (TSA) är en intresseorganisation i Storbritannien som arbetar för att stödja personer med tuberös skleros, deras närstående och vårdpersonal, främja forskning och sprida information om sjukdomen, se tuberous-sclerosis.org.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: tuberous sclerosis.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Föreningen TSC Sverige har ett brett utbud av aktiviteter som föreläsningar, temadagar och familjeträffar, se tsc-sverige.se.

Ytterligare information

TSC Sverige har mycket information på sin webbplats om behandling och forskning kring tuberös skleros. Där finns även dokumentation kring föreningens aktiviteter och en länksamling, se tsc-sverige.se.

Autismforum inom Habilitering & Hälsa, Region Stockholm, har information, filmer och föreläsningar om autism på sin webbplats, se habilitering.se.

Habilitering och hjälpmedel, Region Skåne, har information, kurser och föreläsningar på sin webbplats, bland annat digitala utbildningar om autism och intellektuell funktionsnedsättning, se vard.skane.se.

Bok

Tuberous sclerosis complex: Genes, clinical features and therapeutics (2010), av David J. Kwiatkowski, Vicky Holets Whittemore och Elizabeth A. Thiele (red.). Wiley‑Blackwell, Weinheim, ISBN: 978‑3‑527‑32201‑5.

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: tuberous sclerosis
• GeneReviews (University of Washington), genereviews.org, sökord: tuberous sclerosis complex
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: tuberous sclerosis.

Litteratur

Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, Zonnenberg BA, Belousova E, Frost MD et al. Everolimus long-term use in patients with tuberous sclerosis complex: Four‑year update of the EXIST‑2 study. PLoS One. 2017; 12: e0180939. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0180939

Bissler JJ, Budde K, Sauter M, Franz DN, Zonnenberg BA, Frost MD et al. Effect of everolimus on renal function in patients with tuberous sclerosis complex: evidence from EXIST‑1 and EXIST‑2. Nephrol Dial Transplant. 2019; 34: 1000–1008. https://doi.org/10.1093/ndt/gfy132

Cascarino M, Leclerc‑Mercier S. Histological patterns of skin lesions in tuberous sclerosis complex: A panorama. Dermatopathology (Basel). 2021; 8: 236–252. https://doi.org/10.3390/dermatopathology8030029

Curatolo P, Moavero R, de Vries PJ. Neurological and neuropsychiatric aspects of tuberous sclerosis complex. Lancet Neurol. 2015; 7: 733–745. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(15)00069-1

Curatolo P, Franz DN, Lawson JA, Yapici Z, Ikeda H, Polster T et al. Adjunctive everolimus for children and adolescents with treatment-refractory seizures associated with tuberous sclerosis complex: post‑hoc analysis of the phase 3 EXIST‑3 trial. Lancet Child Adolesc Health. 2018; 2: 495–504. https://doi.org/10.1016/s2352-4642(18)30099-3

Curatolo P, Nabbout R, Lagae L, Aronica E, Ferreira JC, Feucht M et al. Management of epilepsy associated with tuberous sclerosis complex: Updated clinical recommendations. Eur J Paediatr Neurol. 2018; 22: 738–748. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2018.05.006

French JA, Lawson JA, Yapici Z, Ikeda H, Polster T, Nabbout R et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST‑3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016; 388: 2153–2163. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(16)31419-2

Kotulska K, Kwiatkowski DJ, Curatolo P, Weschke B, Riney K, Jansen F et al., EPISTOP Investigators. Prevention of epilepsy in infants with tuberous sclerosis complex in the EPISTOP trial. Ann Neurol. 2021; 89: 304–314. https://doi.org/10.1002/ana.25956

Krueger DA, Care M, Holland K, Agricola K, Tudor C, Mangeshkar P et al. Everolimus for subependymal giant‑cell astrocytoma in tuberous sclerosis. N Engl J Med 2010; 363: 1801–1811. https://doi.org/10.1056/nejmoa1001671

McDaniel SS, Rensing NR, Thio LL, Yamada KA, Wong M. The ketogenic diet inhibits the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. Epilepsia. 2011; 52: e7–e11. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2011.02981.x

Moavero R, Mühlebner A, Luinenburg MJ, Craiu D, Aronica E, Curatolo P. Genetic pathogenesis of the epileptogenic lesions in tuberous sclerosis complex: Therapeutic targeting of the mTOR pathway. Epilepsy Behav. 2021: 107713. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2020.107713

Nabbout R, Kuchenbuch M, Chiron C, Curatolo P. Pharmacotherapy for seizures in tuberous sclerosis complex. CNS Drugs. 2021; 35: 965–983. https://doi.org/10.1007/s40263-021-00835-8

Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, Bissler J, Darling TN, de Vries PJ et al. International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol. 2021; 123: 50–66. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011

Peron A, Au KS, Northrup H. Genetics, genomics, and genotype-phenotype correlations of TSC: Insights for clinical practice. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2018; 178: 281–290. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31651

Sasongko TH, Ismail NF, Nik Abdul Malik NM, Zabidi-Hussin ZA. Rapamycin and its analogues (rapalogs) for tuberous sclerosis complex-associated tumors: a systematic review on non-randomized studies using meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2015; 1: 95.
https://doi.org/10.1186/s13023-015-0317-7

Thiele EA, Bebin EM, Bhathal H, Jansen FE, Kotulska K, Lawson JA et al., GWPCARE6 Study Group. Add-on cannabidiol treatment for drug-resistant seizures in tuberous sclerosis complex: A placebo-controlled randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2021; 78: 285–292. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.4607

Vanclooster S, Bissell S, van Eeghen AM, Chambers N, De Waele L, Byars AW et al. The research landscape of tuberous sclerosis complex-associated neuropsychiatric disorders (TAND) – a comprehensive scoping review. J Neurodev Disord. 2022; 14: 13.
https://doi.org/10.1186/s11689-022-09423-3

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga underlaget är professor Paul Uvebrant, överläkare och barnneurolog vid Drottning Silvias barnsjukhus i Göteborg.

Medicinsk expert som gjort revideringarna av materialet är docent Maria Dahlin, överläkare i neuropediatrik vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus i Stockholm.