Trombotisk trombocytopen purpura

Sjukdom/tillstånd

Trombotisk trombocytopen purpura (TTP) är en form av trombotisk mikroangiopati, ett begrepp för sjukdomar där det uppstår skador i kärlväggarna och bildas blodproppar i de minsta blodkärlen (kapillärerna). Kännetecknande är blodbrist (anemi) till följd av att de röda blodkropparna sönderfaller (hemolys), brist på blodplättar (trombocytopeni), feber, njurpåverkan och neurologiska symtom. Alla dessa fem symtom och tecken behöver dock inte finnas för att ställa diagnosen.

Sjukdomen kan vara livshotande och uppkomma när som helst under livet. Insjuknandet är oftast akut och det kan uppstå symtom från flera organ som hjärna, njurar, hjärta, tarmar, mjälte, bukspottkörtel och binjurar. Ibland finns en utlösande faktor, till exempel en infektion, inflammation eller graviditet. En del har återkommande episoder av sjukdomen.

Trombotisk trombocytopen purpura är antingen ärftlig eller förvärvad. Den ärftliga formen kallas även medfödd trombotisk trombocytopen purpura och orsakas av mutationer i en gen som kodar för enzymet ADAMTS13. Enzymet klyver ett stort proteinkomplex som kallas von Willebrandfaktorn. Vid skada i kärlväggarna frisläpps von Willebrandfaktorn och genom att proteinet binder till trombocyter bildas en liten blodpropp för att täppa till skadan. Om ADAMTS13 saknas eller har nedsatt funktion klyvs inte von Willebrandfaktorn adekvat och binder då fler trombocyter än normalt. Detta leder till att det bildas blodproppar i kapillärerna i olika organ.

Den förvärvade formen är autoimmun och orsakas av cirkulerande autoantikroppar (antikroppar mot kroppsegna ämnen) som sänker aktiviteten hos ADAMTS13 eller avlägsnar enzymet från blodcirkulationen.

Utan rätt behandling kan trombotisk trombocytopen purpura ha ett mycket allvarligt förlopp och därför är det viktigt med tidig diagnos. Oftast behandlas sjukdomen med plasmabyte eller tillförsel av blodplasma i kombination med andra åtgärder. Ibland behövs intensivvård.

Trombotisk trombocytopen purpura beskrevs första gången 1924 av den amerikanska läkaren Eli Moschcowitz. Den medfödda, ärftliga formen beskrevs 1960 av Irving Schulman och 1978 av Jefferson D. Upshaw, och kallas ibland Upshaw-Schulman syndrom. Den förvärvade formen beskrevs 1998 av Han-Mou Tsai och medarbetare. Samma år beskrev Miha Furlan och medarbetare det von Willebrandklyvande proteaset. ADAMTS13 beskrevs först 2001 av Gallia Levy och medarbetare.

Förekomst

Det finns inga uppgifter om hur många som insjuknar (incidens) i trombotisk trombocytopen purpura per år i Sverige, eller hur många som har sjukdomen (prevalens). Internationellt beräknas incidensen per år till 1,5-4,4 personer per miljon invånare, varav över 90 procent insjuknar i den förvärvade formen.

Förvärvade formen

I den förvärvade formen beräknas internationellt att det årligen insjuknar drygt 2 personer per miljon invånare. Prevalensen beräknas till 3-18 personer per miljon invånare, med variation mellan olika befolkningsgrupper. Den förvärvade formen förekommer oftast hos vuxna och är något vanligare hos kvinnor och hos personer med afrikanskt ursprung. I Europa och USA insjuknar de flesta i åldern 30-50 år, i Japan senare.

Medfödda formen

Den medfödda formen är mer sällsynt och det finns stora skillnader när det gäller prevalens i olika delar av världen. I Japan beräknas att färre än 1 person per 2 miljoner invånare har sjukdomen, medan motsvarande siffra i vissa delar av Norge beräknas till drygt 16 personer per miljon invånare. Hälften av fallen insjuknar innan 5 års ålder och en del kan insjukna som unga vuxna, för kvinnor ofta i samband med graviditet. Medfödd trombotisk trombocytopen purpura är lika vanlig hos män som hos kvinnor.

Orsak

Trombotisk trombocytopen purpura orsakas av bristfällig funktion hos enzymet ADAMTS13. Det kan bero på avsaknad av cirkulerande enzym, att enzymet är defekt, eller förekomst av antikroppar mot enzymet som blockerar dess effekt och/eller bidrar till att det snabbt avlägsnas från cirkulationen. En enzymfunktion som är mindre än 10 procent av normal funktion är starkt förknippad med trombotisk trombocytopen purpura.

ADAMTS13 står för “a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif 13”. Enzymet produceras i levercellerna, främst i leverns stellatceller, men även i njurceller, trombocyter och endotelceller. Efter frisättningen från cellerna har det en halveringstid i blodcirkulationen på cirka tre dagar.

ADAMTS13 klyver glykoproteinet von Willebrandfaktor (VWF) som är ett viktigt protein för att den primära blodstillningen (hemostasen) ska fungera. Om kärlens endotelcellager skadas eller aktiveras, till exempel på grund av en infektion eller inflammation, frisätts von Willebrandfaktorn från endotelcellerna. Proteinet binder till trombocyter (blodplättar). Då bildas en liten blodpropp av von Willebrandfaktorn och trombocyter som täpper till skadan i blodkärlet så att en läkningsprocess kan påbörjas. Saknas ADAMTS13, eller om enzymet är defekt, binder oklyvd von Willebrandfaktor fler trombocyter än normalt och det bildas ett flertal blodproppar längs kärlväggarna i de minsta kärlen (kapillärerna). Blodpropparna påverkar blodflödet vilket ger allvarliga symtom. De kan uppkomma i mindre kärl i olika organ, men uppstår främst i njurarna och ibland i hjärnan.

Förutom blodproppar medför trombotisk trombocytopen purpura också att antalet trombocyter i blodbanan blir lågt (trombocytopeni) på grund av att de fastnar i ansamlingarna med von Willebrandfaktorn i stället för att cirkulera. Även antalet röda blodkroppar (erytrocyter) blir lågt, vilket kan bero på att de utsätts för nedbrytning (hemolys) av de blodproppar som bildas längs kärlen. Detta orsakar blodbrist (anemi).

Vid normal hemostas (primär blodstillning) klyver enzymet ADAMTS13 proteinkomplexet von Willebrandfaktorn till mindre former. Det gör att det inte bildas för stora blodproppar.

Vid trombotisk trombocytopen purpura har enzymet ADAMTS13 nedsatt funktion eller saknas. Då binder oklyvd von Willebrandfaktor stora mängder trombocyter och det bildas blodproppar längs kärlväggarna i de minsta kärlen. Detta leder också till brist på trombocyter i blodflödet eftersom de fäster i blodpropparna, liksom brist på röda blodkroppar då de utsätts för nedbrytning längs med blodpropparna.

Medfödd trombotisk trombocytopen purpura

Medfödd trombotisk trombocytopen purpura orsakas av mutationer i genen ADAMTS13 som finns på kromosom 9 (9q34.2). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet ADAMTS13.

Mutationer i ADAMTS13 kan leda till att cellernas frisättning av enzymet inte fungerar, eller att enzymet får nedsatt funktion. Vilken kvarvarande aktivitet enzymet har varierar. Vissa mutationer leder till omätbar aktivitet medan andra innebär en aktivitet på upp till 10 procent. Utöver mutation kan det förekomma en utlösande faktor som gör att trombotisk trombocytopen purpura uppstår. Det kan vara en infektion, en inflammation eller graviditet.

Mutationerna vid medfödd trombotisk trombocytopen purpura kan vara lokaliserade i alla delar av genen, och vissa har visat sig ha ett samband med det kliniska förloppet. Två mutationer förekommer oftare i Skandinavien, den ena betecknas c.4143_4144dupA, och är även vanlig i baltiska länder, den andra betecknas p.R1060W (c.3178 C>T). Vid c.4143_4144dupA är det vanligt att insjukna som barn, medan det vid p.R1060W är vanligare att insjukna som vuxen, särskilt i samband med graviditet.

Förvärvad trombotisk trombocytopen purpura

Förvärvad trombotisk trombocytopen purpura är en autoimmun sjukdom. Den orsakas av att cirkulerande autoantikroppar (antikroppar riktade mot kroppsegna ämnen) binder till enzymet ADAMTS13 och hämmar dess funktion och/eller avlägsnar det från blodcirkulationen. De flesta av dessa antikroppar är riktade mot ett specifikt område i enzymet, men antikroppar mot andra områden förekommer också. Över tid kan antikropparna ändra sitt målområde i enzymet. Antikroppar mot ADAMTS13 kan även förekomma hos friska personer, och i sällsynta fall hos personer med den medfödda formen av trombotisk trombocytopen purpura (sekundärt till mutationer i ADAMTS13). Även vid förvärvad trombotisk trombocytopen purpura kan det förekomma en utlösande faktor, till exempel en graviditet eller en infektion.

Ärftlighet

Medfödd trombotisk trombocytopen purpura nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Friska bärare av mutation i ADAMTS13 har nedsatt aktivitet av enzymet ADAMTS13 (cirka 50 procent lägre aktivitet än normalt) men det leder inte till trombotisk trombocytopen purpura.

Symtom

Trombotisk trombocytopen purpura kan visa sig i alla åldrar, men den förvärvade formen förekommer mest hos vuxna. Vid den medfödda formen insjuknar ungefär hälften före fem års ålder.

Personer med trombotisk trombocytopen purpura insjuknar oftast akut med fem symtom och tecken, som inte nödvändigtvis behöver uppträda samtidigt:

1. blodbrist (anemi) med trötthet och svaghet
2. lågt antal blodplättar (trombocytopeni), vilket leder till hudblödningar som blåmärken (purpura) eller andra blödningar
3. neurologisk påverkan som huvudvärk, förvirring, svaghet eller förlamning i armar och/eller ben, epileptiska anfall eller medvetslöshet
4. njurpåverkan, med blod eller protein i urin och ibland nedsatt njurfunktion
5. feber

De akuta sjukdomsepisoderna kan vara återkommande, och ibland finns en utlösande faktor, till exempel en infektion, en inflammation eller graviditet. Innan det akuta insjuknandet kan det därför finnas diffusa symtom på infektion eller inflammation såsom ont i kroppen, muskelvärk, buksmärtor och influensaliknande symtom.

Utöver njurarna och hjärnan kan andra organ påverkas. Hjärtat kan drabbas av infarkt, hjärtsvikt, rytmrubbningar och hjärtstopp. Sjukdomens inverkan på organ i buken kan ge smärtor, illamående, kräkningar och diarré. Provsvar kan visa påverkan på bukspottkörteln. Utan rätt behandling kan flera organ drabbas samtidigt.

Återfall av trombotisk trombocytopen purpura kan leda till försämrad kognitiv förmåga, neurologisk påverkan, epileptiska anfall, högt blodtryck, njursvikt samt ökad risk att dö i förtid.

Trombotisk trombocytopen purpura vid graviditet 

Både vid medfödd och förvärvad trombotisk trombocytopen purpura kan graviditet vara en utlösande faktor. Episoder av sjukdomen beräknas förekomma vid cirka 1 av 200 000 graviditeter. Kliniskt liknar tillståndet graviditetskomplikationer som havandeskapsförgiftning (preeklampsi) och HELLP-syndromet, men skiljer ut sig genom att provsvar visar låg aktivitet hos enzymet ADAMTS13. Tillståndet kan innebära en risk för att fostret dör, och vid kommande graviditeter finns risk för att sjukdomen bryter ut igen. Trombotisk trombocytopen purpura under graviditet kan även kompliceras av havandeskapsförgiftning.

Diagnostik

Eftersom trombotisk trombocytopen purpura kan leda till allvarliga, akuta symtom och risk för dödsfall är det mycket viktigt att diagnosen ställs tidigt.

Kombinationen av symtom kan ge misstanke om sjukdomen, som sedan kan stärkas utifrån resultatet av olika undersökningar. Blodprov visar blodbrist, hemolys (DAT negativ), trombocytopeni och eventuellt njurpåverkan (hematuri, proteinuri, kreatininstegring).

Analys av aktiviteten hos enzymet ADAMTS13 bör göras så fort som möjligt. ADAMTS13-aktivitet mäts på koagulationslaboratorium genom klyvningsanalys av von Willebrandfaktorn. Ett värde under 10 % talar starkt för trombotisk trombocytopen purpura. Förekomst av antikroppar mot ADAMTS13 mäts genom att blanda patientens plasma med plasma från en frisk person och mäta enzymets aktivitet i plasmablandningen. Förekomst av antikroppar mot ADAMTS13 talar för förvärvad trombotisk trombocytopen purpura, medan avsaknad av antikroppar tyder på den medfödda formen. Vid misstanke om den medfödda formen bör en DNA-analys av genen ADAMTS13 genomföras.

Om diagnosen medfödd trombotisk trombocytopen purpura ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Det innebär information om sjukdomen, hur den ärvs och en bedömning av sannolikheten att andra i familjen ska insjukna. Vid behov ges information om möjligheter till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, samt preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Andra liknande diagnoser 

Symtomen vid trombotisk trombocytopen purpura liknar de som kan uppkomma vid andra former av trombotisk mikroangiopati, som till exempel hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS), havandeskapsförgiftning, HELLP-syndromet, vissa autoimmuna sjukdomar, och som komplikation vid hivinfektion och stamcellstransplantation. Vid HUS är njurpåverkan oftast mer påtaglig med uttalad njursvikt, även om njursvikt även kan utvecklas vid trombotisk trombocytopen purpura.

För detaljerad information om utredning och diagnostik vid misstänkt trombotisk trombocytopen purpura och andra former av trombotisk mikroangiopati: Nationellt råd för behandling av atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS)

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar trombotisk trombocytopen purpura, men flera åtgärder som har god effekt både vid akuta episoder av sjukdomen och som förebyggande behandling.

Akuta episoder av sjukdomen kan kräva intensivvård. Främst brukar detta gälla äldre som har hjärtpåverkan, samt personer med kraftigt förhöjda värden av laktatdehydrogenas (LD).

Behandling med plasma kan användas både vid den medfödda och förvärvade formen av sjukdomen. Plasman ges som infusion, eller som plasmabyte (plasmaferes), varvid plasman byts ut mot färsk plasma eller albumin. Genom plasmabyte tillförs normal ADAMTS13 samtidigt som stora ansamlingar av von Willebrandfaktorn och eventuella antikroppar mot ADAMTS13 avlägsnas.

Personer med en akut episod av förvärvad trombotisk trombocytopen purpura behandlas oftast med plasmabyte dagligen, tills trombocythalten normaliseras och några dagar till.

Personer med en akut episod av medfödd trombotisk trombocytopen purpura behandlas oftast med dagliga plasmainfusioner, tills trombocythalten normaliseras och någon dag till. Ibland kan det behövas enstaka plasmabyten vid akuta skov. Förebyggande (profylaktisk) plasmabehandling regelbundet varannan till var tredje vecka (kan styras utifrån fallande trombocythalter) kan effektivt förhindra återfall hos en del personer med medfödd trombotisk trombocytopen purpura.

Utöver plasmabehandling har följande behandlingar använts vid förvärvad trombotisk trombocytopen purpura:

• Kortikosteroidbehandling, vilket ofta ges samtidigt som plasmabyte för att minska antalet cirkulerande antikroppar mot ADAMTS13.
• Rituximab, ett immundämpande läkemedel (anti-CD20-antikroppar) som minskar antalet B-lymfocyter (en sorts vita blodkroppar) och därmed antalet antikroppar mot ADAMTS13. Behandlingen sätts in efter plasmabyte och kan ges upp till fyra gånger (med en veckas mellanrum mellan varje behandling) vid episoder av sjukdomen. Den kan även upprepas för att förhindra återfall.
• Caplacizumab är en sorts antikropp, så kallad nanobody, som används vid förvärvad trombotisk trombocytopen purpura eftersom den binder till von Willebrandfaktorn. Studier har visat färre blodproppar och dödsfall hos behandlade patienter.
• Borttagning av mjälten (splenektomi) kan övervägas om ovanstående behandlingar inte leder till ökad aktivitet hos ADAMTS13. Vissa B-lymfocyter som producerar antikroppar mot ADAMTS13 finns i mjälten.
• Bortezomib, en så kallad proteasomhämmare, har använts för att dämpa produktionen av antikroppar hos personer där andra behandlingar inte har haft effekt. Det finns dock fallbeskrivningar där bortezomib har orsakat TTP-liknande sjukdom.
• N-acteylcystein är ett läkemedel som används för att lösa upp segt slem vid luftvägsproblem, men som även kan hämma trombocyters bindning till von Willebrandfaktorn. Användning vid trombotisk trombocytopen purpura har beskrivits vara effektiv i enstaka fall.

Uppföljning 

Personer med trombotisk trombocytopen purpura bör följas avseende koncentrationen av trombocyter i blodet, blodbild och tecken på hemolys, njurfunktion, samt vid förvärvad trombotisk trombocytopen purpura även ADAMTS13-aktivitet och förekomsten av antikroppar mot ADAMTS13.

Behandling vid graviditet och förlossning 

Gravida kvinnor med trombotisk trombocytopen purpura behandlas med regelbundna plasmainfusioner eller plasmabyte. Utöver plasma ges även blodtransfusioner vid blodbrist, samt folsyra och vid behov läkemedel för att behandla blodtrycket. Förvärvad trombotisk trombocytopen purpura behandlas också med immundämpande läkemedel, med särskild kontroll av läkemedlens eventuella inverkan vid graviditet. Vid trombocythalt över 50 x 109/L rekommenderas behandling med lågdos acetylsalicylsyra och i vissa fall lågmolekylärt heparin. I undantagsfall har gravida med trombotisk trombocytopen purpura behandlats med rituximab.

För gravida kvinnor som har diagnosen trombotisk trombocytopen purpura, eller har haft en episod av sjukdomen i samband med graviditet, kan episoder av sjukdomen förhindras genom regelbundna infusioner av plasma, i tätare intervall senare i graviditeten. Vid förvärvad trombotisk trombocytopen purpura kan det behövas täta plasmabyten för att förhindra fosterskada. Behandling och förebyggande åtgärder bör fortsätta en period efter förlossningen för att minska risken för återfall.

Forskning

Internationell forskning pågår för att utveckla specifik och adekvat behandling. I Sverige bedrivs forskning om trombotisk trombocytopen purpura vid avdelning för pediatrik, Lunds universitet, kontaktperson är professor Diana Karpman.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, orpha.net, sökord: thrombotic thrombocytopenic purpura.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, clinicaltrials.gov, sökord: thrombotic thrombocytopenic purpura.

Resurser

Kunskap om trombotisk trombocytopen purpura finns hos hematologer och njurläkare vid universitetssjukhusens barn- och vuxenkliniker.

Resurspersoner 

Resurspersonerna kan svara på frågor om trombotisk trombocytopen purpura.

Intresseorganisationer

Trombotisk trombocytopen purpura ingår som diagnos i Riksförbundet Sällsynta diagnosers fria grupp. 

I Storbritannien finns TTPnetwork, ttpnetwork.org.uk.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: thrombotic thrombocytopenic purpura.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: thrombotic thrombocytopenic purpura
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: thrombotic thrombocytopenic purpura
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: thrombotic thrombocytopenic purpura.

Litteratur

Camilleri RS, Cohen H, Mackie IJ, Scully M, Starke RD, Crawley JT et al. Prevalence of the ADAMTS-13 missense mutation R1060W in late onset adult thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost 2008; 6: 331-338.

Furlan M, Robles R, Galbusera M, Remuzzi G, Kyrle PA, Brenner B et al. von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 1998; 339: 1578-1584.

Joly BS, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2017; 129: 2836-2846.

Kremer Hovinga JA, Coppo P, Lämmle B, Moake JL, Miyata T, Vanhoorelbeke K. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Nat Rev Dis Primers 2017; 3: 17020.

Levy GG, Nichols WC, Lian EC, Foroud T, McClintick JN, McGee BM, Yang AY et al. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature 2001; 413: 488-494.

Moschcowitz E. Hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries: a hitherto undescribed disease. Proc N Y Pathol Soc 1924; 24: 21-24.

Peyvandi F, Scully M, Kremer Hovinga JA, Knöbl P, Cataland S, De Beuf K et al. Caplacizumab reduces the frequency of major thromboembolic events, exacerbations and death in patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost 2017; 15: 1448-1452.

Schulman I, Pierce M, Lukens A, Currimbhoy Z. Studies on thrombopoiesis. I. A factor in normal human plasma required for platelet production; chronic thrombocytopenia due to its deficiency. Blood 1960; 16: 943-957.

Scully M. Thrombotic thrombocytopenic purpura and atypical hemolytic uremic syndrome microangiopathy in pregnancy. Semin Thromb Hemost 2016; 42: 774-779.

Tsai HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1998; 339: 1585-1594.

Upshaw JD Jr. Congenital deficiency of a factor in normal plasma that reverses microangiopathic hemolysis and thrombocytopenia. N Engl J Med 1978; 298: 1350-1352.

von Krogh AS, Waage A, Quist-Paulsen P. Congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136: 1452-1457.

Böcker 

Karpman D. Trombotisk mikroangiopati. Red: Naomi Clyne, Bengt Rippe. Studentlitteratur, Lund 2015; Njursjukdom, kapitel 9.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Diana Karpman, avdelning för pediatrik, Lunds universitet.