Trisomi-mosaiksyndrom

Sjukdom/tillstånd

Trisomi-mosaiksyndrom är medfödda kromosomavvikelser som kan leda till en stor variation av symtom med olika svårighetsgrad. Gemensamt för de flesta personer med trisomi-mosaiksyndrom är långsam tillväxt och sen motorisk utveckling, asymmetri med sidoskillnader i storlek mellan kroppshalvorna och fläckvisa pigmentförändringar. En del har en intellektuell funktionsnedsättning. Personer med trisomi-mosaiksyndrom kan också ha gemensamma utseendemässiga drag.

Personer med trisomi-mosaiksyndrom behöver ibland samordnade insatser inom flera olika specialistområden där habilitering ingår. Psykologiskt och socialt stöd är viktigt.

Kromosomavvikelsen vid trisomi-mosaiksyndrom innebär att det i kroppen finns en blandning av celler med normal kromosomuppsättning och celler med en extra kromosom (trisomi-mosaicism). De olika trisomi-mosaiksyndromen benämns efter vilken kromosom som finns i tre exemplar. Vanligast är mosaicism för trisomi 8, 9, 13, 14, 18 och 21, men trisomi-mosaicism finns beskriven även för andra kromosomer.

Särskilt material om trisomi 9-syndromet, trisomi 13-syndromet  och trisomi 18-syndromet finns i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser. 

Mer information om olika typer av kromosomavvikelser finns i Socialstyrelsens kunskapsdatabas, Kromosomavvikelser, en översikt.

Förekomst

Mosaicism för trisomi 21 förekommer hos cirka 15 per 100 000 födda barn och är en form av Downs syndrom. Det finns inga säkra uppgifter om förekomsten för övriga former av trisomi-mosaicism men uppskattningsvis finns någon form av trisomi-mosaicism hos cirka 25 per 100 000 nyfödda barn. Det skulle innebära att det i Sverige föds 25 barn med trisomi-mosaiksyndrom varje år, men av dessa känner man bara till ett fåtal. Det finns sannolikt fler barn och vuxna med mosaicism som inte fått diagnosen eftersom symtomen är så varierande. En del personer med kromosomavvikelsen har inga symtom.

Orsak

Trisomi-mosaicism innebär att det i kroppens celler finns en blandning av celler med normal kromosomuppsättning och celler med en extra kromosom. Hur svåra symtomen blir beror på hur många celler som har en extra kromosom och i vilka organ cellerna finns.

Normalt innehåller varje cell 46 parvis ordnade kromosomer. Vid den celldelning som föregår bildningen av könscellerna (meios) delas kromosomerna upp så att antalet kromosomer halveras. Varje könscell (spermie eller ägg) innehåller då 23 kromosomer, en från varje kromosompar. Trisomi-mosaicism uppkommer som en felaktig uppdelning av kromosomerna vid könscellsbildningen och/eller vid någon av de tidiga celldelningarna efter befruktningen.

Mosaicism kan uppkomma på två olika sätt. Det första alternativet (A i figuren nedan) innebär att mosaicism uppkommer som en felaktig uppdelning av kromosomerna vid någon av de tidiga celldelningarna efter en normal befruktning. Embryot har då en blandning av celler med normalt antal kromosomer och celler med trisomi. Det bildas då också celler med endast en kromosom (monosomi) vilka vanligen inte överlever.

Det andra alternativet (B i figuren nedan) innebär att kromosomerna i ett kromosompar inte separerar under bildningen av könscellerna utan hamnar i samma könscell, men felet korrigeras efter befruktningen i vissa celler. Embryot har då från början tre kromosomer i ett kromosompar i stället för två (trisomi) och därmed totalt 47 kromosomer. Om antalet kromosomer inte korrigeras efter befruktningen kommer embryot att ha en extra kromosom i alla sina celler. Det är oftast inte förenligt med fortsatt fosterutveckling och leder antingen till att det inte blir någon graviditet eller till ett tidigt missfall. Undantaget är trisomi för kromosomerna 13, 18 och 21. Fosterutvecklingen kan då gå vidare och leda till att ett barn föds med trisomi 13 (Pataus syndrom), trisomi 18 (Edwards syndrom) eller trisomi 21 (Downs syndrom). Om antalet kromosomer korrigeras vid den tidiga embryonala utvecklingen så att den extra kromosomen förloras i en del av cellerna (trisomy rescue), uppkommer en blandning av celler med olika kromosomuppsättning. Vid trisomy rescue kan de två kvarvarande kromosomerna ha nedärvts från samma förälder, det vill säga antingen från mamman eller från pappan (uniparental disomi, UPD). Detta saknar oftast betydelse, förutom när kromosomen innehåller gener som endast uttrycks vid nedärvning från en specifik förälder (präglade gener). Beroende på vilken kromosom som är inblandad kan UPD då leda till symtom eller olika syndrom. Detta gäller framför allt UPD för kromosom 6, 7, 11, 14 och 15.

A) Mosaicism uppkommer som en felaktig uppdelning av kromosomerna vid någon av de tidiga celldelningarna efter en normal befruktning.
B) Mosaicism uppkommer efter korrigering av kromosomuppsättningen hos ett embryo med trisomi (trisomy-rescue).

Mer information om olika typer av kromosomavvikelser finns i Socialstyrelsens kunskapsdatabas, Kromosomavvikelser, en översikt.

Ärftlighet

Trisomi-mosaiksyndrom är oftast inte ärftligt och föräldrarna har i de flesta fall ett normalt antal kromosomer. Trisomin hos barnet har uppkommit som en felaktig uppdelning av kromosomerna, antingen vid bildningen av könscellerna vid någon av celldelningarna före befruktningen eller hos embryot efter befruktningen. Sannolikheten att föräldrarna ska få fler barn med samma kromosomavvikelse är mindre än en procent.

Sannolikheten för felaktig uppdelning av kromosomerna är störst i samband med bildningen av äggceller hos kvinnor och sannolikheten ökar med stigande ålder.

Om kromosomavvikelsen är nedärvd ökar sannolikheten att få fler barn med samma kromosomavvikelse.

Symtom

Gemensamt för alla typer av trisomi-mosaicism är den stora variationen av symtom, från ingen synbar påverkan till svåra symtom. En del av symtomen är gemensamma för samtliga trisomi-mosaiksyndrom, medan andra är typiska för olika varianter.

Vid trisomi-mosaicism blir symtomen generellt oftast lindrigare än när den extra kromosomen finns i alla kroppens celler. Detta medför att barn kan födas med mosaicism för trisomier som annars inte är förenliga med liv. Det finns enäggstvillingar med samma trisomi-mosaiksyndrom som uppvisar stora skillnader i symtom. Det beror på att varje person med trisomi-mosaiksyndrom är unik vad gäller hur många celler som har trisomi och i vilka organ dessa celler finns. Det är därför mycket svårt att förutse vilka symtom den specifika kromosomavvikelsen vid trisomi-mosaiksyndrom kommer att leda till.

De flesta trisomi-mosaiksyndrom innebär att tillväxten är långsam och den motoriska utvecklingen sen. Vid många av syndromen förekommer också asymmetri med sidoskillnader i storlek mellan kroppshalvorna (hemihyperplasi/hypoplasi) och fläckvisa pigmentförändringar eller andra hudförändringar. En del med trisomi-mosaiksyndrom har en intellektuell funktionsnedsättning. Svårighetsgraden varierar mellan personer med samma syndrom.

Personer med samma kromosomavvikelse kan ha vissa gemensamma utseendemässiga drag. De kan vara mer eller mindre tydliga och kan försvagas eller förstärkas över åren.

Hjärtat

Hos en del finns medfödda hjärtfel, som öppning i skiljeväggen mellan förmaken (förmaksseptumdefekt, ASD) eller mellan kamrarna (ventrikelseptumdefekt, VSD). Några har mer komplicerade hjärtfel, som en kombination av förträngning av utloppet till lungpulsådern och öppning i skiljeväggen mellan kamrarna (Fallots tetrad).

Urinvägarna och könsorganen

En del med trisomi-mosaiksyndrom har missbildningar av urinvägarna och könsorganen. Hos en del pojkar har testiklarna inte vandrat ned i pungen (kryptorkism) och urinröret kan mynna på undersidan av penis (hypospadi).

Hjärnan

Ibland finns strukturella missbildningar av hjärnan hos barn med trisomi-mosaiksyndrom. En del har litet huvud (mikrocefali).

En del har epilepsi. Flera olika typer av epileptiska anfall kan förekomma.

Övriga symtom

Den motoriska utvecklingen kan vara påverkad i olika grad, både av låg muskelspänning (hypotonus) och asymmetri mellan de båda kroppshalvorna som bland annat kan innebära att benen är olika långa.

Andra missbildningar kan förekomma, som gomspalt och diafragma- eller navelbråck.

Kognitiva funktioner

En del med trisomi-mosaiksyndrom har en intellektuell funktionsnedsättning. Svårighetsgraden varierar mellan personer med trisomi-mosaiksyndrom. Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, medelsvår eller svår) och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel samt förekomst av epilepsi.

Diagnosspecifika symtom

Förutom de symtom som är gemensamma för många trisomi-mosaiksyndrom förekommer symtom som är typiska för varje enskilt trisomi-mosaiksyndrom. Vissa kännetecken, utöver de som nämnts i texten ovan, finns vid mosaicism för trisomi 8, trisomi 9 och trisomi 14.

Trisomi 8-mosaicism kännetecknas av lång och smal kroppsbyggnad. Knäskålarna kan vara små eller saknas helt. Underläppen är ofta utskjutande, öronen stora och näsan uppåtriktad och rund. Karaktäristiskt är djupa fåror i handflatorna och fotsulorna. Många med trisomi 8-mosaicism har stela leder som kan påverka rörligheten.

Trisomi 9-mosaicism kännetecknas av att barnen har små ögon och synnedsättning som kan bero på missbildningar av ögat och hjärnan. Många har överrörliga leder och det är vanligt att höften glider ur led (höftledsluxation).

Trisomi 14-mosaicism innebär ofta att andningen är påverkad. Det kan ha olika orsaker, till exempel ovanligt mjukt brosk i luftvägarna (trakeomalaci), sug- och sväljsvårigheter som leder till att mat dras ned i lungorna eller medfödda hjärtfel som ökar belastningen på lungornas blodcirkulation. Många med trisomi 14-mosaicism har framträdande panna, brett mellan ögonen, korta ögonspringor, nedhängande ögonlock (ptos) och bred näsa. Gommen är ofta hög och underkäken liten.

Diagnostik

När ett barn föds med en misstänkt kromosomavvikelse görs i första hand en arraybaserad gendosanalys av blod som kan påvisa obalanserade kromosomavvikelser som trisomi. Denna metod kan dock inte upptäcka mosaicism om avvikelsen finns i mindre än 15 procent av cellerna. Vid stark misstanke om trisomi-mosaiksyndrom kan andra metoder övervägas eller analys av ett prov från en annan vävnad, till exempel hud.

Ibland upptäcks kromosomavvikelsen i samband med fosterdiagnostik på grund av en avvikande utveckling eller missbildning hos fostret.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Det innebär information om syndromet och en bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom. Vid behov ges information om möjligheter till genetisk familjeutredning och diagnostik, som anlagsbärar- och fosterdiagnostik, samt preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Många med trisomi-mosaiksyndrom har missbildningar av olika organ. Det är viktigt att samordna utredning, behandling och habilitering.

Hjärtat undersöks av en barnhjärtläkare (barnkardiolog), som sedan avgör den fortsatta behandlingen och behovet av uppföljning.

Gom och gomfunktion undersöks tidigt, eftersom även en mindre gomspalt kan göra det svårt för barnet att äta. Vid många regionsjukhus finns särskilda team som följer upp och behandlar barn och ungdomar med läpp-, käk- och gomspalt (LKG-team).

Ätsvårigheter utreds av ett nutritionsteam. Teamet ger råd om kost, träning och hjälpmedel som kan underlätta och stimulera ätandet. Teamet bedömer också vilka andra insatser som behövs. Barn och vuxna som inte kan få i sig tillräckligt med näring genom munnen kan få mat genom en sond via näsan. En del behöver sond under en längre tid. Då kan sonden i stället läggas genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden ersätts ofta med en så kallad knapp (gastrostomiport).

Missbildningar i urinvägarna utreds och behandlas av en barnurolog. Om testiklarna inte vandrat ner i pungen kan operation behövas, helst före ett års ålder. Även hypospadi kan opereras.

Epilepsi behandlas med läkemedel.

En del barn med trisomi-mosaiksyndrom behöver habilitering. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information och råd om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

De habiliterande insatserna planeras och genomförs tillsammans med föräldrarna och andra i barnets nätverk. Habiliteringsteamet förmedlar kunskap om hur stöd och träning kan anpassas utifrån barnets funktionsförmåga i olika miljöer.

Barn med trisomi-mosaiksyndrom kan behöva stöd av en fysioterapeut för att utveckla sin motorik. För en del kan anpassningar och hjälpmedel underlätta vardagslivet.

För barn med påverkad tal-, språk- och kommunikationsförmåga är tidig språklig stimulans viktig. En del barn behöver alternativ och kompletterande kommunikation (AKK) för att kunna förstå och uttrycka sig. Föräldrar och andra personer runt barnet behöver då kunskap och vägledning i att använda de alternativa kommunikationsvägarna för att ge barnet förutsättningar att kommunicera utifrån sin förmåga.

Vid misstanke om intellektuell funktionsnedsättning görs en bedömning av den kognitiva utvecklingen så tidigt som möjligt för att kunna möta barnets behov och ge rätt insatser.

Barn med trisomi-mosaiksyndrom kan behöva specialpedagogiska insatser i förskola och skola. Ibland behövs den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är en kontaktfamilj, en stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende.

Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd en person behöver för att klara det dagliga livet som vuxen. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd. Är den intellektuella funktionsnedsättningen medelsvår behövs mer stöd, men de flesta klarar enklare uppgifter i vardagen. Vid svår intellektuell funktionsnedsättning behövs omfattande stöd och hjälp av omgivningen för att klara vardagliga aktiviteter.

Vuxna med trisomi-mosaiksyndrom kan behöva fortsatta habiliterande insatser och fortsatt uppföljning av specialister inom vuxensjukvården.

Forskning

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, orpha.net, sökord: mosaic trisomy.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, clinicaltrials.gov, sökord: mosaic trisomy.

Resurser

Genetisk diagnostik görs vid avdelningarna för klinisk genetik på universitetssjukhusen.

Trisomi-mosaiksyndrom ingår i nätverket ERN ITHACA för sällsynta syndrom med missbildningar och/eller intellektuell funktionsnedsättning.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om trisomi-mosaiksyndrom.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: mosaic trisomy.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: mosaic trisomy.

Litteratur

Arnold GL, Kirby RS, Stern TP, Sawyer JR. Trisomy 9: review and report of two new cases. Am J Med Genet 1995; 56: 252-257.

Bianca S, Boemi G, Barrano B, Cataliotti A, Ingegnosi C, Indaco L et al. Mosaic trisomy 20: considerations for genetic counseling. Am J Med Genet A 2008; 146A: 1897-1898.

Bruns D. Presenting physical characteristics, medical conditions, and developmental status of long-term survivors with trisomy 9 mosaicism. Am J Med Genet A 2011; 155A: 1033-1039.

Bruns D, Campbell E. Twenty-five additional cases of trisomy 9 mosaic: Birth information, medical conditions, and developmental status. Am J Med Genet A 2015; 167A: 997-1007. 

Bühler EM, Bienz G, Straumann E, Bösch N. Delineation of a clinical syndrome caused by mosaic trisomy 15. Am J Med Genet 1996; 62: 109-112.

Fujimoto A, Allanson J, Crowe CA, Lipson MH, Johnson VP. Natural history of mosaic trisomy 14 syndrome. Am J Med Genet 1992; 44: 189-196.

Karadima G, Bugge M, Nicolaidis P, Vassilopoulos D, Avramopoulos D, Grigoriadou M et al. Origin of nondisjunction in trisomy 8 and trisomy 8 mosaicism. Eur J Hum Genet 1998; 6: 432-438.

Leclercq S, Baron X, Jacquemont ML, Cuillier F, Cartault F. Mosaic trisomy 22: five new cases with variable outcomes. Implications for genetic counselling and clinical management. Prenat Diagn 2010; 30: 168-172.

Lipson MH. Trisomy 14 mosaicism syndrome. Am J Med Genet 1987; 26: 541-544.

Lynch MF, Fernandes CJ, Shaffer LG, Potocki L. Trisomy 14 mosaicism: a case report and review of the literature. J Perinatol 2004; 24: 121-123.

Miller K, Arslan-Kirchner M, Schulze B, Dudel-Neujahr A, Morlot M, Burck U et al. Mosaicism in trisomy 8: phenotype differences according to tissular repartition of normal and trisomic clones. Ann Genet 1997; 40: 181-184.

Milunsky JM, Wyandt HE, Huang XL, Kang XZ, Elias ER, Milunsky A. Trisomy 15 mosaicism and uniparental disomy (UPD) in a liveborn infant. Am J Med Genet 1996; 61: 269-273.

Nicolaidis P, Petersen MB. Origin and mechanisms of non-disjunction in human autosomal trisomies. Hum Reprod 1998; 13: 313-319.

Neiswanger K, Hohler PM, Hively-Thomas LB, McPherson EW, Hogge WA, Surti U. Variable outcomes in mosaic trisomy 16: five case reports and literature analysis. Prenat Diagn 2006; 26: 454-461.

Udayakumar AM, Al-Kindy A. Constitutional trisomy 8 mosaicism syndrome: case report and review. J Pediatr Genet 2013; 2: 197-201.

Von Sneidern E, Lacassie Y. Is trisomy 14 mosaic a clinically recognizable syndrome? - case report and review. Am J Med Genet 2008; 146A: 1609-1613.

Woods CG, Bankier A, Curry J, Sheffield LJ, Slaney SF, Smith K et al. Asymmetry and skin pigmentary anomalies in chromosome mosaicism. J Med Genet 1994; 31: 694-701.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Elisabeth Syk Lundberg, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.