Sjukdom/tillstånd

Trikorinofalangealt syndrom (TRPS) kallas också Langer-Giedions syndrom och kännetecknas av avvikelser i hårväxten, ansiktsdragen och skelettet. Namnet kommer från de grekiska orden för hår (tricho), näsa (rhino) och fingerskelettdel (phalanx).

Syndromet förekommer i tre olika former, varav typ 1 är vanligast. Typ 2 innebär även broskutväxter (exostoser) på skelettet och oftast intellektuell funktionsnedsättning. Typ 3 liknar typ 1, men är svårare och medför uttalad kortväxthet.

Den första beskrivningen gjordes 1956 av den tyske hudläkaren Georg Klingmüller. Två röntgenläkare, amerikanen Leonard Langer och schweizaren Andreas Giedion, fick ge namn åt syndromet, trots att deras beskrivning begränsade sig till den typ som i dag kallas trikorinofalangealt syndrom typ 2.

Förekomst

Det är inte känt hur många som har trikorinofalangealt syndrom. Något hundratal personer med typ 1 och 3 och något färre personer med typ 2 finns beskrivna i internationell medicinsk litteratur. Man känner till ett fåtal personer med syndromet i Sverige.

Orsak

Trikorinofalangealt syndrom beror på störningar i den tidiga utvecklingen av skelettet, orsakad av en förändring (mutation) i någon av de gener som är inblandade i utvecklingen av mesenkymala stamceller till broskceller (kondrocyter). Mesenkymala stamceller utvecklas till bland annat broskceller, benceller, bindvävsceller och fettceller. De flesta av kroppens ben bildas genom indirekt förbening (endokondral ossifikation), då en broskmodell av det blivande benet bildas. Därefter förkalkas brosket, för att så småningom ersättas av benvävnad. För att tillåta längdtillväxt finns det kvar tillväxtskivor (epifysskivor) av brosk, främst i de långa benens ändar, vilka sedan sluts i puberteten.

Trikorinofalangealt syndrom typ 1 och 3 orsakas av en mutation eller förlust av kromosommaterial (mikrodeletion) i genen TRPS1 på den långa armen av kromosom 8 (8q24.12). TRPS1 är en mall för tillverkningen av (kodar för) en transkriptionsfaktor. Transkriptionsfaktorer är proteiner som reglerar olika geners funktion genom att binda sig till dem. Mutationer i TRPS1 antas förklara avvikelser i ansiktsdragen och längdtillväxten.

Typ 2 beror på en mikrodeletion av kromosom 8 (8q23.3-8q24.13), som leder till att TRPS1 och den angränsande genen EXT1 inte fungerar. EXT1 kodar för proteinet exostosin-1, som reglerar signalvägarna för flera tillväxtfaktorer. Förlust av funktionen i EXT1 orsakar exostoserna vid trikorinofalangealt syndrom typ 2.

Ärftlighet

Syndromet nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Typ 2 uppkommer oftast som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Symtom

Typ 1, 2 och 3

Gemensamt för de tre olika typerna av trikorinofalangealt syndrom är kortväxthet, sparsam hårväxt och ett för syndromet karaktäristiskt utseende, liksom korta, avvikande fingrar med konformade tillväxtzoner (epifyser), med typiskt utseende på röntgen.

Barnen är normallånga vid födseln men växer sedan inte i samma takt som andra barn. Före puberteten har de en försenad skelettålder. Skelettåldern är en persons biologiska ålder uppskattad med ledning av utvecklingsgraden av benkärnorna och slutningen av tillväxtzonerna. Puberteten är ofta snabb och kortvarig, vilket innebär att tiden för den normala tillväxtspurten blir kortare än normalt. Detta gör att barnen blir kortväxta, vilket är särskilt uttalat vid typ 3.

Fingrarna kan ha ett krokigt utseende med svullna inre fingerleder och är liksom tårna ofta påtagligt korta (brakydaktyli). Fötterna är oftast platta. Skelettet påverkas även på andra sätt. Det är vanligt att lårbenshuvudet är tillplattat och förstorat (coxa plana respektive coxa magna), vilket kan inskränka rörligheten och orsaka smärta i höften. Lårbenshuvudet kan också drabbas av vävnadsdöd (nekros) och förändringar liknande dem vid Perthes sjukdom, vilket innebär att ytan på ledkulan i höftleden blir ojämn.

Smärta i lederna förekommer ofta till följd av att ledbrosket bryts ned (artros). Bröstkorgen kan ha en avvikande form på grund av att revbenen inte växer som de ska, och det är vanligt med sned rygg (skolios), liksom utstående skulderblad.

Hårväxten är sparsam, med tunt och sprött huvudhår. Ibland saknas ögonbrynen helt. Naglarna är sköra och skedformade, med strimmor och vita fläckar.

Mjölktänderna tappas ofta senare än förväntat och därmed får barnen också sina permanenta tänder sent. De kan också ha avvikande bett, små tänder och avvikelser i antalet tänder.

Utseendet är karaktäristiskt, med päronformad näsa, lång fåra mellan näsa och mun (filtrum), tunn överläpp och stora öron.

Typ 2

Det som framför allt skiljer symtomen vid typ 2 från de andra formerna är de många broskutväxterna (exostoserna) som utvecklas från 3-4 års ålder på de långa rörbenen, revbenen och skulderbladen. Personer med denna form har även överrörliga leder och en ökad risk för benbrott (frakturer).

I barndomen är det också vanligt med övertöjbar hud, vilket felaktigt kan leda till diagnosen Ehlers Danlos syndrom. Låg muskelspänning (hypotonus) förekommer och huvudet vara mindre än normalt (mikrocefali). En del barn har svår hörselnedsättning. Ögonbrynen har ett buskigt utseende, vilket inte är typiskt för de andra formerna.

Barnen kan ha bakåtflöde av urin från urinblåsan (vesikoureteral reflux), vilket kan orsaka njurproblem. Återkommande övre luftvägsinfektioner är vanliga till följd av den missbildade bröstkorgen.

Intellektuell funktionsnedsättning förekommer också och är då lindrig till medelsvår. För personer med intellektuell funktionsnedsättning tar det längre tid att förstå, lära sig nya saker, sortera information och tolka samband. Att orientera sig i nya situationer kan därför vara svårt, liksom att uttrycka vilja, tankar och känslor. Utvecklingen av språk och av grov- och finmotorik är också påverkad.

Diagnostik

Diagnosen ställs utifrån de yttre symtomen och med skelettröntgen. Efter 3-4 års ålder visar röntgenbilderna konformade epifyser i mittenfalangerna i fingrar och tår. DNA-baserad diagnostik är möjlig.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Genetisk vägledning omfattar information om sjukdomen och dess ärftlighetsgång, bedömning utifrån släktträdsanalys av sannolikheten för andra i familjen att insjukna samt information om diagnostik och behandling. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar sjukdomen, men mycket kan göras för att lindra symtom, motverka felställningar och andra komplikationer samt kompensera för funktionsnedsättningar.

Tidig diagnos gör det möjligt att förebygga skador på leder och behålla rörligheten. Barnen ska tidigt undersökas av en barnortoped. Olika ortopediska operationer kan behöva göras för att bevara rörligheten. Ibland är det nödvändigt att ersätta en skadad led, som höftleden, med en protes. Värk kan dämpas med smärtlindrande läkemedel.

En handkirurg bör bedöma behovet av operation för att minska värk och få en förbättrad funktion. Motorisk träning samt stöd och råd för att klara vardagen ges av fysioterapeut (sjukgymnast) och arbetsterapeut.

Barn med syndromet bör tidigt få komma till en barntandvårdsspecialist (pedodontist) för utredning och planering av behandlingen. De behöver sedan regelbundna kontroller och ofta förstärkt förebyggande tandvård. En del barn kan behöva tandreglering.

De barn som har bakåtflöde av urin från urinblåsan (vesikoureteral reflux) bör bedömas av specialist i barn- och ungdomsmedicin i samråd med barnkirurg, eftersom operation kan behövas om barnet får återkommande urinvägsinfektioner.

Hörseln kontrolleras av en hörselläkare (audiolog). Barn med hörselnedsättning behöver bli kompenserade för sitt hörselbortfall. Vid nedsatt hörsel ansvarar hörselvården för utprovning av hörselhjälpmedel.

Plastikkirurgiska operationer görs ibland.

En del av barnen kan behöva kontakt med ett habiliteringsteam, i vilket det ingår yrkeskategorier som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Stödet och behandlingen sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Även föräldrar och syskon får stöd. Habiliteringsinsatserna planeras utifrån de behov som finns. De varierar över tid men sker alltid i nära samverkan med personer i barnets/den unges nätverk.

Barnets omgivning behöver ibland anpassas tidigt, för att kompensera för funktionsnedsättningarna men även för att förebygga förslitning av lederna. Habiliteringsteamet kan ge råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i samt ge instruktioner om hur lederna kan avlastas.

Barn och ungdomar som är kortväxta ska behandlas med hänsyn till ålder och bemötas på samma sätt som andra. Redan tidigt är många av barnen medvetna om att de är kortare än kamraterna i samma ålder. En del kan behöva psykologiskt stöd under uppväxtåren. Både för den som själv har syndromet och för de närstående kan det betyda mycket att träffa andra i samma situation och utbyta erfarenheter.

Vuxna med sjukdomen kan behöva fortsatta habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet. Anpassningar av bostad och arbetsmiljö är ofta nödvändiga.

Forskning

- -

Resurser

Diagnostiken sker vid universitetssjukhusens barnkliniker.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om trikorinofalangealt syndrom.

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: trichorhinophalangeal syndrome.

Litteratur

Brodwall KM, Juliusson PB, Bjerknes R, Hovland R, Fiskerstrand T. Trikorhinofalangealt syndrom - en klinisk presentasjon og genetikk. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131: 1420-1423.

Bühler EM, Malik NJ. The tricho-rhino-phalangeal syndrome(s): chromosome 8 long arm deletion: is there a shortest region of overlap between reported cases? TRP I and TRP II syndromes: are they separate entities? Am J Med Genet 1984; 19: 113-119.

Fryns JP, van den Berghe H. 8q24.12 Interstitial deletion in trichorhinophalangeal syndrome type I. Hum Genet 1986; 74: 188-189.

Gassel F, Gassel S, Perlick L, Schmitt O. Orthopedic considerations of trichorhinophalangeal syndrome type II. Klin Padiatr 2001; 213: 334-337.

Giedion A. Edward Neuhauser Memorial Lecture. Genetic bone disease: radiologic sight and insight. Am J Roentgenol 1988; 151: 651-657.

Giedion A, Burdea M, Fruchter Z, Meloni T, Trosc V. Autosomal-dominant transmission of the tricho-rhino-phalangeal syndrome. Report of 4 unrelated families, review of 60 cases. Helv Paediatr Acta 1973; 28: 249-259.

Giedion A. Das tricho-rhino-phalangeal Syndrom. Helv Paediatr Acta 1966; 21: 475-482.

Giedion A. Phalangeal cone shaped epiphyses of the hand: their natural history, diagnostic sensitivity, and specificity in cartilage hair hypoplasia and the trichorhinophalangeal syndromes I and II. Pediatr Radiol 1998; 28: 751-758.

Goldblatt J, Smart RD. Tricho-rhino-phalangeal syndrome without exostoses, wih an interstitial deletion of 8q23. Clin Genet 1986; 29: 434-438.

Hilton MJ, Sawyer JM, Guitiérrez L, Hogart A, Kung TC, Wells DE. Analysis of novel and recurrent mutations responsible for the tricho-rhino-phalangeal syndromes. J Hum Genet 2002; 47: 103-106.

Klingmüller G. Über eigentümliche Konstitutionsanomalien bei 2 Schwestern und ihre Beziehung zu neueren entwicklungspathologischen Befunden. Hautarzt 1956; 7: 105-113.

Lüdecke HJ, Schaper J, Meinecke P, Momeni P, Gross S, von Holtum D et al. Genotypic and phenotypic spectrum in tricho-rhino-phalangeal syndrome types I and III. Am J Hum Genet 2001; 68: 81-91.

McGuire KJ, Westacott S, MacEwen GD. Trichorhinophalangeal syndrome: evolution of Perthes-like changes in the hips. Orthopedics 2000; 23: 855-856.

Momeni P, Glöckner G, Schmidt O, von Holtum D, Albrecht B, Gillessen-Kaesbach G et al. Mutations in a new gene, encoding a zinc-finger protein, cause tricho-rhino-phalangeal syndrome type I. Nat Genet 2000; 24: 71-74.

Morioka D, Hosaka Y. Aesthetic and plastic surgery for trichorhinophalangeal syndrome. Aesthetic Plast Surg 2000; 24: 39-45.

Nardmann J, Tranebjaerg L, Horsthemke B, Ludecke HJ. The tricho-rhino-phalangeal syndromes: frequency and parental origin of 8q deletions. Hum Genet 1997; 99: 638-643.

Riedl S, Giedion A, Schweitzer K, Müllner-Eidenböck A, Grill F, Frisch H et al. Pronounced short stature in a girl with tricho-rhino-phalangeal syndrome II (TRPS II, Langer-Giedion syndrome) and growth hormone deficiency. Am J Med Genet A 2004 1:131: 200-203.

Shanske AL, Patel A, Saukam S, Levy B, Lüdecke HJ. Clinical and molecular characterization of a patient with Langer-Giedion syndrome and mosaic del(8)(q22.3q24.13). Am J Med Genet A 2008 15: 146A: 3211-3216.

Shin HT, Chang MW. Trichorhinophalangeal syndrome, type II (Langer-Giedion syndrome). Dermatol Online J 2001; 7: 8.

Stagi S, Bindi G, Galluzzi F, Lapi E, Salti R, Chiarelli F. Partial growth hormone deficiency and changed bone quality and mass in type I trichorhinophalangeal syndrome. Am J Med Genet A 2008; 146: 1598-1604. Erratum in: Am J Med Genet A 2009; 149: 296.

Tariq M, Ahmad S, Ahmad W. A novel missense mutation in the TRPS1 gene underlies trichorhinophalangeal syndrome type III. Br J Dermatol 2008; 159: 476-478.

Vaccaro M, Guarneri C, Blandino A. Trichorhinophalangeal syndrome. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 858-860.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Sten Ivarsson, Skånes universitetssjukhus i Malmö.