Succinatsemialdehyd-dehydrogenasbrist

Sjukdom/tillstånd

Succinatsemialdehyd-dehydrogenasbrist är en medfödd, ärftlig ämnesomsättningssjukdom som orsakas av brist på eller nedsatt aktivitet av enzymet succinatsemialdehyd-dehydrogenas. Enzymbristen stör omsättningen av en signalsubstans i centrala nervsystemet kallad gammaaminosmörsyra (GABA). Detta har effekter på hjärnan och leder till varierande grad av intellektuell funktionsnedsättning, påverkad tal- och språkförmåga, motoriska svårigheter och beteendeproblem. Sjukdomen är även känd under förkortningen SSADH-brist, som är den beteckning som i fortsättningen kommer att användas i den här texten.

SSADH-brist beskrevs första gången 1981 av den nederländske barnläkaren Cornelis Jakobs och hans kollegor.

Förekomst

I den internationella medicinska litteraturen har beskrivits omkring 450 personer runtom i världen som har fått diagnosen, men verkliga antalet personer som har sjukdomen är inte känt. Eftersom symtomen kan vara mycket varierande finns det troligen personer med sjukdomen som inte har fått diagnos. Endast ett fåtal med sjukdomen är kända i Sverige.

Orsak

Sjukdomen orsakas av brist på eller nedsatt aktivitet hos enzymet succinatsemialdehyd-dehydrogenas (SSADH). Enzymer är proteiner som påskyndar kemiska reaktioner i kroppen. Normalt samverkar SSADH med ett annat enzym, gammaaminosmörsyra-transaminas (GABA-transaminas), för att omvandla GABA till succinat. Genom reaktionen i citronsyracykeln frisätts energi ur succinat i cellernas mitokondrier. Mitokondrier är små enheter i cellerna där olika kemiska reaktioner äger rum för att omvandla energi till former som kroppens organ kan använda.

Defekten i enzymet SSADH, det sista mellansteget i nedbrytningen av GABA, ansamlas och omvandlas till gammahydroxibutyrat (GHB). GABA är en viktig signalsubstans i centrala nervsystemet. Förhöjda nivåer av GABA och GHB i hjärnan tros vara den primära orsaken till de neurologiska symtomen. GHB förekommer normalt i nervsystemet som nedbrytningsprodukt av GABA, men substansen används också i vissa läkemedel. Missbruk av syntetiskt framställt GHB förekommer, och substansen är därför klassad som narkotika.

SSADH-brist orsakas av en förändring (mutation) i arvsanlaget (genen) ALDH5A1 på kromosom 6 (6p22). ALDH5A1 styr bildningen av (kodar för) enzymet succinatsemialdehyd-dehydrogenas.

Ärftlighet

Succinatsemialdehyd-dehydrogenasbrist nedärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen (förändrat arvsanlag). Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. I 50 procent av fallen får barnet den muterade genen i enkel uppsättning (från en av föräldrarna) och blir liksom föräldrarna frisk bärare av den muterade genen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den muterade genen.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte är bärare av den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen men får inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är det 50 procents risk att barnet får sjukdomen, och i 50 procent av fallen blir barnet frisk bärare av den muterade genen.

Symtom

Symtomen är mycket varierande och kan visa sig när som helst mellan nyföddhetsperioden och tidig vuxenålder. De varierar också mycket i svårighetsgrad. Även om sjukdomen oftast upptäcks under småbarns- eller uppväxtåren förekommer det att symtomen är så lindriga att diagnosen inte ställs förrän i vuxen ålder.

Hos nyfödda kan enzymbristen visa sig som slöhet, matningssvårigheter, andningsproblem och lågt blodsocker (hypoglykemi). Barnen kanske inte skriker eller reagerar med synen som andra barn.

De första tecknen hos lite större barn är ofta en försenad utveckling. Barnen lär sig inte att sitta, krypa och gå i normal tid. De kan ha nedsatt muskelspänning (hypotonus), svårighet att kontrollera och samordna muskelrörelser (ataxi), slängande, överdrivna och ostyrbara rörelser (koreoatetos) samt epileptiska anfall. Avvikelsen i rörelsemönstret tenderar att förbättras med åren. Epileptiska anfall förekommer hos ungefär hälften och är vanligen av typen frånvaroattacker eller tonisk-kloniska anfall (epileptiska anfall med medvetslöshet och generella kramper, tidigare kallade grand mal).

Ibland finns ytterligare neurologiska eller neuromuskulära symtom. Det kan vara nedsatta eller helt frånvarande reflexer (hyporeflexi eller areflexi) och onormalt stor motorisk aktivitet (hyperkinesi). Ofrivilliga ihållande muskelsammandragningar (dystoni) eller kortvariga rytmiska muskelryckningar (myoklonier) kan också förekomma.

Sjukdomen medför en intellektuell funktionsnedsättning, vilket påverkar den kognitiva, motoriska och språkliga utvecklingen. Tal- och språkstörningen kan variera mellan olika barn med sjukdomen. Det är främst förmågan att uttrycka sig (expressiva funktioner), det vill säga att producera ljud och att finna rätt ord och uttryckssätt, som påverkas. I svåra fall kan talet nästan saknas eller bestå av enbart ett par ord eller enkla fraser, medan tal- och språkstörningen hos andra knappt är märkbar.

Till sjukdomen hör också hyperaktivitet, aggressivitet, självskadande beteende och autistiska drag. Det kan till exempel innebära att barnet inte kommunicerar, drar sig undan sociala kontakter och visar stereotypa rörelser. Hallucinationer förekommer, och psykotiska reaktioner kan utvecklas. Barnen kan få sömnrubbningar och bli överdrivet dåsiga.

Sjukdomen kan även medföra symtom från ögonen. Det kan till exempel vara ögondarrning (nystagmus), svårighet att viljemässigt koordinera ögonrörelserna och att följa normalt med blicken (okulomotorisk apraxi).

I enstaka fall finns avvikelser i skallens och ansiktets utveckling (kraniofaciala missbildningar), som ett ovanligt litet eller ovanligt stort huvudomfång (mikro- eller makrocefali).

Hos vuxna som får diagnosen är det vanligt med beteende-, språk- och sömnstörningar, och de flesta har epileptiska anfall. Även om symtomen har funnits tidigare behöver de inte ha gett misstanke om en sjukdom av denna typ, vilket kan göra att diagnosen försvåras och fördröjs.

Diagnostik

Diagnosen misstänks vid de karaktäristiska symtomen och förstärks om halten av GHB i urin, plasma och ryggmärgsvätska är förhöjd. GHB är en mycket flyktig substans. Provet bör analyseras med kombinerad gaskromatografi-masspektrometri. Diagnosen bekräftas sedan genom att SSADH-aktiviteten i vita blodkroppar mäts och är låg. Aktiviteten av det skadade enzymet kan mätas i vita blodkroppar och är oftast mindre än 5 procent av den normala nivån.

Magnetkameraundersökning visar förändringar i hjärnan. Typiskt är förändringar inom några av de stora centrala nervcellsgrupperna (globus pallidus och dentatuskärnan) samt en minskad mängd vit substans i både stora och lilla hjärnan. Elektroencefalografi (EEG) kan visa både epileptiska förändringar och en långsam bakgrundsrytm.

I de flesta fall kan en mutation påvisas med DNA-baserad diagnostik. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/stöd

Det finns ingen botande behandling vid SSADH-brist, utan insatserna inriktas på att lindra symtomen och kompensera för funktionsnedsättningarna. Olika specialister samarbetar i den medicinska behandlingen, som framför allt handlar om att kontrollera krampanfall och påverka beteendestörningarna.

En neuropsykiatrisk utredning bör göras för bedömning av autistiska symtom, koncentrationssvårigheter och andra beteendestörningar. En neuropsykologisk utredning ingår och är viktig för bedömning av utvecklingsnivån. Hyperaktiviteten och den bristande impulskontrollen med humörutbrott kan ofta vara svårt att hantera. Förutom pedagogiska och psykologiska habiliteringsinsatser kan komplettering med läkemedel behövas.

Epilepsi kan behandlas med flera läkemedel. Lamotrigin har rapporterats ha god effekt. Vigabatrin har i teorin en fördel genom att selektivt hämma enzymet GABA-transaminas men har i praktiken inte visat sig vara effektivt.

Mot beteendestörningar används bensodiazepiner, risperidal, fluoxetin och ritalin.

Ketogen diet är också en behandlingsmöjlighet. Dieten innebär ett högt intag av fett samt ett lågt intag av protein och kolhydrater. Den kräver detaljerade instruktioner och noggrann uppföljning av vad barnet äter.

Habiliteringsinsatser

Omfattningen av funktionsnedsättningarna avgör vilka habiliterande insatser som behövs. För att på bästa sätt stimulera barnets utveckling och kompensera för funktionsnedsättningarna behöver insatserna påbörjas tidigt. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om olika aspekter av funktionsnedsättningarna och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Stöd och behandling sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området.

Habiliteringsinsatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk. Utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd är exempel på insatser. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i. Förutom barnet kan också föräldrar och syskon få stöd. Familjen kan också ha behov av hjälp med samordningen av olika insatser.

Vid tal- och språkstörningar är det viktigt att en kommunikationsutredning görs. Den ligger till grund för en systematisk träning av språk- och kommunikationsförmågan. Det kan bli aktuellt med alternativ och kompletterande kommunikation (AKK, ett samlingsnamn för kommunikation som inte bygger på tal).

Beroende på vilka motoriska svårigheter barnet har görs ett program för motorisk träning och stöd.

Ibland behöver också den sociala miljön anpassas, vilket kan innebära att ge personer i närmiljön kunskap om hur de på bästa sätt ska bemöta barnen och ungdomarna. Detta är särskilt viktigt vid beteendestörningar. För att stimulera utvecklingen och förstärka positiva beteenden hos barnet handleder teamet föräldrar och personer i barnets närmiljö.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. En fungerande avlösning i form av till exempel en kontaktfamilj eller ett korttidsboende är exempel på en sådan insats. Personlig assistans kan innebära att barnet/tonåringen kan leva ett aktivt liv trots omfattande funktionsnedsättningar.

Vuxna som får diagnosen behöver individuellt utformade habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet. De som utvecklar symtom först i vuxen ålder behöver olika medicinska insatser och rehabiliteringsinsatser beroende på symtom och funktionsnedsättningar.

Forskning

Internationell forskning undersöker för närvarande medicinering med taurin och effekterna av en antagonist till receptorn GABA. 

Resurser

Barn- och ungdomskliniker vid landets universitetssjukhus utreder och behandlar SSADH-brist.

Hällsboskolan i Sigtuna är en statlig specialskola för barn med allvarlig språkstörning med verksamhet på flera orter i landet, kontaktperson Elisabeth Ångström, tel 010-473 53 46, e-post elisabeth.angstrom@spsm.se.

Många kommuner har också särskilda språkklasser för barn med tal- och språkstörning.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om succinatsemialdehyd-dehydrogenasbrist.

Intresseorganisationer

I USA finns en förening för barn och familjer med SSADH, ssadh.net.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency.

Litteratur

Jakobs C, Bojasch M, Mönch E, Rating D, Siemes H, Hanefeld F. Urinary excretion of gamma-hydroxybutyric acid in a patient with neurological abnormalities: the probability of a new inborn error of metabolism. Clin Chim Acta 1981; 111: 169-178.

Knerr I, Pearl PL, Bottiglieri T, Snead OC, Jakobs C, Gibson KM. Therapeutic concepts in succinate semialdehyde dehydrogenase (SSADH; ALDH5a1) deficiency (gamma-hydroxybutyric aciduria). Hypotheses evolved from 25 years of patient evaluation, studies in Aldh5a1-/- mice and characterization of gamma-hydroxybutyric acid pharmacology. J Inherit Metab Dis 2007; 30: 279-294.

Knerr I, Gibson KM, Jakobs C, Pearl PL. Neuropsychiatric morbidity in adolescent and adult succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency patients. CNS Spectr 2008; 13: 598-605.

Pearl PL, Gibson KM, Cortez MA, Wu Y, Carter Snead O 3rd, Knerr I et al. Succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency: lessons from mice and men. J Inherit Metab Dis 2009; 32: 343-352.

Pearl PL, Gibson KM, Acosta MT, Vezina LG, Theodore WH, Rogawski MA et al. Clinical spectrum of succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency. Neurology 2003; 60: 1413-1417.

Pearl PL, Novotny EJ, Acosta MT, Jakobs C, Gibson KM. Succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency in children and adults. Ann Neurol 2003; 54: 73-80.

Spilioti M, Evangeliou AE, Tramma D, Theodoridou Z, Metaxas S, Michailidi E et al. Evidence for treatable inborn errors of metabolism in a cohort of 187 Greek patients with autism spectrum disorder (ASD). Front Hum Neurosci 2013; 7: 858.

Vogel KR, Pearl PL, Theodore WH, McCarter RC, Jacobs C, Gibson KM. Thirty years beyond discovery – clinical trials in succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency, a disorder of GABA metabolism. J Inherit Metab Dis 2013; 36: 401-410.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Mårten Kyllerman, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg.