Sjukdom/tillstånd

Stiff person syndrome (stiff = stel) är en förvärvad sjukdom med påverkan på det centrala nervsystemet. Hos de flesta med stiff person syndrome går det att påvisa antikroppar mot proteiner i centrala nervsystemet, och sjukdomen ses idag som en autoimmun sjukdom. Vid autoimmuna sjukdomar angriper immunförsvaret den egna kroppens vävnader och organ. Symtomen uppkommer i regel i vuxen ålder och innebär fortskridande muskelstelhet, smärtsamma muskelkramper och ibland ofrivilliga muskelryckningar. Många har också andra autoimmuna sjukdomar, till exempel diabetes.

Syndromet karaktäriseras av växelvisa perioder med muskelstelhet i bål, armar och ben samt en ökad känslighet för till exempel ljud, beröring och känslomässiga upplevelser, vilket triggar episoder av muskelkramper/spasmer. Muskelstelhet och spasmer ökar risken för allvarliga fallolyckor, eftersom normala skyddande reflexer ibland saknas. Ångest och fobier ingår också i syndromet. Symtomen och svårighetsgraden av dem varierar mellan olika personer.

Behandlingen är i regel livslång och syftar till att lindra symtomen och bryta den autoimmuna processen. Prognosen är oftast god, men det finns en allvarligare form av sjukdomen som är kopplad till vissa tumörformer. Det bör därför göras en allmän tumörutredning.

Stiff person syndrome beskrevs första gången 1956 av två amerikanska läkare, Frederick P Moersch och Henry W Woltman. Andra benämningar är Moersch-Woltman syndrome och stiff man syndrome. Något svenskt namn finns inte. Kopplingen mellan syndromet och andra autoimmuna sjukdomar beskrevs av den tyske läkaren Michele Solimena 1988.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om förekomsten, men uppskattningsvis får en person stiff person syndrome varje år i Sverige. Dubbelt så många kvinnor som män insjuknar. I internationella studier finns rapporter om att syndromet förekommer hos ungefär en person per miljon invånare, vilket skulle motsvara ett tiotal personer i Sverige. Troligtvis finns det fler som inte har fått diagnos.

Orsak

Stiff person syndrome betraktas i de flesta fall som en förvärvad autoimmun sjukdom. Sjukdomen har en nära anknytning till andra autoimmuna sjukdomar, till exempel diabetes typ 1, som finns hos en tredjedel med syndromet.

Vid stiff person syndrome finns en brist på signalsubstansen GABA som behövs för normala muskelrörelser (motorik). Motoriken regleras via både stimulerande och hämmande kedjor av nervceller (bansystem). Det råder en känslig balans mellan de områden i hjärnan som styr motoriken, där även lillhjärnans samordnande funktion ingår. Symtomen vid stiff person syndrome orsakas av en obalans mellan de stimulerande bansystemen och det hämmande motoriska bansystemet. Exakt var skadan är lokaliserad är inte känt, men studier har visat på förändringar i flera skilda delar av centrala nervsystemet, till exempel storhjärnsbarken, lillhjärnan, basala ganglierna (ansamling av nervceller på djupet av storhjärnan) och ryggmärgen. Aktuella studier (2014) pekar mot att obalansen främst finns i storhjärnans motoriska system.

På alla dessa platser i nervsystemet finns de hämmande GABA-nervcellerna (gamma aminobutyric acid; smörsyra). GABA är en signalsubstans som bildas kemiskt (syntetiseras) från aminosyran glutamat via en kedja av enzymer där ett av dessa, GAD65 (glutaminsyredekarboxylas), är påverkat vid stiff person syndrome. Vid brist på GAD65 minskar bildningen av GABA, vilket medför bristande aktivitet i GABA-nervcellerna. I och med detta uppstår en okontrollerad stimulering av motoriken och därmed muskelsammandragningar (kramp). GABA utsöndras inte bara från nervsystemets celler utan också från till exempel bukspottkörtelns insulinproducerande cellöar och i binjurarna.

Autoimmunitet

Bristen på GABA i de hämmande nervcellerna orsakas av autoimmunitet, vilket innebär att immunsystemet går till attack mot kroppsegna ämnen. Vid stiff person syndrome är det möjligt att i ryggvätskan påvisa autoantikroppar (antikroppar som kroppen bildar mot sina egna vävnader) mot enzymet GAD65, GABA-A-receptor-associerat protein (GABARAP) och andra substanser som påverkar signalöverföringen mellan nervcellerna. Djurstudier talar för att det är dessa autoantikroppar som orsakar bristen på GABA.

Paraneoplastiskt syndrom

Förekomsten av autoantikroppar är hos cirka fem procent del av ett paraneoplastiskt syndrom. Paraneoplastiska syndrom är symtom och tecken från en tumör i kroppen som inte orsakas av cancercellerna lokalt eller den skada de innebär för omgivande vävnad. I stället förmedlas de av till exempel hormoner eller signalsubstanser, som produceras av tumörcellerna eller som är en immunreaktion mot dem. Vid paraneoplastiskt stiff person syndrome finns autoantikroppar riktade mot amfifysin eller gefyrin. Anti-amfifysin-autoantikroppar bildas främst hos personer med bröstcancer, småcellig lungcancer eller cancer i äggstockarna.

Anti-GAD65-antikroppar är inte specifika för stiff person syndrome utan finns även hos personer med diabetes typ 1. Antikropparna finns då endast i blodet och inte i ryggvätskan (cerebrospinalvätskan). Personer med stiff person syndrome får ofta diabetes typ 1, medan det är mycket ovanligt att personer med diabetes typ 1 utvecklar stiff person syndrome. Det finns beskrivningar av personer med syndromet där det inte gått att påvisa några av de kända autoantikropparna. Ytterligare autoantikroppar kan vara involverade och kan med största säkerhet komma att identifieras i framtida studier.

Ärftlighet

Syndromet är vanligtvis inte ärftligt. Vid vissa former som omfattar bålmusklerna har det dock rapporterats att det kan finnas flera personer med stiff person syndrome i olika generationer inom samma släkt. En medfödd form finns också beskriven och är då kopplad till en av minst fem olika gener och ärvs både autosomalt dominant och autosomalt recessivt.

Symtom

Symtomen på stiff person syndrome visar sig oftast vid 30-50 års ålder men förekommer ibland också hos barn. Sjukdomen utvecklas sedan gradvis eller i återkommande försämringsperioder under månader eller år. Successivt uppträder stelhet i bålmuskulaturen, med periodvis återkommande smärtsamma muskelkramper, utlösta av plötsliga och överraskande sinnesintryck (stimuli). Muskelkramperna kan vara så starka att det uppstår muskelbristningar och benbrott. Felställningar förekommer i de leder som påverkas. Den kognitiva förmågan påverkas inte, men ångest och fobier ingår i syndromet.

Stiff person syndrome kan delas in i olika varianter efter vilka muskelgrupper som påverkas och efter svårighetsgrad:

Stiff trunk syndrome

Stiff trunk syndrome eller klassiskt stiff person syndrome omfattar bålmuskulaturen (axiala muskler) men kan senare spridas till muskler runt skuldror och bäcken. Felställningar, till exempel uttalad svank i ländryggen eller inskränkt rörlighet i höftleder och bål, är vanliga. Plötsliga rörelser, oväntade eller starka ljud, oväntad beröring och känslointryck utlöser smärtsamma kramper.

Andra former av stiff person syndrome

Stiff limb syndrome

Stiff limb syndrome påverkar musklerna i armar och ben, speciellt underarm och underben. Det uppstår smärtsamma kramper samt stelhet och kraftiga felställningar i armar och händer eller ben och fötter, vilket medför rörelseinskränkning med större risk att ramla och skada sig. Symtomen uppträder ofta asymmetriskt i armarna och benen. Ändtarmens och urinrörets slutarmuskler (sfinktermuskler) påverkas också ibland. Denna form medför återkommande försämringsperioder omväxlande med återhämtningsperioder och är vanligen kopplad till diabetes typ 1.

Jerking stiff person syndrome 

Jerking stiff person syndrome påverkar antingen bålmuskulaturen eller muskulaturen i armar och ben, med samma symtom som vid stiff trunk syndrome och stiff limb syndrome. Denna variant medför också plötsliga kortvariga, ofrivilliga muskelryckningar (myoklonier). Ibland kan den här formen av sjukdomen övergå till en fortskridande hjärn- och ryggmärgsinflammation (progressiv encefalomyelit) med stelhet (rigiditet) och muskelryckningar som vid progressiv encefalomyelit (se nedan). Epilepsi kan också förekomma.

Progressiv encefalomyelit med rigiditet och myoklonier (PERM)

Progressiv encefalomyelit med rigiditet och myoklonier (PERM) är en mer elakartad form av stiff person syndrome. Typiskt för denna form är förekomst av en antikropp riktad mot glycinreceptorn (anti-GlyR) samt att de flesta med PERM saknar anti-GAD autoantikroppar. Förutom stelhet och myoklonier är det vanligt med uttalad svettning och förhöjd kroppstemperatur. Många med PERM behöver andningshjälp (respirator) och dödligheten är fortfarande hög. Sjukdomen startar oftast smygande, och tidigt i förloppet finns ännu ingen möjlighet att särskilja denna form från andra former av stiff person syndrome. Hos ungefär en femtedel av personerna med PERM går det att påvisa en tumör.

Paraneoplastiskt stiff person syndrome

Paraneoplastiskt stiff person syndrome utgör ungefär tio procent av alla med syndromet. Anti-amfifysin-autoantikroppar går ofta att påvisa vid denna form, som kan finnas hos kvinnor med bröstcancer. Behandling riktad enbart mot syndromet påverkar inte förloppet, utan det gäller att upptäcka den bakomliggande tumören. Prognosen avgörs av möjligheten att behandla tumören.

Diagnostik

Diagnosen ställs utifrån symtomen muskulär stelhet, episodiska kramper eller spasmer som triggas av överraskande ljud, beröring eller känslomässig upprördhet samt ångest och fobier. Hos de flesta med syndromet finns speciella autoantikroppar riktade mot GAD65 som kan påvisas både i blod och i ryggvätska. Det kan även förekomma andra antikroppar riktade mot celler i bukspottkörteln, magsäckens slemhinna eller sköldkörteln. Analys av ryggvätskan kan ofta påvisa en aktivering av immunförsvaret med ökad mängd immunglobulin. Om det inte går att påvisa anti-GAD65-autoantikroppar bör förekomst av andra autoantikroppar analyseras för att om möjligt diagnostisera den paraneoplastiska formen.

Vid en neurofysiologisk undersökning av musklernas funktion (EMG) ses en felaktig muskelaktivering med samtidig aktivering av böj- och sträckmuskulatur. Denna felaktiga muskelaktivering kan avbrytas av sömn, narkosmedel och kramplösande mediciner (bensodiazepiner).

Vid stiff person syndrome finns en koppling till andra autoimmuna sjukdomar, till exempel diabetes typ 1, sköldkörtelinflammation (Hashimotos tyreoidit), pigmentfattiga fläckar i huden (vitiligo) och viss typ av blodbrist (perniciös anemi). Diabetes typ 1 finns hos cirka 35 procent.

Det bör även göras en tumörutredning, eftersom tio procent av personer med stiff person syndrome har en bakomliggande tumörsjukdom. Speciellt bröstcancer är kopplat till syndromet, men också magsäckscancer, småcellig lungcancer och Hodgkins lymfom (lymfkörtelcancer) förekommer. Personer med bröstcancer och stiff person syndrome har oftast inte anti-GAD65-autoantikroppar i samma utsträckning som övriga med syndromet utan i stället autoantikroppar mot amfifysin, gefyrin eller mot delar av glycinreceptorn.

Behandling/stöd

Behandlingen syftar till att lindra symtomen och att bryta den autoimmuna processen med immundämpande läkemedel. I väntan på att den immundämpande behandlingen ska få effekt behövs tidiga insatser för att lindra stelheten och muskelkramperna och därmed motverka felställningar i lederna (kontrakturer). Det är viktigt med uppföljning hos en neurolog.

För att minska och lindra olika former av spasticitet ges bensodiazepiner och/eller baklofen som tabletter i hög dos. Det ökar aktiviteten i GABA-nervcellerna, vilket återställer balansen mellan stimulerande och hämmande bansystem och normaliserar muskelrörelserna. Också andra GABA-stimulerande läkemedel används, till exempel natriumvalproat, vigabatrin, gabapentin och levetiracetam. Baklofen kan ges vid svåra symtom när tablettbehandlingen inte fungerar och tillförs då via en infusionspump i en kateter direkt in i ryggvätskan (intratekalt). Lokala muskelkramper kan dämpas med injektion av botulinumtoxin. Botulinumtoxin är ett nervgift som utvinns från bakterien Clostridium botulinum.

Den immundämpande behandlingen består av höga doser av immunglobulin i ett blodkärl (intravenöst) eller blodbyte (plasmaferes). Det minskar halten av anti-GAD65-autoantikroppar och andra sjukdomsframkallande antikroppar, och normaliserar GABA-nervcellernas funktion. Behandlingarna kan upprepas och kombineras med symtomlindrande behandling.

Mer kraftfull immundämpande behandling har prövats med till exempel rituximab. Andra behandlingsalternativ som har prövats i enstaka fall är takrolimus.

För stiff trunk syndrome (klassisk form) och i ännu högre grad för stiff limb syndrome kan symtombehandlingen hejda sjukdomsutvecklingen och funktionsförmågan bevaras på en god nivå. Det förutsätter dock en livslång behandling med hög dos benzodiazepiner och/eller baklofen. Vid de mindre allvarliga formerna kan symtomen minska och ibland helt upphöra.

Övriga insatser

Personer med stiff person syndrome bör erbjudas rehabiliteringsinsatser från ett team i vilket ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om neurologiska funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv och hälsa. Teamet ger stöd och behandling inom det medicinska, psykologiska, sociala och tekniska området. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som man vistas i.

Insatserna planeras utifrån de behov som finns och varierar över tid. För att upprätthålla en god rörelseförmåga är det mycket viktigt med fysioterapi (sjukgymnastik) under den inledande behandlingen med krampdämpande medicin. När det är fastställt vilka läkemedel som fungerar är man relativt besvärsfri, men många upplever övergående svårigheter i samband med stress. Fortsatt stretching och aktiv rörelseträning behövs för att motverka kontrakturer och stelhet.

Om den fysiska förmågan i armar och ben begränsar möjligheten att utföra vissa aktiviteter hemma, i skola samt på arbete och fritid kan förändrade arbetssätt, anpassningar i boendet och/eller på arbetsplatsen samt hjälpmedel provas ut.

Eftersom symtomen uppträder i yrkesverksam ålder kan det vara svårt att klara sina arbetsuppgifter helt eller delvis. Vid funktionsnedsättning som begränsar arbetsförmågan kan man vända sig till Arbetsförmedlingen för vägledning. Behov av rehabilitering utreds av Försäkringskassan, som också samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Det är viktigt att erbjuda psykologiskt stöd till personer med sjukdomen och deras anhöriga, liksom att vid behov erbjuda behandling mot de psykiatriska symtomen.

Forskning

Forskning om stiff person syndrome bedrivs på flera håll i världen. I USA forskar Marinos C Dalakas och Mary Kay Floeter vid National Institute of Health, Bethesda, om detta syndrom. Angela Vincent på John Radcliffe Hospital, Oxford, Storbritannien har aktiv forskning runt att identifiera olika autoantikroppar och ingår i ett europeiskt nätverk av neurologer med intresse för stiff person syndrome.

Eftersom det finns alltmer stöd för att orsaken till stiff person syndrome beror på störningar i immunsystemet har olika försök till behandling med mer aggressiva immundämpande läkemedel påbörjats (se behandlingsavsnittet ovan). Den bakomliggande principen för behandlingen är att dämpa immunsystemets bildande av olika antikroppar, bland annat de som stör GABA-systemen. Sannolikt kommer det här att öppna möjligheten för ytterligare behandlingsalternativ i framtiden.

Resurser

Stiff person syndrome är känt bland svenska neurologer. Om det finns misstanke om syndromet bör det skrivas en remiss till en neurologklinik. Störst erfarenhet finns vid de neurologiska universitetsklinikerna.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om stiff person syndrome.

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: stiff man syndrome, stiff person syndrome
• Orphanet (Europeisk databas), orpha.net, sökord: stiff person syndrome
• OrphanAnesthesia (Europeisk databas för narkosbehandling), orphananesthesia.eu, sökord: stiff person syndrome.

Litteratur

Baizabal-Carvallo JF, Jankovic J. Stiff-person syndrome: insights into a complex autoimmune disorder. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014 Dec. doi: 10.1136/jnnp-2014-309201. [Epub ahead of print].

Barker RA, Marsden CD. Successful treatment of stiff man syndrome with intravenous immunoglobulin. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 426-427.

Brashear HR, Phillips LH 2nd. Autoantibodies to GABAergic neurons and response to plasmapheresis in stiff-man syndrome. Neurology 1991; 41: 1588-1592.

Brown P, Marsden CD. The stiff man and stiff man plus syndromes. J Neurol 1999; 246: 648-652.

Carvajal-Gonzáles A, Isabel Leite M, Waters P, Woodhall M, Coutinho E, Balint B et al. Glycine receptor antibodies in PERM and related syndromes: characteristics, clinical features and outcomes. Brain 2014: 137; 2178-2192.

Dalakas MC. Intravenous immunoglobulin in patients with anti-GAD antibody-associated neurological diseases and patients with inflammatory myopathies. ClinRev Allergy and Immunol 2005; 29: 255-269.

Dalakas MC. Advances in the pathogenesis and treatment of patients with stiff person syndrome. Curr Neurol Neurosci Rep 2008, 8: 48-55.

Dalakas MC. Stiff Person Syndrome: Advances in pathogenesis and therapeutic interventions. Curr Treat Options Neurol 2009: 11; 102-110.

Dalakas MC. Progress and stiff challenges in understanding the role of GAD-antibodies in stiff-person syndrome. Exp Neurol 2013: 247; 303-307.

Dalakas MC, Fujii M, Li M, McElroy B. The clinical spectrum of anti-GAD antibody-positive patients with stiff-person syndrome. Neurology 2000; 55: 1531-1535.

Dalakas MC, Li M, Fujii M, Jacobowitz DM. Stiff person syndrome: quantification, specificity, and intrathecal synthesis of GAD65 antibodies. Neurology 2001; 57: 780-784.

Espay AJ, Chen R. Rigidity and spasms from autoimmune encephalomyelopathies: stiff-person syndrome. Muscle Nerve 2006; 34: 677-690.

Folli F, Solimena M, Cofiell R, Austoni M, Tallini G, Fassetta G et al. Autoantibodies to a 128-kd synaptic protein in three women with the stiff-man syndrome and breast cancer. N Engl J Med 1993; 328: 564-551.

Moersch FP, Woltman HW. Progressive fluctuating muscular rigidity and spasm (“Stiff-man” syndrome). Proc Mayo Clin 1956; 31: 421-427.

Nakane S, Fujita K, Shibuta Y, Matsui N, Harada M, Urushihara R et al. Successful treatment of stiff person syndrome with sequential use of tacrolimus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: 1170-1180.

Penn RD, Mangieri EA. Stiff-man syndrome treated with intrathecal baclofen. Neurology 1993; 43: 2412.

Sanders S, Bredeson C, Pringle CE, Martin L, Allan D, Bence-Bruckler et al. Autologous stem cell transplantation for stiff person syndrome. Two cases from Ottawa blood and marrow transplant program. JAMA Neurol 2014; 71: 1296-1299.

Shaw PJ. Stiff-man syndrome and its variants. The Lancet 1999; 353: 86-87.

Solimena M, Folli F, Denis-Donini S, Comi GC, Pozza G, De Camilli P et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in a patient with stiff man syndrome, epilepsy, and type I diabetes mellitus. N Engl J Med 1988; 318: 1012-1020.

Solimena M, De Camilli P. Autoimmunity to glutamic acid decarboxylase (GAD) in Stiff-Man syndrome and insulin-dependent diabetes mellitus. Trends Neurosci 1991; 14: 452-457.

Sommer C, Weishaupt A, Brinkhoff J, Biko L, Wessig C, Gold R et al. Paraneoplastic stiff-person syndrome: passive transfer to rats by means of IgG antibodies to amphiphysin. Lancet 2005; 365: 1406-1411.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Ingela Nilsson Remahl, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge i Stockholm.