Pseudoxanthoma elasticum

Sjukdom/tillstånd

Pseudoxanthoma elasticum (PXE) är en ärftlig sjukdom som kännetecknas av att den elastiska vävnaden i huden, ögonen och blodkärlsväggarna successivt skadas och förkalkas. Detta kan leda till synnedsättning och nedsatt cirkulation i armar och ben, ibland även i hjärtats kranskärl. Typiskt för sjukdomen är hudförändringar som utgörs av små gula upphöjningar.

Det finns ingen behandling som botar pseudoxanthoma elasticum. Insatserna inriktas på att förebygga och lindra symtomen och vid behov kompensera för synnedsättning. Personer med sjukdomen behöver kontakt med specialister inom allmänmedicin, ögonsjukdomar, hjärta-kärlsjukdomar och hudsjukdomar.

Hudförändringarna som ses vid sjukdomen beskrevs första gången på 1890-talet. Eftersom de har en gul färg trodde man först att det var kolesterol och kallade hudförändringen för xanthom (avgränsad fettinlagring). När man så småningom insåg att det var förkalkade elastiska fibrer ändrades namnet till pseudo (falsk) xanthom. År 1929 konstaterade två svenska läkare, ögonläkaren Ester Grönblad och hudläkaren James Strandberg, att ögon- och blodkärlsförändringar kunde kopplas till samma sjukdom.

Förekomst

Enligt internationella beräkningar uppskattas förekomsten vara 1-2 per 100 000 invånare, vilket skulle betyda att det finns 100-200 personer med sjukdomen i Sverige. Eftersom en del har lindriga symtom kan det finnas personer med sjukdomen som inte fått diagnosen. Sjukdomen är vanligare hos kvinnor än hos män.

Orsak

Pseudoxanthoma elasticum orsakas av en förändring (mutation) i genen ABCC6 på den korta armen av kromosom 16 (16p13.11). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet MRP6 (multiple drug resistance-associated protein 6). MRP6 är ett transportprotein vilket innebär att det har betydelse för transporten av joner över cellmembran. Mutationen medför att de elastiska fibrerna i huden, ögonen och kärlväggarna förkalkas. Detta leder till att huden på halsen och i hudvecken blir gulfärgad och att blodkärlen skadas. I ögat leder förkalkningarna till bristningar i ett tunt elastiskt membran (Bruchs membran) som utgör det innersta skiktet av ögats bindehinna (koroidea). Detta skikt gränsar till ögats näthinna (retina). Bristningarna ger inga symtom, men nya blodkärl kan bildas i sprickorna (neo-vaskularisering). När de nya blodkärlen bildas kan vätska ansamlas och det kan uppkomma blödningar vilket kan leda till svår synnedsättning.

Ärftlighet

Pseudoxanthoma elasticum nedärvs autosomalt recessivt. Det innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en förändrad (muterad) gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Pseudoxanthoma elasticum ger symtom från huden, ögonen och blodkärlen. De första symtomen är oftast hudförändringar som är typiska för sjukdomen. Hudförändringarna brukar följas av symtom från ögonen. Symtomens svårighetsgrad och hur snabbt sjukdomen fortskrider varierar. Hos en del leder symtomen från ögonen till en svår synnedsättning. Diagnosen fastställs oftast i vuxen ålder.

Hudförändringarna kan uppkomma från tidigt i barndomen upp till 30 års ålder. De typiska hudförändringarna utgörs av små gula upphöjningar (1-3 mm) som flyter samman till större områden (upp till cirka 15-20 cm i diameter). Hudförändringarna kan ibland likna ett nät (retikulärt utseende). Oftast uppkommer hudförändringarna först på halsens sidor och senare symmetriskt i armhålorna, armbågsvecken, naveln, ljumskarna och knävecken. De ger ingen klåda eller andra symtom men med tiden kan huden bli oelastisk och veckad. Ibland uppkommer liknande förändringar i slemhinnor nära kroppsöppningar.

Förändringarna i ögonen uppkommer oftast mellan 20 och 40 års ålder. Vid ögonundersökning ses mörka stråk (angioid streaks) i ett oregelbundet mönster som strålar ut från synnervspapillen där synnerven går in i näthinnan. Stråken beror på bristningar i Bruchs membran bakom näthinnan. Bristningarna ger inga symtom, men nya blodkärl kan bildas i sprickorna. De nya blodkärlen kan sedan orsaka vätskeansamling och blödningar, som kan leda till svår synnedsättning. Hos de flesta sker detta efter 40-45 års ålder. Ibland kan näthinneblödningar uppkomma vid mindre kroppsskada (trauma) mot huvudet. Även mindre stötar kan leda till svår synnedsättning, men de leder sällan till blindhet.

Angioid streaks förekommer även vid andra ovanliga sjukdomar, till exempel sicklecellanemi, thalassemi och Pagets bensjukdom. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser finns separata informationsmaterial om sicklecellanemi och thalassemi.

Vid sjukdomen lagras kalk in i artärernas kärlväggar. Det kan medföra ökad åderförkalkning (ateroskleros) vilket kan leda till att blodkärlet täpps igen och att kärlväggen blir försvagad. Kärlen brukar också bli tjocka och styva. Det är framför allt artärer i armar och ben som påverkas. Ibland kan det därför vara svårt att känna pulsen vid till exempel handlederna. Vid fysisk aktivitet får många smärtor i vad- och lårmusklerna som upphör vid vila, fönstertittarsjuka (claudicatio intermittens).

Förkalkningar som uppkommer i hjärtats kärl leder till kärlkramp (angina pectoris) som innebär bröstsmärtor vid ansträngning. Förkalkningarna ökar också risken för hjärtinfarkt. Blodkärlen som leder blod till njurarna kan påverkas vilket kan leda till högt blodtryck. På samma sätt kan blodkärlen till magsäcken förkalkas. Blodig kräkning eller svart avföring kan vara tecken på bristningar i blodkärlen till magsäcken.

Graviditet och förlossning innebär vanligtvis inte några komplikationer, men mag-tarmblödningar kan förekomma. Kvinnor med pseudoxanthoma elasticum behöver därför följas av specialistmödravården under graviditet.

Diagnostik

Tidig diagnos är viktig för att förhindra och behandla skador i ögonen, blodkärlen och hjärtat. Diagnosen ställs utifrån undersökning av ett vävnadsprov (biopsi) från huden. Provet färgas på ett särskilt sätt för att kunna visa de skadade elastiska fibrerna och den kalkutfällning i huden som är typiska vid pseudoxanthoma elasticum.

DNA-analys kan fastställa diagnosen.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar pseudoxanthoma elasticum. Insatserna inriktas på att förebygga och lindra symtomen och vid behov kompensera för synnedsättning. Personer med sjukdomen behöver kontakt med specialister inom allmänmedicin, ögonsjukdomar, hjärta-kärlsjukdomar och hudsjukdomar.

Personer med sjukdomen behöver regelbundet undersökas av en ögonläkare. Det är viktigt att följa upp hur sprickbildningarna i ögonen utvecklas för att tidigt upptäcka nya kärlbildningar. För att förhindra en synnedsättning behandlas nya kärlbildningar med läkemedel, anti-VEGF (vascular endothelial growth factor). Anti-VEGF hämmar tillväxten av de nybildade kärlen. Läkemedlet sprutas in i ögat med en tunn nål. Personer som får en synnedsättning trots läkemedelsbehandling får rehabiliterande insatser vid en synenhet. Det innebär bland annat utprovning av hjälpmedel och träning i tekniker som kan kompensera för synnedsättningen.

Hjärtat och kärlen undersöks regelbundet. Vid tecken på att blodtillförseln till benen är påverkad (fönstertittarsjuka) kan det bli aktuellt att undersöka blodkärlen med skiktröntgen (datortomografi). Riskfaktorer för kärlsjukdomar måste uppmärksammas, till exempel högt blodtryck, förhöjda blodfetter och blodsocker samt övervikt. En dietist kan ge råd om lämplig kost.

Förebyggande åtgärder är viktiga, som att motionera regelbundet och att undvika att röka. Personer med sjukdomen bör undvika plötslig och kraftfull ansträngning som höjer blodtrycket samt sporter som innebär risk för skada mot huvudet, eftersom detta kan utlösa blödningar i näthinnan. I samband med sport bör skyddsglasögon användas.

Personer med sjukdomen måste undvika långvarigt bruk av läkemedel som innehåller acetylsalicylsyra samt smärtstillande läkemedel som ibuprofen och naproxen. De är exempel på läkemedel som är COX-hämmare (även kallade NSAIDs). Dessa läkemedel minskar blodets koagulationsförmåga och ökar blödningsrisken i ögonen och mag-tarmkanalen. Läkemedlen kan ibland användas vid tillfällig smärta men personer med sjukdomen behöver i så fall samråda med läkare.

Ett annat läkemedel som ökar blödningsrisken är warfarin. Det ges ofta för att förhindra att blodproppar uppkommer hos personer med exempelvis förmaksflimmer eller som har konstgjorda hjärtklaffar inopererade. Hos personer med pseudoxanthoma elasticum är det viktigt att en läkare bedömer vilket läkemedel som är lämpligast att använda.

Större hudförändringar upplevs ibland besvärande. En plastikkirurg kan bedöma om en operation är möjlig.

Det är viktigt att erbjuda psykologiskt och socialt stöd.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: pseudoxanthoma elasticum.

Databasen EU Clinical Trials Register drivs av EU:s läkemedelsmyndighet EMA som samlar information om europeiska kliniska studier, se clinicaltrialsregister.eu, sökord: pseudoxanthoma elasticum.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: pseudoxanthoma elasticum.

Resurser

Avdelningar för klinisk genetik vid universitetssjukhusen har kunskap om pseudoxanthoma elasticum.

Hudspecialister har allmän kunskap om sjukdomen. Särskilt kunnande om ärftliga hudsjukdomar (gendermatoser) finns vid hudkliniken, Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om pseudoxanthoma elasticum.

Intresseorganisationer

PXE International är en amerikansk organisation som främjar forskning om pseudoxanthoma elasticum och stöttar personer och familjer som lever med sjukdomen, se pxe.org.

PIXIE är en brittisk organisation som verkar för personer med pseudoxanthoma elasticum och deras familjer, se pxe.org.uk.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: pseudoxanthoma elasticum.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: pseudoxanthoma elasticum, pxe
• GeneReviews (University of Washington), genereviews.org, sökord: pseudoxanthoma elasticum
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: pseudoxanthoma elasticum.

Litteratur

Camacho M, Rengel C, López-Herrero E, Carrillo JL, Eslava AJ, Valdivielso P. Approach to the management of pregnancy in patients with pseudoxanthoma elasticum: a review. J Obstet Gynaecol 2016; 36: 1061-1066.

Campens L, Vanakker OM, Trachet B, Segers P, Leroy BP, De Zaeytijd J et al. Characterization of cardiovascular involvement in pseudoxanthoma elasticum families. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013; 33: 2646-2652.

Georgalas I, Tservakis I, Papaconstaninou D, Kardara M, Koutsandrea C, Ladas I. Pseudoxanthoma elasticum, ocular manifestations, complications and treatment. Clin Exp Optom 2011; 94: 169-180.

Germain DP. Pseudoxanthoma elasticum, Orphanet J Rare Dis 2017; 12: 85.

Grönblad E. Angioid streaks - pseudoxanthoma elasticum; vorläufige Mitteilung. Acta Ophthalmol 1929; 7: 329.

Kranenburg G, Visseren FLJ, de Borst GJ, de Jong PA, Spiering W; SMART studygroup. Arterial stiffening and thickening in patients with pseudoxanthoma elasticum. Atherosclerosis 2018; 270: 160-165.

Neldner KH. Pseudoxanthoma elasticum. Int J Dermatol 1988; 27: 98-100.

Orssaud C, Roche O, Dufier JL, Germain DP. Visual impairment in psedoxanthoma elasticum: a survey of 40 patients. Ophtalmic Genet 2015; 36: 327-332.

Plomp AS, Toonstra J, Bergen AA, van Dijk MR, de Jong PT. Proposal for updating the pseudoxanthoma elasticum classification system and a review of the clinical findings. Am J Med Genet A 2010; 152A: 1049-1058.

Pomozi V, Brampton C, Fülöp K, Chen LH, Apana A, Li Q et al. Analysis of pseudoxanthoma elasticum-causing missense mutants of ABCC6 in vivo; pharmacological correction of the mislocalized proteins. J Invest Dermatol 2014; 134: 946-953.

Uitto J, Li Q, van de Wetering K, Váradi A, Terry SF. Insights into Pathomechanisms and Treatment Development in Heritable Ectopic Mineralization Disorders: Summary of the PXE International Biennial Research Symposium-2016. J Invest Dermatol 2017; 137: 790-795.

Zebardast N, Adelman RA. Intravitreal ranibizumab for treatment of choroidal neovascularization secondary to angioid streaks in pseudoxanthoma elasticum: five-year follow-up. Semin Ophthalmol 2012; 27: 61-64.

Ålinder I, Boström H. Clinical studies on a Swedish material of pseudoxanthoma elasticum. Acta Med Scand 1972; 191: 273-282.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Håkan Mobacken, Sahlgrenska akademin i Göteborg. Vid framtagningen av materialet medverkade även överläkare Tommy Andersson vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg.

Revideringen av materialet har gjorts av specialistläkare Sam Polesie vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg.