Pseudohypoaldosteronism typ 1

Sjukdom/tillstånd

Pseudohypoaldosteronism typ 1 (PHA1) är en medfödd, ärftlig sjukdom som medför brist på natrium. Det leder till allvarliga rubbningar i kroppens salt- och vätskebalans. Eftersom natrium behövs för att kroppens vävnader ska kunna ta upp vatten uppstår bland annat kronisk uttorkning. Orsaken till natriumbristen är att det återupptag av natrium som sker i njurarna inte fungerar normalt.

Sjukdomen finns i två former, systemisk PHA1 och renal PHA1. Vid systemisk PHA1 är symtomen svårare och flera organ kan påverkas, som njurar, lungor, tjocktarm, spottkörtlar och svettkörtlar. Renal PHA1 påverkar enbart njurarna och symtomen brukar minska efter treårsåldern.

Barn med PHA1 blir kroniskt uttorkade redan under nyföddhetsperioden. Det kan ge symtom som matthet, kräkningar, nedsatt aptit och hämmad tillväxt.
Vid systemisk PHA1 tillkommer även andra symtom, som kan visa sig vid olika åldrar. Det är vanligt med långvariga besvär i nedre luftvägarna, risken för gallsten är ökad och en del får hudinfektioner. Den förändrade salt- och vätskebalansen kan leda till rubbningar i hjärtrytmen. Det kan också uppstå akuta, livshotande saltrubbningar och uttorkning som kräver intensivvård.

Sjukdomen behandlas i första hand genom att ersätta bristen på natrium. Det kan göras genom att öka kostens innehåll av koksalt (natriumklorid) eller med tillskott av natriumklorid i tablettform. Det finns även andra läkemedel som har effekt.

Återupptaget av natrium aktiveras av hormonet aldosteron. Vid PHA1 är några av de proteiner som är nödvändiga för återupptaget felaktigt uppbyggda, och det gör att aldosteron inte har någon effekt. Sjukdomen medför dock ingen brist på aldosteron. Namnet pseudohypoaldosteronism kommer av att sjukdomen kan likna (pseudo = oäkta) brist på aldosteron (hypoaldosteronism).

Sjukdomen beskrevs första gången 1958 av de australiensiska läkarna Donald B Cheek och John W Perry.

Förekomst

Renal PHA1 beräknas förekomma hos 1 barn per 80 000 nyfödda, vilket innebär att det föds ett till två barn per år med sjukdomen i Sverige.

Förekomsten av systemisk PHA1 är inte känd.

Orsak

Systemisk PHA1

Systemisk PHA1 orsakas av mutationer i någon av generna SCNN1A på kromosom 12 (12p13), SCNN1B på kromosom 16 (16p12.2-p12.1) eller SCNN1G på kromosom 16 (16p12.2). Generna är mallar för tillverkningen av (kodar för) proteiner som är byggstenar i de epiteliala natriumkanalerna (ENaK). Genom dessa transporteras natrium in i epitelcellerna.

Mutationerna leder till att de epiteliala natriumkanalerna får nedsatt funktion så att transporten av natrium fungerar sämre. Flera av de vävnader som har epiteliala natriumkanaler kan påverkas, såsom njurarna, tjocktarmen, spottkörtlarna och svettkörtlarna. Även lungorna påverkas ofta. Det antas bero på att natrium har betydelse för vätskebalansen i lungorna.

Renal PHA1

Renal PHA1 orsakas av mutationer i genen NR3C2 på kromosom 4 (4q31). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet mineralkortikoidreceptorn som aktiverar de epiteliala natriumkanalerna. Mutationerna leder till att mineralkortikoidreceptorerna inte fungerar normalt. Det gör att de epiteliala natriumkanalerna inte aktiveras, med nedsatt återupptag av natrium som följd. Vid renal PHA1 påverkas enbart vävnaden i njurarna.

Njurarnas återupptag av ämnen

Njurarna har många funktioner. Bland annat renar de blodet från avfallsprodukter, bildar vissa hormoner och reglerar blodtrycket. Njurarna ser också till att kroppens nivåer av vatten, salter och mineraler är i balans. En förutsättning för det är att viktiga ämnen som kroppen behöver inte försvinner ut med urinen, utan återupptas och återanvänds.

När blodet filtreras i njurarna och det bildas urin sker en fördelning mellan det som kroppen behöver göra sig av med och det som ska återanvändas. Blodet filtreras först i små blodkärlsnystan (glomeruli). Filtreringen innebär att blodkropparna och blodets proteiner behålls i blodkärlen, medan det mesta av vätskan och dess innehåll av salter, mineraler och avfallsprodukter släpps ut i njurarnas rörsystem (tubuli) och bildar där cirka 180 liter primärurin per dygn. När primärurinen passerar genom njurarnas rörsystem återupptas det mesta av vattnet, salterna och mineralerna. Ett av de ämnen som återupptas är natrium. Återupptaget av natrium leder till återupptag av vatten genom en mekanism som heter osmos.

Aldosteron och återupptag av natrium

Återupptag av natrium och vatten från urinen till blodet regleras framför allt av hormonet aldosteron som produceras i binjurarna. Återupptaget inleds med att aldosteron binder till mineralkortikoidreceptorn på njurarnas epitelceller. Då aktiveras de epiteliala natriumkanalerna (ENaK). Genom dessa transporteras natrium från primärurinen i njurarnas rörsystem till de blodkärl som omger rörsystemet. Det är första steget i en rad av mekanismer som gör att natrium transporteras från primärurinen tillbaka till blodcirkulationen och därmed återanvänds i kroppen.

Vid PHA1 uteblir aldosteronets aktiverande effekt eftersom de epiteliala natriumkanalerna eller mineralkortikoidreceptorerna är felaktigt uppbyggda. Det leder till okänslighet för aldosteron.

Förenklad bild av jonkanaler i njurarnas rörsystem med epitelial natriumkanal (ENaK) och natrium-kalium-pump. Dessa jonkanaler används vid återupptag av natrium (Na⁺) från primärurinen till blodet, och vid transport av kalium (K⁺) från blodet till urinen. Hormonet aldosteron aktiverar de epiteliala natriumkanalerna.

Konsekvenser av natriumbrist

Mutationerna vid PHA1 leder till att återupptaget av natrium inte fungerar normalt, och därför uppstår natriumbrist. Det inverkar på mängden vätska i kroppen eftersom natrium är nödvändigt för att vävnaderna ska kunna ta upp och bibehålla vatten. Vid natriumbrist får kroppens vävnader för lite vatten och drabbas av uttorkning. Brist på natrium inverkar även på syra/basbalansen och kan göra att surhetsgraden i kroppen blir för hög (metabol acidos). Återupptag av natrium samverkar också med utsöndring av kalium, och när denna samverkan inte fungerar blir kaliumnivåerna i kroppen för höga (hyperkalemi). Balansen mellan natrium och kalium påverkar bland annat blodtrycket och nervsystemets funktion.

Ärftlighet

Systemisk PHA1 nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en förändrad (muterad) gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Renal PHA1 nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en förändrad (muterad) gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Symtom

Systemisk PHA1

Systemisk PHA1 leder till fler och svårare symtom än renal PHA1, eftersom alla organ med epiteliala natriumkanaler kan påverkas. Epiteliala natriumkanaler finns bland annat i njurarna, tjocktarmen, spottkörtlarna och svettkörtlarna.

Innan födseln kan sjukdomen medföra att det bildas mer fostervatten än normalt (polyhydramnios) under graviditetens senare del.

De första symtomen brukar visa sig redan i nyföddhetsperioden, men de kan vara ospecifika och svåra att koppla till sjukdomen. Rubbningar i salt- och vätskebalansen leder till uttorkning, matthet, kräkningar och nedsatt aptit. En del barn visar också tecken på muskelsvaghet. Allt detta gör det svårt att äta och tillgodogöra sig näring. Det hämmar tillväxten så att barnen inte växer som förväntat, och på lång sikt kan det leda till kortväxthet.

Senare tillkommer andra symtom som kan visa sig vid olika åldrar;

I vissa fall kan den förändrade salt- och vätskebalansen leda till rubbningar i hjärtrytmen (arytmi).

Både barn och vuxna med systemisk PHA1 kan få akuta skov (perioder) av försämring med livshotande saltrubbningar och uttorkning. Sådana skov kräver intensivvård.

Många med systemisk PHA1 får långvariga besvär i de nedre luftvägarna med symtom som hosta, snabb eller väsande andning och feber. Det är också vanligt med återkommande luftvägsinfektioner.

Sjukdomen ökar risken för gallsten.

Även huden kan påverkas, med symtom som hudutslag och hudinfektioner.

Renal PHA1

Symtomen vid renal PHA1 är lindrigare, och en del med sjukdomen har inga tydliga symtom.

De första symtomen brukar visa sig när barnen är mellan en och sex månader framför allt genom att de inte ökar i vikt som förväntat på grund av kronisk uttorkning. Symtom som kräkningar, matthet och nedsatt aptit finns hos en del, men oftast är symtomen inte lika påtagliga som vid systemisk PHA1.

Vid renal PHA1 brukar symtomen minska med stigande ålder. Förmodligen beror det på en anpassning där den nedsatta förmågan att återuppta natrium kompenseras av att andra mekanismer i njurarna ökar återupptaget. Efter treårsåldern behöver barn med denna form oftast ingen behandling.

Diagnostik

De kliniska symtomen och tecknen är ofta ospecifika, men barn med sjukdomen har hämmad tillväxt och ökar inte i vikt som förväntat. Kräkningar, matthet och nedsatt aptit är andra symtom som framför allt märks vid systemisk PHA1. Både barn och vuxna med sjukdomen visar tecken på kronisk uttorkning.

Symtom som vid aldosteronbrist, i kombination med höga halter av aldosteron i blodet, ger misstanke om PHA1. Blodprover visar mycket låg halt av natrium (hyponatremi), hög halt av kalium (hyperkalemi) och förhöjd surhetsgrad (metabol acidos). De avvikande provresultaten är särskilt tydliga vid systemisk PHA1. Halten av aldosteron i plasma och urin är förhöjd, vilket beror på den okänslighet för aldosteron som sjukdomen orsakar i vissa organ. Renin i plasma är också förhöjd.

Njurarna bör undersökas med ultraljud för att utesluta andra orsaker till förlusten av natrium och vätska.

Undersökningarna och provresultaten kan skilja diagnosen från tillstånd med brist på aldosteron. De kan också skilja sjukdomen från cystisk fibros, vilket är betydelsefullt eftersom lungsymtomen vid systemisk PHA1 och cystisk fibros kan vara likartade.

Diagnosen kan bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det finns ännu ingen behandling som botar PHA1, men bristen på natrium kan ersättas med en anpassad kost och olika läkemedel. Det balanserar salt- och vätskenivåerna i kroppen och har oftast en god effekt på symtomen.

Vid systemisk PHA1 är behandlingen livslång, medan barn med renal PHA1 vanligtvis inte behöver någon behandling efter treårsåldern.

Eftersom sjukdomen kan påverka flera organsystem behövs ofta kontakt med flera specialister och det är viktigt att samordna utredning och behandling.

Systemisk PHA1

Systemisk PHA1 behandlas i första hand genom att ersätta bristen på natrium. Det kan göras genom att öka kostens innehåll av koksalt (natriumklorid), eller med tillskott av natriumklorid i tablettform. Om behandlingen inte har tillräcklig effekt eller om personen med sjukdomen inte tål behandlingen, bör fludrokortisonacetat prövas. Fludrokortison är en mineralkortikoid (steroidhormon) som i likhet med aldosteron kan reglera salt- och vätskebalansen i kroppen.

Ett annat sätt att behandla systemisk PHA1 är att öka effekten av hormonet kortisol i njurarna. Kortisol har en liknande effekt som aldosteron genom att det också kan binda till mineralkortikoidreceptorn och därigenom öka återupptaget av natrium. Normalt hämmas kortisolets bindning till mineralkortikoidreceptorerna i njurarna av ett enzym, 11β-hydroxysteroid dehydrogenas typ 2. Genom behandling med karbenoxolon (ett ämne som kommer från lakritsrot) kan enzymets hämmande effekt minska. Karbenoxolon är inte registrerat som läkemedel i Sverige.

Renal PHA1

Barn med renal PHA1 kan behöva tillskott av koksalt fram tills de är cirka två till tre år. Därefter behövs oftast ingen behandling.

Uppföljning

Personer med PHA1 behöver regelbunden uppföljning. Uppföljningen innefattar kontroll av natrium, kalium och syra/bas-status i blod och urin, samt urinvolym och blodtryck. Det är också viktigt att följa upp tillväxten.

Forskning

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord generalized pseudohypoaldosteronism type 1, renal pseudohypoaldosteronism type 1.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord pseudohypoaldosteronism type 1.

Resurser

Diagnostik och behandling av pseudohypoaldosteronism typ 1 görs i samråd med en klinik för endokrinologi och/eller njurmedicin vid något av universitetssjukhusen.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om pseudohypoaldosteronism typ 1.

Barn

Vuxna

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net. Sökord: generalized pseudohypoaldosteronism type 1, renal pseudohypoaldosteronism type 1.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: pseudohypoaldosteronism type 1 autosomal recessive, PHA1B, pseudohypoaldosteronism type 1 autosomal dominant, PHA1A
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: generalized pseudohypoaldosteronism type 1, renal pseudohypoaldosteronism type 1.

Litteratur

Bogdanović R, Stajić N, Putnik J, Paripović A. Transient type 1 pseudo-hypoaldosteronism: report on an eight-patient series and literature review. Pediatr Nephrol 2009; 24: 2167-2175.

Bonny O, Rossier BC. Disturbances of Na/K balance: pseudohypoaldosteronism revisited. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2399-2414.

Chang SS, Grunder S, Hanukoglu A, Rösler A, Mathew PM, Hanukoglu I et al. Mutations in subunits of the epithelial sodium channel cause salt wasting with hyperkalaemic acidosis, pseudohypoaldosteronism type 1. Nat Genet 1996; 12: 248-253.

Furgeson SB, Linas S. Mechanisms of type I and type II pseudohypoaldosteronism. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1842-1845.

Hanukoglu A. Type I pseudohypoaldosteronism includes two clinically and genetically distinct entities with either renal or multiple target organ defects. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 936-944.

Kerem E, Bistritzer T, Hanukoglu A, Hofmann T, Zhou Z, Bennett W et al. Pulmonary epithelial sodium-channel dysfunction and excess airway liquid in pseudohypoaldosteronism. N Engl J Med 1999; 341: 156-162.

Riepe FG. Clinical and molecular features of type 1 pseudohypoaldosteronism. Horm Res 2009; 72: 1-9.

Riepe FG. Pseudohypoaldosteronism. Endocr Dev 2013; 24: 86-95.

Tajima T, Morikawa S, Nakamura A. Clinical features and molecular basis of pseudohypoaldosteronism type 1. Clin Pediatr Endocrinol 2017; 26: 109-117.

Zennaro MC, Hubert EL, Fernandes-Rosa FL. Aldosterone resistance: structural and functional considerations and new perspectives. Mol Cell Endocrinol 2012; 350: 206-215.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är överläkare Dimitrios Chantzichristos, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg.