Sjukdom/tillstånd

Potocki-Lupskis syndrom är en medfödd kromosomavvikelse som innebär muskelslapphet, matningssvårigheter med dålig viktuppgång, sen utveckling, autistiska drag eller autism och olika typer av hjärtmissbildningar.

Orsaken till symtomen är en dubblering (duplikation) av genetiskt material i ett specifikt område på kromosom 17. Om det i stället finns en förlust av arvsmassa i samma region leder det till Smith-Magenis syndrom. Vid Potocki-Lupskis syndrom är symtomen ofta lindrigare än vid Smith-Magenis syndrom. I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns ett separat informationsmaterial om Smith-Magenis syndrom.

Det kan vara så stora svårigheter att mata ett litet barn med syndromet att det krävs sondmatning genom näsan eller via en inopererad PEG. Kontakt med en dietist kan behövas. Medfödda hjärtfel behöver utredas och ibland opereras. Syn och hörsel behöver undersökas. Habiliteringsinsatser som omfattar språk- och kommunikationsträning är viktiga för barnets utveckling. De behöver sedan fortsätta i vuxen ålder.

Två amerikanska genetiker, Lorraine Potocki och James R Lupski, beskrev och fick ge namn åt Potocki-Lupskis syndrom år 2000. Fyra år tidigare hade två barn med samma typ av kromosomavvikelse beskrivits av en annan forskargrupp i USA.

Förekomst

Förekomsten är inte känd, men syndromet är sannolikt underdiagnostiserat, eftersom duplikationen endast kan påvisas med analysmetoder som kommit i bruk under senare år. Man uppskattar att Potocki-Lupskis syndrom förekommer hos ungefär 4 barn per 100 000 nyfödda.

Orsak

Vid bildningen av könsceller (spermier och ägg) utbyter kromosomerna inom samma par material med varandra. Kromosomerna i varje par lägger sig tätt tillsammans i överensstämmelse med de områden som är lika. På några ställen per kromosom sker en överkorsning mellan de två kromosomernas DNA-strängar (interkromosomal rekombination), vilket gör att arvsmassan blandas.

De vanligare mikrodeletions-/duplikationssyndromen uppstår genom ett misstag vid överkorsningen vid bildningen av en könscell. Det finns särskilda områden på DNA-strängen med i det närmaste identiska, repeterade DNA-sekvenser, vilket medför en risk att parning och överkorsning av kromosomerna vid könscellsbildningen inte blir exakt utan förskjuten. Detta medför att två felaktiga kromosomer bildas, en med förlust av kromosommaterial (deletion) och en med extra kromosommaterial (duplikation).

DNA-sekvenser med liknande genetisk kod styr hur de två kromosomerna i ett par lägger sig tillsammans när könscellerna bildas. Upprepade DNA-sekvenser som liknar varandra kan ge upphov till en förskjutning, som vid samtidig överkorsning ger upphov till könsceller med antingen duplikation eller deletion.

Potocki-Lupskis syndrom orsakas av duplikation av en bit av den korta armen av kromosom 17 (17p11.2), som motsvarar cirka 3,6 miljoner baspar (3,6 Mb). Baspar utgörs av kvävebaser som binder ihop strängarna i DNA-spiralen. De flesta med syndromet har en duplikation som sammanfaller med det som har fallit bort (deleterats) vid Smith-Magenis syndrom. Detta kromosomområde omfattar ett tjugotal gener och avgränsas av i det närmaste identiska repeterade sekvenser i arvsmassan.

Den gen som bedöms ha störst betydelse både vid en förlust och vid en fördubbling av kromosomområdet benämns RAI1 (retinoic acid inducible 1). RAI1 är en mall för tillverkningen av (kodar för) ett protein som reglerar hur flera andra gener används (transkriptionsreglering). Forskning har visat att det krävs två kopior av genen för att fosterutveckling, tillväxt och utveckling ska fungera normalt. Vid en deletion finns endast en kopia, medan det vid en duplikation finns tre. Båda dessa avvikelser i antalet genkopior ger störningar i utvecklingen av olika organ och funktioner.

RAI1 är även en av flera kända gener med stor betydelse för uppkomsten av symtomen vid autism.

De flesta med Potocki-Lupskis syndrom har den typiska duplikationen som omfattar 3,6 Mb, men hos en tredjedel har förändringen uppstått mellan andra, intilliggande brottspunkter i arvsmassan. Det leder till mindre eller större duplikationer, vilket kan påverka symtombilden. Kromosomförändringen verkar lika ofta uppstå på den kromosom som nedärvs från fadern som på den från modern, och förändringarna kan uppstå genom ombyggnad inom en kromosom eller genom ett utbyte mellan de två kromosomerna i ett par.

När duplikationen i vissa fall är större omfattas också genen PMP22. Tre kopior av denna gen leder till påverkan på kroppens perifera nervbanor (neuropati), med symtom som svaghet och känselbortfall i ben, fötter och händer. Tillståndet kallas Charcot-Marie-Tooths neuropati (CMT1A). Vid en deletion av motsvarande område uppstår i stället ärftlig tryckkänslig neuropati (HNPP). I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns särskilda informationsmaterial om dessa diagnoser.

Ärftlighet

I de flesta fall uppkommer syndromet som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation. Även om det är mycket ovanligt att personer med Potocki-Lupskis syndrom får barn har det förekommit i några fall.

Symtom

Det finns i dag (2015) inte så många beskrivningar av symtomen hos personer med Potocki-Lupskis syndrom, men i takt med att fler beskrivs kan kunskapen komma att förändras.

Alla som hittills har beskrivits har haft sen allmän utveckling och inlärningssvårigheter, men graden varierar. De flesta har en lindrig till medelsvår intellektuell funktionsnedsättning.

Nedsatt muskelspänning (hypotonus) är mycket vanligt under spädbarnstiden. Den motoriska utvecklingen påverkas, och genomsnittsåldern för att börja gå självständigt är vid två och ett halvt års ålder, med en variation mellan 18 månader och fem år.

Barn med syndromet har ofta svårt att suga, med matningssvårigheter och dålig tillväxt som följd. Många har problem med att maginnehållet tränger upp i matstrupen (gastroesofageal reflux) med kräkningar. Hos de flesta med syndromet beskrivs också en känslighet för matens konsistens eller svårigheter att svälja.

Om duplikationen är större och även omfattar PMP22 påverkas de perifera nerverna, vilket kan ge nedsättning av kraft och känsel. De första tecknen är ofta svårigheter att gå och höga fotvalv, symtom som kan öka med åldern. Den nedsatta muskelspänningen påverkar den finmotoriska utvecklingen och barnen får svårt att greppa och hantera mindre föremål, vilket ofta leder till att de behöver mer hjälp med vardagliga aktiviteter än sina jämnåriga.

Störd tal- och språkutveckling förekommer hos nästan alla, men graden av dessa svårigheter är inte helt kopplade till graden av försening i den allmänna utvecklingen. Både den expressiva (att uttrycka sig) och den impressiva (att förstå) förmågan är påverkade. Frånvaro av talat språk förekommer, liksom ekotal. Ekotal innebär att man upprepar ord och hela meningar som man har hört, utan att förstå eller bry sig om innebörden. En del har trots relativt goda kognitiva förmågor svåra störningar i språkutvecklingen. Uttalssvårigheter är vanligt.

Barn med syndromet beskrivs som sociala, men det är också vanligt med olika beteendeproblem av varierande grad. De flesta har autistiska drag eller uppfyller kriterierna för autism. Bristande ögonkontakt, repetitivt beteende, fixeringar och bristande intresse för att interagera med andra är vanligast. Varierande grad av uppmärksamhetsstörning och överaktivitet (ADHD) är liksom ängslan och oro också mycket vanligt.

Ungefär hälften av dem som har Potocki-Lupskis syndrom har någon typ av hjärtfel. Flera olika typer har beskrivits, till exempel atriumseptumdefekt (ASD, hål mellan hjärtats förmak), ventrikelseptumdefekt (VSD, hål mellan hjärtats kamrar) samt förändringar på klaffarna till stora kroppspulsådern (aorta) eller lungartären. Hjärtfelen är i regel lindriga och leder inte till försämrad hjärtfunktion, men även svårare hjärtfel som kräver operation förekommer. Ett par personer med syndromet har haft vidgad aorta.

Det är också vanligt att testiklarna hos pojkar med syndromet inte har vandrat ned i pungen.

Barn med syndromet har vissa gemensamma utseendemässiga drag, vilket är vanligt vid kromosomala förändringar. Vid Potocki-Lupskis syndrom är dessa drag inte så markanta. Många har en bred panna, lätt nedåtsluttande ögonspringor och markerad nästipp. Hos yngre barn ses ofta ett triangelformat ansikte med liten haka, medan en mer oval ansiktsform och större haka är vanligt när de blir äldre.

Över hälften har översynthet, som kan korrigeras med glasögon. Skelning är också vanligt, och ljuskänslighet förekommer.

Många personer med syndromet är känsliga för ljud, och det är vanligt med nedsatt hörsel orsakad av vätska i mellanörat. Hörselnedsättning kopplad till nedsatt funktion av hörselnerven (sensorineural) är däremot ovanlig.

Omkring hälften av barnen är mindre än förväntat vid födseln. Efter att ha haft relativt dålig tillväxt under de första åren växer sedan många barn med syndromet helt normalt, och brist på tillväxthormon har inte kunnat påvisas.

Sömnproblem med störd sömnrytm och andningsuppehåll förekommer, och sömnregistreringar visar att det är vanligt med andningsuppehåll och nedsatta syrenivåer hos många med syndromet.

Risken att utveckla sned rygg (skolios) är ökad.

Mödrar till barn med syndromet har ofta långdragna förlossningar som avslutas med kejsarsnitt.

Diagnostik

Duplikationen vid Potocki-Lupskis syndrom är för liten för att påvisas med en traditionell kromosomanalys, och diagnosen ställs därför vanligen med array-CGH (array comparative genomic hybridization). Med denna metod kan såväl stora som mycket små deletioner och duplikationer upptäckas i arvsmassan. Array-CGH används därför ofta numera som första genetiska analys vid misstanke om syndrom eller utvecklingsavvikelse.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

De olika symtomen kan behandlas på olika sätt, och åtskilligt kan göras för att stödja och så mycket som möjligt kompensera för funktionsnedsättningarna.

Svårigheterna att få i det lilla barnet mat kan vara så stora att det behövs sondmatning genom näsan eller via PEG (”knapp”, perkutan endoskopisk gastrostomi; operativt åstadkommen förbindelse till magsäcken via bukväggen) under en period. Ibland behövs medicinering och i undantagsfall operation mot reflux och kräkningar. Kräkningarna kan också minska genom att barnet sitter upp under matningen och genom att konsistensen på maten ökas. När barnen blir äldre brukar matningssituationen förbättras, men hos vissa barn finns sväljproblemen och en känslighet mot matens konsistens kvar. En dietist kan ge råd om olika medel för att förbättra eller förändra matens konsistens.

Hjärtat bör undersökas med ultraljud hos alla med Potocki-Lupskis syndrom, både när diagnosen ställs och återkommande under uppföljningen, eftersom det finns en ökad risk för att aorta vidgas. Hos en mindre andel kan hjärtfelet behöva opereras.

Barn med syndromet behöver habiliteringsinsatser. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Information om samhällets stöd samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i ges också. Även föräldrar, syskon och andra närstående får stöd.

Insatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk.

Bedömning och behandling av en fysioterapeut (sjukgymnast) kan behövas vid nedsatt muskelspänning och överrörlighet. Vid uttalad hypotonus och överrörlighet i leder kan ortopediska hjälpmedel behövas. Detta gäller även för dem som har den större duplikationen som omfattar PMP22-genen, med påverkan på kraft och känsel. En arbetsterapeut kan prova ut hjälpmedel för de finmotoriska svårigheterna.

En utredning av barnets tal-, språk- och kommunikationsförmåga görs av en logoped. Tidig språklig stimulans som också omfattar alternativ och kompletterande kommunikation (AKK) är viktig för barnets utveckling. Förutom föräldrarna behöver andra personer runt barnet kunna använda sig av olika AKK-former för att stödja förståelsen men också fungera som modeller. I en miljö där barnen ges goda kommunikationsmöjligheter kan beteendestörningarna minskas.

För att bedöma beteendeavvikelser och hyperaktivitet görs en neuropsykiatrisk utredning. En utredning i tidigt skede gör det möjligt att snabbt komma igång med behandlingsinsatser för att stimulera barnets utveckling och förebygga beteendeproblem.

Många med Potocki-Lupskis syndrom har gott minne och uthållighet och lär sig läsa och skriva, men de flesta av barnen behöver särskolans pedagogik eller särskild undervisning i mindre grupper. Vid val av förskola, fritidshem och skola är det viktigt att se till barnets individuella behov och utveckling. All information och undervisning, liksom alla träningsprogram, måste vara mycket väl anpassade och strukturerade. Barn och ungdomar med syndromet och autistiska drag har behov av en tydligt uppdelad verksamhet, där träning av olika funktioner sker efter ett noggrant utarbetat program och med stor kontinuitet. Förutom pedagogiska och psykologiska insatser kan läkemedel behövas för att behandla ADHD och hyperaktivitet.

Det är viktigt att barn med syndromet undersöks i tidig ålder av en ögonläkare så att till exempel skelning kan behandlas. De barn som har översynthet kan behöva glasögon. Regelbundna undersökningar av synen bör göras.

Även hörseln bör kontrolleras regelbundet, särskilt när tal- och språkutvecklingen är försenad. Nedsatt hörsel och vätska i mellanörat kan behandlas genom en operation med rör i trumhinnan.

Testiklar som inte har vandrat ned i pungen bör opereras.

Ryggen bör bedömas av läkare vid de regelbundna kontrollerna, och vid misstanke om skolios behövs kontakt med ortoped. Skolios behandlas med korsett i tidigt skede men kan ibland behöva opereras.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Personlig assistans kan till exempel ges till den som på grund av stora och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att utöka möjligheten till ett aktivt liv trots omfattande funktionsnedsättning. Avlösning i form av en kontaktfamilj eller ett korttidsboende är andra exempel på stödinsatser.

I vuxen ålder behöver personer med Potocki-Lupskis syndrom fortsatt individuellt utformade habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet. Exempel på sådant stöd är boende i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.

Forskning

- -

Resurser

Kunskap om Potocki-Lupskis syndrom och andra ovanliga kromosomförändringar finns vid universitetssjukhusens avdelningar för klinisk genetik.

Ett multiprofessionellt team för konsultation, utredning och behandling av personer med mikrodeletions- och mikroduplikationssyndrom finns vid Karolinska Universitetssjukhuset, Solna. Kontaktperson är koordinator Eva Ekblom, Centrum för sällsynta diagnoser, Klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna i Stockholm, tel 08-517 75 626, e-post sallsyntadiagnoser@karolinska.se.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Potocki-Lupskis syndrom.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: 17p11.2 microduplication syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: potocki-lupski syndrome, PTLS.

Litteratur

Brown A, Phelan MC, Patil S, Crawford E, Rogers RC, Schwartz C. Two patients with duplication of 17p11.2: the reciprocal of the Smith-Magenis syndrome deletion? Am J Med Genet 1996; 63: 373-377.

Carmona-Mora P1, Walz K. Retinoic Acid Induced 1, RAI1: A dosage sensitive gene related to neurobehavioral alterations including autistic behavior. Curr Genomics 2010; 11: 607-617.

Carter RD, Raia M, Ewing-Cobbs L, Gambello M, Hashmi SS, Peterson SK et al. Stress and well-being among parents of children with Potocki-Lupski syndrome. J Genet Couns 2013; 22: 633-642.

Greco D, Romano C, Reitano S, Barone C, Benedetto DD, Castiglia L. Three new patients with dup(17)(p11.2p11.2) without autism. Clin Genet 2008; 73: 294-296.

Gulhan Ercan-Sencicek A, Davis Wright NR, Frost SJ, Fulbright RK, Felsenfeld S, Hart L. Searching for Potocki-Lupski syndrome phenotype: A patient with language impairment and no autism. Brain Dev 2012; 34: 700-703.

Jefferies JL, Pignatelli RH, Martinez HR, Robbins-Furman PJ, Liu P, Gu W et al. Cardiovascular findings in duplication 17p11.2 syndrome. Genet Med 2012; 14: 90-94.

Magoulas PL, Liu P, Gelowani V, Soler-Alfonso C, Kivuva EC, Lupski JR et al. Inherited dup(17)(p11.2p11.2): expanding the phenotype of the Potocki-Lupski syndrome. Am J Med Genet A 2014; 164A: 500-504.

Martin J, Knight SJ, Sharp AJ, Eichler EE, Hurst J, Kini U. Potocki-Lupski syndrome mimicking a connective tissue disorder. Clin Dysmorphol 2008; 17: 211-213.

Potocki L, Bi W, Treadwell-Deering D, Carvalho CM, Eifert A, Friedman EM. Characterization of Potocki-Lupski syndrome (dup(17)(p11.2p.11.2)) an delineation of a dosage-sensitive critical interval that can convey an autism phenotype. Am J Hum Genet 2007; 80: 633-649.

Potocki L, Chen KS, Park SS, Osterholm DE, Withers MA, Kimonis V. Molecular mechanism for duplication 17p11.2 - the homologous recombination reciprocal of the Smith-Magenis microdeletion. Nat Genet 2000; 24: 84-87.

Sanchez-Valle A, Pierpont ME, Potocki L. The severe end of the spectrum: Hypoplastic left heart in Potocki-Lupski syndrome. Am J Med Genet A 2011; 155A: 363-366.

Soler-Alfonso C, Motil KJ, Turk CL, Robbins-Furman P, Friedman EM, Zhang F. Potocki-Lupski syndrome: a microduplication syndrome associated with oropharyngeal dysphagia and failure to thrive. J Pediatr 2011; 158: 655-659.

Treadwell-Deering DE, Powell MP, Potocki LJ. Cognitive and behavioral characterization of the Potocki-Lupski syndrome (duplication 17p11.2) Dev Behav Pediatr 2010; 31:137-143.

van der Zwaag B, Franke L, Poot M, Hochstenbach R, Spierenburg HA, Vorstman JA. Gene-network analysis identifies susceptibility genes related to glycobiology in autism. PLoS One 2009; 4: e5324.

Zhang F, Potocki L, Sampson JB, Liu P, Sanchez-Valle A, Robbins-Furman P. Identification of uncommon recurrent Potocki-Lupski syndrome-associated duplications and the distribution of rearrangement types and mechanisms in PTLS. Am J Hum Genet 2010; 86: 462-470.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är överläkare Britt-Marie Anderlid, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna i Stockholm.