Pantotenatkinas-associerad neurodegeneration

Sjukdom/tillstånd

Pantotenatkinas-associerad neurodegeneration (PKAN) är en ärftlig och fortskridande sjukdom som ingår i en sjukdomsgrupp karaktäriserad av neurodegeneration med ansamling av järn i hjärnan (neurodegeneration with brain iron accumulation, NBIA). Utmärkande för dessa sjukdomar är en kombination av nedbrytande förändringar i hjärnan, samtidigt som järn inlagras i den grå substansen i hjärnans centrala delar (basala ganglierna).

Karaktäristiska symtom vid PKAN är tilltagande motoriska spänningstillstånd (dystoni) eller ökande stelhet (rigiditet), tilltagande talsvårigheter samt intellektuell funktionsnedsättning. Två tyska forskare i neuropatologi, Julius Hallervorden och Hugo Spatz, beskrev 1922 en familj i vilken fem av tolv barn tidigt insjuknat med samma symtom, i en sjukdom som de senare avled i. Sjukdomen kallades tidigare Hallervorden-Spatz sjukdom, men på grund av den oetiska medicinska verksamhet som Hallervorden bedrev före och under andra världskriget har den bytt namn. Namnbytet beror också på att kunskapen om sjukdomsgruppen har ökat. Idag vet man mer om de olika sjukdomarna som finns inom gruppen NBIA och vad som orsakar dem. Dessutom har möjligheterna till diagnostik ökat.

PKAN finns både i en svår och en ovanligare, lindrigare form. Vid den svåra formen visar sig symtomen i barndomen, medan de vid den lindrigare formen startar i tonåren eller, i mycket sällsynta fall, i vuxen ålder.

Beteckningen HARP-syndromet, som står för hypoprebetalipoproteinemi, akantocytos, retinitis pigmentosa och pallidal degeneration, används också. Nya genetiska undersökningar har visat att PKAN och HARP beror på förändringar (mutationer) i samma arvsanlag (gen).

Förekomst

Förekomsten i Sverige är inte känd, men de senaste åren har ett fåtal barn diagnostiserats. Internationellt anges att sjukdomen finns hos 1 - 2 per miljon. Siffrorna är inte säkra, men genom att det nu finns tillgång till genetisk diagnostik kommer uppgifterna om förekomsten att med tiden bli bättre underbyggda.

Orsak

Sjukdomen orsakas av en mutation i genen PANK2 som finns på den korta armen av kromosom 20 (20p13). Den styr bildningen av (kodar för) ett enzym som heter pantotenatkinas. Enzymet är viktigt för hjärnans utveckling, särskilt för utvecklingen och funktionen av de basala ganglierna. Sjukdomen karaktäriseras av en kombination av järninlagring och vävnadsskada i de basala ganglierna. Varför förändringarna är koncentrerade till de basala ganglierna är inte känt, men det kan finnas ett samband med deras höga energibehov. Järn medverkar i nervcellernas energiproduktion, och även pantoten (vitamin B5) har en viktig roll. Pantoten är av betydelse för bildningen av mitokondriellt coenzym A (CoA), och mitokondrierna fungerar som cellernas kraftverk. Andra orsaker till järninlagringen, som oxidativ stress, har också diskuterats.

Både den svåra och den lindrigare formen av sjukdomen orsakas av mutationer i PANK2. Något säkert samband mellan typen av mutation och sjukdomens svårighetsgrad har inte gått att påvisa.

Ärftlighet

Pantotenatkinas-associerad neurodegeneration nedärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. I 50 procent av fallen får barnet den muterade genen i enkel uppsättning (från en av föräldrarna) och blir liksom föräldrarna frisk bärare av den muterade genen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den muterade genen.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte är bärare av den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen men får inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är det 50 procents risk att barnet får sjukdomen, och i 50 procent av fallen blir barnet frisk bärare av den muterade genen.

Vid recessiv nedärvning behöver inte båda föräldrarna ha exakt identiska mutationer av genen. Avgörande är att det protein som genen kodar för blir felaktigt till sin struktur eller funktion.

Symtom

Vid den svåra formen av PKAN märks symtomen oftast i spädbarns- eller småbarnsåldern, men det förekommer också att de visar sig senare.

Karaktäristiskt för den svåra formen är att den motoriska utvecklingen från cirka ett och ett halvt till två års ålder blir allt långsammare, för att sedan stagnera. Undan för undan tillkommer ökad muskelspänning, som gör det svårt att röra benen normalt. Symtomen påminner om dem vid cerebral pares (CP), vilket gör att en del barn felaktigt först får denna diagnos. Under de första skolåren tillkommer de symtom som är mer typiska för sjukdomen. Främst är det fortskridande spänningstillstånd (dystoni), markant stelhet i kroppen (rigiditet) och alltför lätt utlösta muskelreflexer (spasticitet). Uppemot hälften av barnen har symtom i form av slängande, överdrivna och ostyrbara rörelser (koreoatetos). Intellektuell funktionsnedsättning i varierande grad förekommer.

Mun- och tungmotoriska problem är vanligt, vilket påverkar förmågan att tala, tugga och svälja. När problemen ökar får barnen så småningom stora svårigheter när de ska äta. De dreglar också mycket.

Synnedsättning förekommer, genom att näthinnans funktion är påverkad eller genom synnervsförtvining (optikusatrofi).

Sjukdomen är långsamt fortskridande. Ett vanligt förlopp är en successiv försämring med tilltagande neurologiska symtom. Så småningom leder det till mycket svåra funktionsnedsättningar och ett stort behov av omvårdnad. Många med sjukdomen avlider i tonåren eller i tidig vuxen ålder.

Även de som insjuknar i vuxen ålder med den lindrigare och ännu ovanligare formen utvecklar svåra rörelsestörningar (dystoni och koreoatetos) och muskelryckningar (myoklonier). Personlighetsförändring och/eller försämring av intellektuella funktioner tillkommer sent i sjukdomsförloppet.

Diagnostik

Kombinationen av symtom leder till en första misstanke om sjukdomen. Diagnosen kan styrkas genom:

• Magnetkameraundersökning (MR) av hjärnan, som visar mycket karaktäristiska förändringar i hjärnans stora grå kärnor, i form av bildningar som liknar öar (”eye of the tiger sign”). De går också att se vid undersökning med datortomografi (CT). Förändringarna uppkommer till följd av den onormala inlagringen av järn. Sådana förändringar finns ytterst sällan vid andra sjukdomar (till exempel vid NBIA2) med en liknande kombination av symtom.
• Elektronmikroskopisk undersökning av perifer nerv (en bit nerv tas ut genom ett litet snitt vid ankeln) som visar karaktäristiska avvikelser i sin uppbyggnad. Undersökningen kan ytterligare styrka, men inte absolut fastställa diagnosen.

Ögonförändringar förekommer och kan påvisas vid undersökning av ögonbottnarna eller vid undersökning av näthinnans funktioner med elektroretinografi (ERG).

Diagnosen kan säkert fastställas genom kombinationen av symtom och påvisande av mutation i PANK2-genen med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk information. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PDG) i samband med provrörsbefruktning kan utföras om mutationen i familjen är känd.

Det finns andra sjukdomar som liknar PKAN. En sådan är infantil neuronal axonal dystrofi (INAD), som också kallas neurodegeneration with brain iron accumulation typ 2 (NBIA2). Den orsakas av en mutation i en helt annan gen, PLA2G6. Särskilt hos små barn kan de båda sjukdomarna ge mycket likartade symtom och vara svåra att skilja åt.

Behandling/stöd

Det finns ännu inte någon behandling eller några förebyggande åtgärder som kan bota eller förhindra sjukdomsutvecklingen. I stället inriktas insatserna på att lindra symtomen, kompensera för funktionsnedsättningarna och ge bästa möjliga stimulans och livskvalitet. Symtom i form av muskelspasmer, ökad muskelspänning (dystoni) och dregling kan ibland lindras med mediciner samt med en så kallad baklofenpump och en inlagd kateter i ryggradskanalen. Liksom vid andra sjukdomar i basala ganglierna har enstaka barn i världen opererats med ”deep brain stimulation, DBS”. Metoden innebär att man opererar in elektroder som stimulerar områden i hjärnans centrala delar, men erfarenheterna av denna behandling vid PKAN är ännu mycket begränsade.

Extra näringstillförsel kan behövas redan tidigt i sjukdomsförloppet. Till följd av svårigheterna att svälja blir det så småningom nödvändigt att ge all näring eller näringstillskott direkt till magsäcken via PEG (perkutan endoskopisk gastrostomi eller knapp). En PEG är en operativt åstadkommen direktförbindelse mellan bukväggen och magsäcken. Kaloribrist, som till exempel vid fasta före narkos, ska undvikas, eftersom det kan leda till försämring.

Habiliteringsinsatser

För att stimulera barnets utveckling och kompensera för funktionsnedsättningar behövs tidiga habiliteringsinsatser. Barnet och familjen bör i tidigt skede få kontakt med ett habiliteringsteam, i vilket det ingår yrkeskategorier som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Stödet och behandlingen sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i. Förutom barnet/den unge kan också föräldrar och syskon få stöd. Familjen kan ha behov av hjälp med samordningen av olika insatser.

Det är viktigt att arbeta med språk och kommunikation samt att erbjuda olika former av kommunikationsstöd, till exempel alternativ och kompletterande kommunikation (AKK).

Habiliteringsinsatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk. Ofta behöver omgivningen anpassas för att kompensera för funktionsnedsättningarna.

Psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad ska erbjudas och ges fortlöpande under uppväxten. Även små barn behöver få svar på sina frågor och funderingar.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. En fungerande avlösning i form av till exempel en kontaktfamilj eller ett korttidsboende är exempel på en sådan insats. Personlig assistans kan innebära att familjen kan leva ett aktivt liv trots att barnet/den unge har omfattande funktionsnedsättningar.

Vuxna med sjukdomen behöver fortsatta individuellt utformade habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet. De som insjuknar först i vuxen ålder behöver olika medicinska insatser och rehabiliteringsinsatser, beroende på symtom och funktionsnedsättningar.

Forskning

Fortsatt kartläggande forskning om de genetiska förändringar som orsakar sjukdomen pågår bland annat i USA, vid University of California, San Francisco, och vid Harvard Medical School, Boston.

Resurser

Erfarenhet av utredning och diagnostik av pantotenatkinas-associerad neurodegeneration och liknande hjärnsjukdomar finns inom neuropediatriska verksamhetsområdet vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, tel 031-342 10 00.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om pantotenatkinas-associerad neurodegeneration.

Intresseorganisationer

I USA finns organisationen NBIA Disorders Association, nbiadisorders.org.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Den amerikanska patientorganisationen NBIA Disorders Association har information på engelska om pantotenatkinas-associerad neurodegeneration. nbiadisorders.org

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: pantothenate kinase-associated neurodegeneration
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: pantothenate kinase-associated neurodegeneration.

Litteratur

Baumeister FA, Auer DP, Hortnagel K, Freisinger P, Meitinger T. The eye-of-the tiger sign is not a reliable disease marker for Hallervorden-Spatz syndrome. Neuropediatrics 2005; 36: 221-222.

Castelnau P, Cif L, Valente EM, Vayssiere N, Hemm S, Gannau A et al. Pallidal stimulation improves pantothenate kinase-associated neurodegeneration. Ann Neurol 2005; 57: 738-741.

Gordon N. Panthothenate kinase associated neurodegeneration (Hallervorden-Spatz syndrome). Eur J Paediatr Neurol 2002; 6: 243-247.

Grisoli M, Piperno A, Chiapparini L, Mariani R, Savoiardo M. MR imaging of cerebral cortical involvement in aceruloplasminemia. Am J Neuroradiol 2005; 26: 657-661.

Grosso S, Verrotti A, Messina M, Sacchini M, Balestri P. Management of status dystonicus in children. Cases report and review. Eur J Paediatr Neurol 2012; 16: 390-395.

Hallervorden JH, Spatz H. Eigenartige Erkrankung im extrapyramidalen System mit besondere Beteilung des Globus pallidus und der Substantia nigra. Zeitschr Ges Neurol Psychiat 1922; 79: 254-302.

Hayflick SJ. Neurodegeneration with brain iron accumulation: from genes to pathogenesis. Semin Pediatr Neurol 2006; 13: 182-185.

Hayflick SJ, Westaway SK, Levinson B, Zhou B, Johnson MA, Ching KH et al. Genetic, clinical, and radiographic delineation of Hallervorden-Spatz syndrome. N Engl J Med 2003; 348: 33-40.

Hayflick SJ. Unraveling the Hallervorden-Spatz syndrome: pantothenate kinase-associated neurodegeneration is the name. Curr Opin Pediatr 2003; 15: 572-577.

Hermann W, Reuter M, Barthel H, Dietrich J, Georgi P, Wagner A. Diagnosis of Hallervorden-Spatz disease using MRI, 123I-Beta-CIT-SPECT and 123I-IBZM-SPECT. Eur Neurol 2000; 43: 187-188.

Kurian MA, McNeill A, Lin JP, Maher ER. Childhood disorders of neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA). Dev Med Child Neurol 2011; 53: 394-404.

Leoni V, Strittmatter L, Zorzi G, Zibordi F, Dusi S, Garavaglia B et al. Metabolic consequences of mitochondrial coenzyme. A deficiency in patients with PANK2 mutations. Mol Genet Metab 2012; 105: 463-471.

Pellcchia MT, Valente EM, Cif L, Salvi S, Albanese A, Scarano V et al. The diverse phenotype and genotype of pantothenate kinase-associated neurodegeneration. Neurology 2005; 64: 1810-1812.

Taylor TD, Litt M, Kramer P, Pandolfo M, Angelini L, Nardocci N et al. Homozygosity mapping of Hallervorden-Spatz syndrome to chromosome 20p12.3-p13. Nature Genetics 1996; 14: 479-481.

Thomas M, Hayflick SJ, Jankovic J. Clinical heterogeneity of neurodegeneration with brain iron accumulation (Hallervorden-Spatz syndrome) and pantothenate kinase-associated neurodegeneration. Mov Disord 2004; 119: 36-42.

Zhou B, Westaway SK, Levinson B, Johnson MA, Gitschier J, Hayflick SJ. A novel pantothenate kinase gene (PANK2) is defective in Hallervorden-Spatz syndrome. Nat Genet 2001; 28: 435-349.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor emeritus Bengt Hagberg, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.

Revideringen av materialet har gjorts av docent Mårten Kyllerman, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.