Sjukdom/tillstånd

Niemann-Picks sjukdom typ C är en ärftlig ämnesomsättningssjukdom som tillhör gruppen lysosomala sjukdomar. Lysosomer är små enheter som finns i alla kroppens celler, utom i röda blodkroppar, och fungerar som kroppens återvinningsstationer. Gemensamt för lysosomala sjukdomar är bristande funktion hos någon av lysosomernas enzymer eller hos de transportproteiner som transporterar ämnen in i eller ut ur lysosomen. Enzymer är proteiner som reglerar hastigheten av olika kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas. Vid Niemann-Picks sjukdom typ C ansamlas kolesterol och andra fetter i lysosomerna på grund av att de inte kan transporteras ut. Sjukdomen påverkar centrala nervsystemet och flera olika inre organ som levern och mjälten.

Namnet kommer från Albert Niemann och Ludwig Pick som först beskrev sjukdomen på 1920-talet. 1961 insåg man att Niemann-Picks sjukdom kunde delas upp ytterligare i formerna A, B, C och D. Sedan har man funnit att typ A och B är en specifik genetisk sjukdom som inte behandlas här och att C och D egentligen är samma sjukdom, hädanefter kallad typ C.

Sjukdomen är fortskridande och finns i olika svårighetsgrader. Symtombilden och förloppet är mycket varierande mellan olika personer med sjukdomen. Symtomen kan visa sig allt ifrån nyföddhetsperioden till att man insjuknar först efter 70 års ålder.

Förekomst

Niemann-Picks sjukdom typ C finns beskriven från alla delar av världen, men det finns inga säkra siffror för förekomsten. Uppskattningsvis insjuknar en person per 120 000 födda i Niemann-Picks sjukdom typ C, vilket skulle innebära färre än en person varje år i Sverige. Troligen finns det betydligt fler som har sjukdomen än man känner till, eftersom den ofta är underdiagnostiserad, speciellt hos vuxna.

Orsak

Den vanligaste orsaken till Niemann-Picks sjukdom typ C (hos 95 procent) är en förändring (mutation) i genen NPC1 (18q11.2). Hos ungefär 5 procent är orsaken en mutation i en annan gen, NPC2 (14q24.3). Båda generna är mallar för tillverkningen av (kodar för) proteiner med stor betydelse för transporten av kolesterol och andra fetter inuti cellerna.

Vid Niemann-Picks sjukdom typ C ansamlas fetter i cellernas lysosomer på grund av den bristande transportfunktionen. Detta påverkar omsättningen av olika fetter i cellen och leder till försämrad cellfunktion och celldöd (apoptos).

Ärftlighet

Niemann-Picks sjukdom typ C nedärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Sjukdomen finns i många olika svårighetsgrader, allt från mycket allvarliga former som leder till att barnen dör i nyföddhetsperioden till lindrigare former som ger symtom först i vuxen ålder. Det finns ett samband mellan de mutationer i NPC1 och NPC2 som ger en uttalad påverkan på transportfunktionen och i vilken grad nervsystemet påverkas, men det har inte gått att påvisa något klart samband mellan mutation och övriga symtom.

Symtombilden ser olika ut beroende på vid vilken ålder symtomen först visar sig. Även sjukdomens förlopp varierar väldigt mycket mellan olika personer, men sjukdomen är fortskridande och leder oberoende av behandling med få undantag till för tidig död. Läkemedel kan dock påverka sjukdomsförloppet (se andra stycket under Behandling).

Niemann-Picks sjukdom typ C kan orsaka leversjukdom hos det nyfödda barnet. Ansamling av vätska i buken eller svullnad av hela kroppen kan ibland finnas redan under fostertiden. När leversjukdomen är så allvarlig överlever barnet oftast bara några dagar efter förlossningen. Det vanligaste symtomet på leversjukdom i nyföddhetsperioden är annars gulsot, orsakad av att det normala flödet av galla från levern till tunntarmen är försämrat (kolestatisk ikterus). Gulsoten utvecklas under de första levnadsveckorna och kan vara förenad med förstoring av levern och mjälten. Oftast normaliseras denna form av gulsot inom ett par månader, medan förstoringen av lever och mjälte kvarstår. Hos ungefär 10 procent utvecklas leversjukdomen till leversvikt, vilket leder till att barnet oftast dör före sex månaders ålder. När sjukdomen är orsakad av mutationer i NPC2 kan svår andningssvikt under nyföddhetsperioden leda till att barnet dör.

Svår infantil neurologisk typ

Förstoring av levern och mjälten eller enbart mjältförstoring är ibland det enda symtomet på sjukdomen under många år, men en del barn kan utveckla neurologiska symtom redan under sina första två levnadsår (svår infantil neurologisk typ). Dessa visar sig vanligtvis som försening av främst den motoriska utvecklingen, följt av tilltagande slapphet i muskulaturen (hypotonus). Efter hand förlorar barnen både motoriska och språkliga färdigheter, och den nedsatta muskelspänningen övergår i ökad muskelspänning (spasticitet) och skakighet (tremor). Barnens kognitiva förmåga försämras, och försämringen är tilltagande (progressiv). Barn med denna form av sjukdomen lever sällan längre än till fem års ålder.

Sen infantil neurologisk form

När neurologiska symtom utvecklas mellan två och sex års ålder talar man om sen infantil neurologisk form. Tidiga symtom brukar vara klumpig motorik orsakad av svårigheter med balans och samordning av rörelser (ataxi) samt talsvårigheter. En del barn har också nedsatt hörsel. Starka känsloupplevelser kan leda till attacker med förlust av muskelspänning (kataplexi) och fall. Ofta utvecklas epilepsi. Med tiden sker en generell försämring med tilltagande symtom som också innefattar ökad muskelspänning (spasticitet), kognitiva svårigheter och svårigheter att svälja. De flesta med denna form av sjukdomen dör mellan 7 och 12 års ålder.

Juvenil neurologisk form

Om neurologiska symtom utvecklas mellan 6 och 15 års ålder talar man om juvenil neurologisk form. De första sjukdomstecknen är ofta kognitiva svårigheter med koncentrationssvårigheter och svårigheter att skriva. Svårigheter att utföra samordnade rörelser (dyspraxi) som ger en klumpig motorik är vanligt. Oförmåga att rikta blicken uppåt (vertikal blickpares) är ett tidigt och karaktäristiskt symtom. Det är särskilt de vertikala ögonrörelserna mellan blickfixeringar, så kallade sackader, som påverkas. Symtomen är fortskridande med tilltagande kognitiva svårigheter, kataplexi, ataxi samt svårigheter att prata och svälja. Det är vanligt med ofrivilliga, ihållande muskelsammandragningar som ger vridande upprepade rörelser och onormal kroppshållning (dystoni). Ungefär hälften får epilepsi. Med tiden utvecklas även spasticitet. Cirka 90 procent av de med den juvenila formen har förstorad mjälte och/eller lever. Andra symtom som kan förekomma är dregling, sömnapnéer och narkolepsiliknande symtom. Prognosen är mycket varierande, men de flesta dör före 30 års ålder.

Vuxenformen

Ibland, men det är ovanligt, upptäcks sjukdomen först i vuxen ålder (vuxenformen). Sjukdomen är förmodligen underdiagnostiserad bland vuxna eftersom det kan vara svårt att upptäcka en mjältförstoring hos vuxna. Vertikal blickpares är vanligt, men ger inte alltid symtom. Psykiatriska symtom förekommer ofta och kan finnas flera år innan de neurologiska symtomen visar sig. Exempel på psykiatriska symtom är psykotiska tillstånd med vanföreställningar och hallucinationer, nedstämdhet, beteendeavvikelser och social isolering. Efterhand utvecklas också neurologiska symtom liknande dem vid den juvenila formen, men epilepsi är inte så vanligt.

Diagnostik

Mot bakgrund av att symtombilden är så varierande är en noggrann läkarundersökning viktig.

Vissa markörer i blodprover kan vara vägledande när diagnosen ska ställas. Aktiviteten av enzymet chitotriosidas är ökad och halten av CCL18 är vanligtvis, men inte alltid, något förhöjd. En förhöjd nivå av oxysteroler (kolesteroloxidationsprodukter) kan också tala för sjukdomen.

I vävnadsprov från exempelvis benmärg eller lever kan det gå att upptäcka typiska cellinlagringar.

Resultatet av magnetkameraundersökning av hjärnan kan vara normalt eller visa atrofi av lillhjärnan eller hjärnbarken. Vid den svåra infantila neurologiska formen av sjukdomen går det ibland att se nedbrytning av den vita substansen (leukodystrofi).

Genom en speciell färgning (filipinfärgning) av odlade underhudsceller (fibroblaster) går det att se en typisk ansamling av kolesterol i cellerna hos de flesta med sjukdomen. Undersökningsresultatet kan dock vara svårt att tolka i enskilda fall.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Genetisk vägledning omfattar information om sjukdomen och dess ärftlighetsgång, bedömning utifrån släktträdsanalys av sannolikheten för andra i familjen att insjukna samt information om diagnostik och behandling. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/stöd

Niemann-Picks sjukdom typ C är en fortskridande sjukdom som med tiden leder till en gradvis försämring oberoende av behandling. Fortfarande saknas botande behandling och den övergripande målsättningen med alla insatser är att lindra symtomen, kompensera för funktionsnedsättningar och att ge en så god livskvalitet som möjligt.

Ansamling av komplexa fetter, sfingolipider, bidrar troligtvis till att neurologiska symtom utvecklas. Miglustat är ett läkemedel som hämmar det första steget vid bildandet av sfingolipider i cellerna. Läkemedlet har visat sig ha en viss stabiliserande och bromsande effekt på sjukdomsförloppet och är rekommenderat som behandling vid inlärningssvårigheter samt psykiatriska och neurologiska symtom. Om sådana symtom saknas är behandling med miglustat inte motiverad, och det är osannolikt att behandlingen har någon betydande effekt vid svåra neurologiska symtom.

De neurologiska symtomen behandlas på liknande sätt som när de förekommer vid andra sjukdomar. Epilepsi behandlas med läkemedel. För dystoni och tremor finns läkemedel som lindrar besvären. Svår spasticitet kan ibland minskas med injektioner av botulinumtoxin. Botulinumtoxin är ett nervgift som utvinns från bakterien Clostridium botulinum. Effekten är maximal ungefär fyra veckor efter injektionen för att kvarstå cirka tre månader. Dregling är vanligt och kan behandlas med till exempel åksjukeplåster, atropin i munnen eller botulinumtoxin. Melatonin, som är ett kroppseget hormon, kan förbättra en rubbad sömnrytm.

Narkolepsiliknande symtom som dagsömnighet, kataplexi samt uppsplittrad och dålig nattsömn kan behandlas med läkemedel. För att minska symtomen på dagsömnighet används centralstimulerande läkemedel som metylfenidat eller modafinil. Klomipramin och serotoninförstärkande läkemedel (SSRI-preparat) används för att förhindra kataplexiattacker. Psykiatriska symtom som vanföreställningar och nedstämdhet behandlas också med läkemedel. Det är viktigt att vara uppmärksam på att en del antipsykotiska läkemedel kan förvärra dystonin.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att det finns ett team bestående av behandlande läkare, sjuksköterska, psykolog och kurator som kan ge stöd. Barnet, liksom vuxna när diagnosen ställs sent, kan behöva kontakt med en dietist och en logoped, eftersom en del kan ha svårt att få i sig mat. Ett fullgott näringsintag är betydelsefullt, eftersom svältsituationer ökar risken för energibrist som kan leda till försämringar. Vid de större sjukhusen finns specialistteam (dysfagi- och nutritionsteam). All näring eller näringstillskott kan ges via en nässond eller via en PEG (perkutan endoskopisk gastrostomi eller knapp, en operativt åstadkommen direktförbindelse från bukväggen till magsäcken). Kronisk diarré är vanligt och kan behöva behandlas. Det är också viktigt att undvika förstoppning.

Om andningsmuskulaturen påverkas kan andningsgymnastik och olika andningshjälpmedel behövas. CPAP-utrustning (continuous positive airway pressure), en andningsmask som används under sömn och håller luftvägarna öppna genom att pressa in luft genom näsan, kan bli aktuellt vid sömnapnéer med dålig syresättning under sömnen.

Familjen behöver råd om omvårdnad och hjälpmedel samt information om de rättigheter som i övrigt finns för personer med funktionsnedsättningar och fortskridande sjukdomar. Det är också viktigt att familjen erbjuds praktiskt stöd i vardagen. Information och stöd ges av ovan nämnda team inom barnkliniken, hemsjukvården eller ett habiliteringsteam.

Barn och ungdomar som behöver långvariga habiliteringsinsatser ska tillsammans med sin familj erbjudas kontakt med ett habiliteringsteam. I teamet ingår yrkeskategorier som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling.

Habiliteringsteamet svarar för stöd och behandling inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i. Även föräldrar och syskon får stöd. Familjer med barn som har fortskridande sjukdomar har ett speciellt behov av hjälp med samordning av olika insatser.

Alla habiliteringsinsatser planeras utifrån varje individs speciella svårigheter och förutsättningar. Psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad ska erbjudas och ges fortlöpande under uppväxten. Även små barn har rätt att få svar på sina frågor och funderingar.

Insatser för att upprätthålla funktioner så länge som möjligt och för att förebygga felställningar som kan uppstå vid muskelsvaghet och spasticitet är viktiga. Barnets möjlighet till att samspela och kommunicera måste tidigt uppmärksammas. Anpassningar i omgivningen görs för att kompensera för funktionsnedsättningarna.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på sådant stöd är avlösning, kontaktfamilj, korttidsboende och personlig assistans.

Äldre tonåringar och vuxna behöver fortsatt regelbunden medicinsk uppföljning och individuellt utformade habiliteringsinsatser. De som har en form av sjukdomen som ger symtom senare i livet bör utredas och behandlas på en neurologisk klinik.

Andningsmuskulaturen kan påverkas, vilket gör att en del kan behöva andningsgymnastik och andningshjälpmedel, som till exempel andningsmask. En fysioterapeut (sjukgymnast) kan ge råd om lämpliga aktiviteter och träning för att bevara funktionsnivån så länge som möjligt. Muskelsvaghet kan påverka aktiviteter i det dagliga livet och därför kan hjälpmedel, anpassningar och förändrade arbetssätt behövas vid till exempel på- och avklädning, måltider och förflyttning.

Eftersom behovet av praktisk hjälp i vardagslivet kan vara stort kan boende i specialanpassad lägenhet med personliga assistenter vara en av flera bra lösningar.

Eftersom en del barn och ungdomar är svårt sjuka och en del dör tidigt innebär vården ett nära och intensivt samarbete mellan föräldrar, andra närstående och personal med olika kompetens. Ibland kan det bli aktuellt med palliativ vård i livets slutskede. Palliativ betyder lindrande, och målet med den palliativa vården är att se till att barnets sista tid blir så trygg och smärtfri som möjligt. Många föräldrar vill så långt möjligt vårda barnet hemma med hjälp av sjukvårdspersonal. Ofta vårdas barnet växelvis i hemmet och på sjukhus eller hospice. Det är viktigt att föräldrar och syskon får det psykologiska och sociala stöd som behövs i detta skede och att stödet fortsätter även efter att barnet har avlidit.

Forskning

Det pågår mycket forskning kring sjukdomen vid olika centra i världen. Man försöker bland annat ta fram mer effektiva behandlingsmetoder. Det finns lovande resultat i cellmodeller och djurmodeller av sjukdomen, vilka man nu försöker utveckla ytterligare.

Resurser

På universitetssjukhusens barnneurologiska och vuxenneurologiska enheter finns specialkompetens för den utredning som behöver göras för att ställa diagnosen Niemann-Picks sjukdom typ C samt för att ta ställning till olika behandlingar. Om diagnosen ställs på hemortssjukhuset, kan en universitetsklinik konsulteras vid behov.

De biokemiska analyserna görs vid kliniskt kemiska laboratoriet, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg och vid Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm. Vid behov kan sedan prov för DNA-diagnostik skickas till andra laboratorier utanför Sverige.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Niemann-Picks sjukdom typ C.

Intresseorganisationer

Det finns för närvarande ingen specifik förening för personer med Niemann-Picks sjukdom typ C i Sverige, men i Norge finns Niemann Pick Foreningen som även välkomnar svenska familjer, e-post niemannpicknorway@gmail.com.

I USA finns National Niemann-Pick Disease Foundation (NNPDF), e-post nnpdf@nnpdf.org, nnpdf.org.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Den amerikanska intresseorganisationen National Niemann-Pick Disease Foundation har information på engelska på sin webbplats www.nnpdf.org. 

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: niemann-pick disease, type C1
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: niemann-pick disease type C
• Orphanet (europeisk databas), orpha.net, sökord: niemann-pick disease type C.

Litteratur

Helquist P, Maxfield FR, Wiech NL, Wiest O. Treatment of Niemann--pick type C disease by histone deacetylase inhibitors. Neurotherapeutics: the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 2013; 10: 688-697.

Mengel E, Klunemann HH, Lourenco CM, Hendriksz CJ, Sedel F, Walterfang M et al. Niemann-Pick disease type C symptomatology: an expert-based clinical description. Orphanet journal of rare diseases 2013; 8: 166.

Patterson MC, Vecchio D, Prady H, Abel L, Wraith JE. Miglustat for treatment of Niemann-Pick C disease: a randomised controlled study. Lancet Neurol 2007; 6: 765-772.

Patterson MC, Hendriksz CJ, Walterfang M, Sedel F, Vanier MT, Wijburg F. Recommendations for the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C: an update. Molecular genetics and metabolism 2012; 106: 330-344.

Rosenbaum AI, Maxfield FR. Niemann-Pick type C disease: molecular mechanisms and potential therapeutic approaches. J Neurochem 2011; 116: 789-795.

Sévin M, Lesca G, Baumann N, Millat G, Lyon-Caen O, Vanier MT et al. The adult form of Niemann-Pick disease type C. Brain 2007; 130: 120-133.

Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet journal of rare diseases 2010; 5: 16.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Niklas Darin, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.