MPI-CDG

Sjukdom/tillstånd

MPI-CDG är en ämnesomsättningssjukdom som påverkar framför allt levern, bukspottkörteln och mag-tarmkanalen. De första symtomen kan komma under spädbarnsåret och märks som lågt blodsocker, upprepade episoder med kräkningar och svår diarré. Många har förändringar i levern. Det påverkar bland annat blodets förmåga att levra sig vilket ökar risken för både blodproppar och blödningar.

Symtomen kan behandlas med kosttillskott av kolhydraten mannos. Behandlingen rekommenderas till alla barn med sjukdomen. Utan behandling kan MPI-CDG vara livshotande.

Efter puberteten brukar symtomen minska eller upphöra helt och tillståndet stabiliseras hos de flesta med sjukdomen.

MPI-CDG (tidigare benämnd CDG-Ib) ingår i en grupp ämnesomsättningssjukdomar som kallas CDG-syndrom. MPI är en förkortning av mannose 6-phosphate isomerase (mannos-6-fosfatisomeras). CDG är en förkortning av Congenital Disorders of Glycosylation som betyder medfödda glykosyleringsstörningar.

De första CDG-syndromen beskrevs under 1980-talet. För närvarande (2019) finns upp emot 130 olika former beskrivna. MPI-CDG ingår i undergruppen N-glykosyleringsstörningar. Det är sjukdomar med störningar i bildandet av glykoproteiner med kväve (N)-bunden sockerkedja. N-glykosyleringsstörningar finns i ett 70-tal olika former.

I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns även information om PMM2-CDG.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om förekomsten, men sjukdomen har beskrivits hos ungefär 50 personer. I Sverige har ett fåtal barn och vuxna fått diagnosen MPI-CDG de senaste tio åren.

Orsak

CDG-syndrom beror på störningar i en process som kallas glykosylering. Glykosylering innebär att komplexa sockerarter binds till vissa proteiner och fetter (lipider) och bildar glykoproteiner respektive glykolipider. Om glykosyleringsprocessen inte fungerar blir många viktiga glykoproteiner och glykolipider felaktigt uppbyggda och saknar delvis sockermolekyler. Utan socker fungerar proteinerna och lipiderna sämre och bryts ner fortare.

MPI-CDG orsakas av en förändring (mutation) i genen MPI på kromosom 15 (15q24.1). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet PMI (fosfomannosisomeras). Enzymer är proteiner som reglerar hastigheten av olika kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas. Enzymet PMI omvandlar sockermolekylen fruktos-6-fosfat till mannos-6-fosfat. Mannos-6-fosfat används sedan vid uppbyggnaden av komplexa sockerkedjor. Mutationen i MPI påverkar enzymets funktion, dess plats i cellen eller enzymets livslängd. Det leder till att en del av kroppens glykoproteiner får för få sockerkedjor bundna till sig.

Mannos-6-fosfat kan även bildas i kroppen från fritt mannos i födan eller från återanvändning av mannos i glykoproteiner.

Under fosterlivet får foster med MPI-CDG tillräckligt med mannos från moderns blod vilket kompenserar för bristen på PMI. Det skyddar hjärnans utveckling och gör att MPI-CDG inte leder till neurologiska symtom, till skillnad från de flesta andra CDG-syndrom.

MPI-CDG är en N-glykosyleringsstörning vilket innebär att de glykoproteiner som inte kan bildas har sin sockerkedja bunden till aminosyran asparagin via en kväveatom (N). Det finns ett 70-tal olika N-glykosyleringsstörningar som delas in i två grupper, typ I och typ II, beroende på om störningen uppstått före eller efter att sockermolekylen bundits till proteinet. Typ I och II delas i sin tur in i olika undergrupper. MPI-CDG tillhör typ I.

Ärftlighet

MPI-CDG nedärvs autosomalt recessivt, som de flesta andra CDG-syndrom. Autosomal recessiv nedärvning innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Barn som har MPI-CDG föds efter en graviditet som oftast varit normal. Barnen har inga symtom vid födseln och de flesta har inte heller symtom under nyföddhetsperioden. Barnens motoriska och kognitiva utveckling är som förväntad.

Symtomen kommer ofta under perioder när barnen ökar snabbt i tillväxt, och i samband med att kroppen utsätts för stress, till exempel vid infektioner. Symtomen varierar mellan personer med sjukdomen och även syskon med samma mutation kan ha olika symtom. Orsaken till detta är i nuläget oklar. Många med MPI-CDG har perioder då de är helt symtomfria.

Levern och mag-tarmkanalen

Levern är påverkad hos de flesta barn med MPI-CDG. Hos många har levern en ökad mängd bindväv (leverfibros). En del har skrumplever (levercirros) med sviktande funktion. Förändringarna i levern kan påverka blodets förmåga att levra sig (koagulationsrubbningar). Det ökar risken för både blödningar och blodproppar, särskilt i venerna. Hos en del barn med MPI-CDG är blodproppar det första tecknet på sjukdomen. Något enstaka barn har fått stroke i samband med en propp i en artär i hjärnan.

Leversjukdom kan också leda till minskad produktion av proteinet albumin i blodet. Symtom på detta är vätskeansamling i vävnader (ödem), påverkad andning och nedsatt förmåga att ta upp näringsämnen ur kosten. Låga albuminvärden vid MPI-CDG kan också bero på att proteiner förloras från blodet ut i tarmen (proteinförlorande enteropati). Det är ett tillstånd som kan vara livshotande om det inte behandlas.

Många barn med MPI-CDG har symtom från mag-tarmkanalen, som kan komma vid en månads ålder. Symtomen är oförklarade upprepade episoder med kräkningar (cykliska kräkningar) och svår diarré som varar i mer än fyra veckor (kronisk diarré).

Bukspottskörteln

Vid MPI-CDG är det vanligt att bukspottskörteln producerar för mycket insulin, som är ett hormon som styr blodsockernivåerna. Den ökade insulinproduktionen leder till lågt blodsocker (hypoglykemi), framför allt i nyföddhetsperioden. Symtomen kan vara skakighet, irritabilitet och kramper. Eftersom hypoglykemi är vanligt även hos friska nyfödda kan orsaken till symtomen lätt missas.

Hjärnan

Nyfödda barn med MPI-CDG har inga symtom som tyder på skador i centrala nervsystemet eftersom hjärnan skyddats av mannos från moderns blod under fosterlivet.

Några få barn med MPI-CDG har fått stroke efter proppar i hjärnans kärl, antingen i artärer eller i hjärnans vener (sinus). Stroke kan ge symtom som halvsidig förlamning och påverkan på talet.

Vuxenlivet

Efter puberteten brukar symtomen minska eller upphöra helt och tillståndet stabiliseras hos de flesta med sjukdomen. Detta beror på att omsättningen av glykoproteiner minskar i vuxen ålder. Neurologiska symtom kan finnas kvar hos de få personer som fått en stroke på grund av sjukdomen.

Diagnostik

Diagnosen MPI-CDG bör misstänkas hos barn som har leversjukdom, blodproppar utan känd orsak och svåra diarrétillstånd, framför allt om det finns tecken på proteinförlust via tarmen.

Det är viktigt att undersöka om låga albuminvärden beror på protein-förlorande enteropati som är ett livshotande tillstånd om det inte behandlas.

De flesta barn med MPI-CDG har lätt förhöjda levervärden (ALAT) som är tecken på leversjukdom. Vid undersökning av en liten bit av levern (biopsi) i mikroskop syns oftast tecken på leverfibros som påverkar leverns funktion.

Många av CDG-syndromen kan påvisas genom att undersöka graden av glykosylering av transferrin. Transferrin är ett serumprotein som hos friska personer bär två komplexa kolhydratkedjor. Vid CDG typ I (där MPI-CDG ingår) är transferrin oftast underglykosylerat, vilket innebär att ett antal av transferrinmolekylerna har färre än två kedjor. Det finns ett flertal analyser för att undersöka graden av underglykosylering av transferrin. Vanligast är CDT-test (carbohydrate deficient transferrin) som analyseras på ett flertal laboratorier och kan ge indikation på om en person har ett CDG-syndrom. Det är viktigt att utesluta andra orsaker som kan påverka resultatet, till exempel hög alkoholkonsumtion hos ungdomar och vuxna, galaktosemi och hereditär fruktosintolerans. På senare år har ett antal personer med MPI-CDG upptäckts vid hälsokontroller efter analys av CDT. Trots underglykosylering har de varit helt symtomfria under uppväxten. Orsaken till att de inte har haft några symtom är i nuläget inte känd.

Testresultat som tyder på CDG-syndrom kan bekräftas med masspektrometri. Det är en mer specifik analysmetod som kan ge vägledning om vilket CDG-syndrom det handlar om. Om masspektrometriprovet tyder på CDG typ I bör enzymanalys av PMI göras antingen i hudceller (fibroblaster) eller i vita blodkroppar. Enzymanalysen kan visa om det är MPI-CDG.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I och med införandet av breda genetiska diagnostikpaneler i kliniska utredningar (helexom- eller genomsekvensering) kartläggs allt oftare mutationer som skulle kunna kopplas till CDG-syndrom utan att det är den specifika frågeställningen. En biokemisk analys bör då göras för att avgöra betydelsen av mutationerna.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Kosttillskott av kolhydraten mannos är en effektiv behandling av de flesta symtomen vid MPI-CDG. Behandlingen rekommenderas till alla barn med sjukdomen. Utan behandling kan MPI-CDG vara livshotande.

Barn som har cykliska kräkningar och svår diarré kan behöva vårdas på sjukhus i perioder för att få näring via blodet (parenteral nutrition). Ofta minskar symtomen från mag-tarmkanalen efter några veckors behandling med tillskott av mannos.

Blodets förmåga att levra sig återgår till det normala efter någon månads behandling med mannos. En eventuell leverfibros kan dock försämras trots behandlingen.

Behandling med mannos bör ske via mag-tarmkanalen och inte via blodet (infusion) eftersom infusionsbehandling med mannos kan leda till medvetslöshet och kramper. Orsaken är troligen energibrist inne i cellerna. Energibristen kan hävas med infusion av stora mängder av glukos, som är en annan sockerart. Behandlingen med tillskott av mannos brukar kunna avslutas efter puberteten då symtomen oftast minskar och sjukdomstillståndet blir stabilt.

Personer med svår proteinförlorande enteropati kan behöva behandling med heparin som ges för att minska proteinförlusten från tarmen. Behandlingen bör inledas på en klinik med särskild kunskap om symtomen.

Leverns funktion kontrolleras varje halvår eller år genom ett blodprov som visar värden för ALAT, albumin och PK (INR) som mäter blodets förmåga att levra sig. Ibland behövs behandling med vitamin K och tillskott av proteinet albumin, som då ges direkt i ett blodkärl (intravenöst). Kontrollerna behöver ske oftare om det finns tecken till protein-förlorande enteropati eller kronisk diarré.

För personer som har skrumplever kan det bli aktuellt med levertransplantation.

Koagulationsrubbningar medför en ökad risk för både proppbildning och blödningar. Det är därför viktigt att kontrollera PK (INR)-värdet och vara medveten om den ökade risken i samband med till exempel operationer och tandbehandlingar. Inför ett kirurgiskt ingrepp måste blodets levringsförmåga undersökas för att ta reda på om det behövs behandling som förebygger blodpropp (antikoagulantia). Utredningar görs av koagulationscentrum som finns i Göteborg, Malmö och Stockholm.

Forskning

Grundforskningen kring CDG-syndromen som sjukdomsgrupp är mycket aktiv och sker i samarbete med ett flertal stora laboratorier i världen. De största finns i Nijmegen i Holland, i Heidelberg och Münster i Tyskland och vid National Institutes of Health (NIH) i Bethesda och La Jolla i USA.

I USA pågår en studie av sjukdomsförloppet samt eventuella effekter av behandling med mannos. Syftet är att undersöka möjligheterna att registrera mannos som läkemedel och inte bara som kosttillskott.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: MPI-CDG.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: MPI deficiency.

Resurser

S-CDT disialoanalys (HPLC) görs vid de flesta länssjukhus och universitetssjukhus. Bekräftelse med masspektroskopisk analys (transferrin proteoformer) görs på klinisk kemi vid Skånes universitetssjukhus i Lund. Vidare laboratoriemässig karaktärisering kan göras vid behov, efter samråd med docent Erik Eklund, verksamhetsområde (VO) barnmedicin vid Skånes universitetssjukhus i Lund.

Bekräftande enzymanalys av PMI i vita blodkroppar eller fibroblaster görs vid VO barnmedicin, Skånes universitetssjukhus i Lund. Kontaktperson är docent Erik Eklund, telefon 046-17 10 00, e-post erik.eklund@med.lu.se.

Kunskap och erfarenhet av MPI-CDG finns vid sektionen för barngastroenterologi, hepatologi och nutrition, Astrid Lindgrens Barnsjukhus i Huddinge, telefon 08-123 700 00, och vid verksamhetsområde barnmedicin, Skånes universitetssjukhus i Lund, telefon 046-17 10 00.

MPI-CDG ingår i MetabERN för medfödda metabola sjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om MPI-CDG.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: MPI-CDG.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Svenska CDG-föreningen anordnar årligen ett familjemöte. För närmare information kontakta föreningen, se kontaktuppgifter under rubriken Intresseorganisationer.

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: MPI
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116c, sökord: congenital disorders of N-linked glycosylation pathway overview
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: MPI-CDG.

Litteratur

Chang IJ, He M, Lam CT. Congenital disorders of glycosylation. Ann Transl Med 2018; 6: 477.

Damen G, de Klerk H, Huijmans J, den Hollander J, Sinaasappel M. Gastrointestinal and other clinical manifestations in 17 children with congenital disorders of glycosylation type Ia, Ib, and Ic. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 38: 282-287.

Dekelbab BH, Sperling MA. Hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy: the challenge continues. Diabetes Metab Res Rev 2004; 20: 189-195.

de Koning TJ, Dorland L, van Diggelen OP, Boonman AM, de Jong GJ, van Noort WL et al. A novel disorder of N-glycosylation due to phosphomannose isomerase deficiency. Biochem Biophys Res Commun 1998; 245: 38-42.

de Lonlay P, Seta N. The clinical spectrum of phosphomannose isomerase deficiency, with an evaluation of mannose treatment for CDG-Ib. Biochim Biophys Acta 2009; 1792: 841-843.

de la Morena-Barrio ME, Wypasek E, Owczarek D, Miñano A, Vicente V, Corral J et al. MPI-CDG with transient hypoglycosylation and antithrombin deficiency. Haematologica 2019; 104: e79-e82.

Harms HK, Zimmer KP, Kurnik K, Bertele-Harms RM, Weidinger S, Reiter K. Oral mannose therapy persistently corrects the severe clinical symptoms and biochemical abnormalities of phosphomannose isomerase deficiency. Acta Paediatr 2002; 91: 1065-1072.

Helander A, Jaeken J, Matthijs G, Eggertsen G. Asymptomatic phosphomannose isomerase deficiency (MPI-CDG) initially mistaken for excessive alcohol consumption. Clin Chim Acta 2014; 431: 15-18.

Janssen MC, de Kleine RH, van den Berg AP, Heijdra Y, van Scherpenzeel M, Lefeber DJ et al. Successful liver transplantation and long-term follow-up in a patient with MPI-CDG. Pediatrics 2014; 134: e279-283.

Niehues R, Hasilik M, Alton G, Körner C, Schiebe-Sukumar M, Koch HG et al. Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type Ib. Phosphomannose isomerase deficiency and mannose therapy. J Clin Invest 1998; 101: 1414-1420.

Schroeder AS, Kappler M, Bonfert M, Borggraefe I, Schoen C, Reiter K. Seizures and stupor during intravenous mannose therapy in a patient with CDG syndrome type 1b (MPI-CDG). J Inherit Metab Dis 2010; Suppl 3: S497-502.

Vuillaumier-Barrot S, Le Bizec C, de Lonlay P, Barnier A, Mitchell G, Pelletier V et al. Protein losing enteropathy-hepatic fibrosis syndrome in Saguenay-Lac St-Jean, Quebec is a congenital disorder of glycosylation type Ib. J Med Genet 2002; 39: 849-851.

Witters P, Cassiman D, Morava E. Nutritional Therapies in Congenital Disorders of Glycosylation (CDG). Nutrients 2017; 9: 1222.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat textunderlaget är docent Erik Eklund, verksamhetsområde (VO) Barnmedicin, Skånes universitetssjukhus, Lund.