MECP2-duplikationssyndromet

Sjukdom/tillstånd

MECP2-duplikationssyndromet är en medfödd kromosomavvikelse som innebär att ett specifikt område av den långa armen på X-kromosomen finns i en extra kopia (Xq28). I området finns bland annat genen MECP2. Symtomen och deras svårighetsgrad varierar mellan personer med syndromet. Pojkar med MECP2-duplikationssyndromet utvecklar svåra symtom. Flickor med syndromet har för det mesta lindrigare symtom eller inga alls. I sällsynta fall har flickorna lika svåra symtom som pojkarna.

Hos pojkarna påverkas den motoriska och intellektuella utvecklingen. Få lär sig gå och många saknar tal. De flesta har en svår intellektuell funktionsnedsättning. Muskelspänningen är först låg men blir efter hand hög. Epilepsi är vanligt. Många med syndromet har gemensamma utseendemässiga drag.

Personer med syndromet behöver samordnade insatser inom flera olika specialistområden. Det psykologiska och sociala stödet är viktigt.

MECP2-duplikationssyndromet beskrevs första gången 2005 av M Meins och hans medarbetare.

Förlust av MECP2 eller genetiska förändringar som medför minskad aktivitet i MECP2 leder istället till Retts syndrom. I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns ett särskilt informationsmaterial om Retts syndrom. Mer information om olika typer av kromosomavvikelser finns också i Socialstyrelsens databas, se Kromosomavvikelser, en översikt.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om hur vanligt MECP2-duplikationssyndromet är. I Sverige känner man till omkring 20 pojkar med syndromet.

Orsak

MECP2-duplikationssyndromet orsakas av en duplikation på X-kromosomen, vilket innebär att en specifik del av kromosomen (ett segment) finns i dubbel upplaga. Området som dupliceras finns längst ut på X-kromosomens långa arm och benämns Xq28. Eftersom duplikationens omfattning varierar är ibland fler gener än MECP2 involverade. I allmänhet gäller att ju fler gener som dupliceras desto svårare blir symtomen, men det är den extra kopian av MECP2 som kännetecknar syndromet. Ett fåtal personer har en triplikation, vilket betyder att det finns ytterligare en extra kopia av MECP2. Symtomen blir då ännu svårare.

Duplikation.

Att fler pojkar än flickor får syndromet beror på att pojkar endast har en X-kromosom, medan flickor har två X-kromosomer. Pojkarnas X-kromosom är alltid aktiv medan en av de två X-kromosomerna inaktiveras hos flickorna. Hos flickor som har en X-kromosom med duplikation i MECP2 är det oftast den duplicerade kromosomen som stängs av. På så vis påverkar duplikationen inte flickornas utveckling. Hos ett fåtal flickor är den duplicerade X-kromosomen fortfarande aktiv och den friska inaktiverad i många av kroppens celler. Då ökar sannolikheten att flickorna utvecklar syndromet.

I sällsynta fall kan det extra segmentet av Xq28 finnas på en annan kromosom på grund av en translokation, vilket innebär att delar av kromosomer har bytt plats. Då kommer inte de duplicerade generna att inaktiveras vilket gör att även flickor får symtom.

MECP2 är en mall för tillverkningen av (kodar för) methyl-CpG-bindande protein 2 (MECP2). Proteinet MECP2 har till uppgift att reglera uttrycket av ett antal andra gener som har betydelse för nervcellernas utveckling och funktion. MECP2 kan både stänga av och sätta igång andra geners funktion. Mindre förändringar i MECP2 (punktmutationer) orsakar Retts syndrom, som huvudsakligen förekommer hos flickor. Förenklat leder för mycket aktivitet av MECP2 till MECP2-duplikationssyndromet och nedsatt aktivitet av genen till Retts syndrom.

Mer information om olika typer av kromosomavvikelser och deras orsak finns i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser, Kromosomavvikelser, en översikt.

Ärftlighet

Vanligtvis nedärvs MECP2-duplikationssyndromet X-kromosombundet recessivt. Den duplicerade genen MECP2 finns på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. MECP2-duplikationssyndromet förekommer huvudsakligen hos pojkar och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en duplicerad gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en muterad gen att få syndromet är 50 procent, och för döttrar är sannolikheten 50 procent att bli friska bärare av en duplicerad gen. I sällsynta fall kan även flickor som bär på duplikationen få symtom.

En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen.

X-kromosombunden recessiv nedärvning från kvinna, med duplicerad gen.

Hos en del personer med syndromet uppstår duplikationen som en nymutation i samband med bildningen av någon av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Ibland uppstår avvikelsen först efter att det befruktade ägget delat sig några gånger. Då finns förändringen bara i en del av kroppens celler, så kallad kromosomal mosaicism. Sannolikheten att de på nytt får ett barn med syndromet uppskattas till mindre än 1 procent.

I sällsynta fall uppkommer duplikationen om en av föräldrarna har en balanserad translokation. Vid MECP2-duplikationssyndromet kan det innebära att utbytet har skett mellan X-kromosomen och en annan kromosom. Då har barnet en extra kopia av material från X-kromosomens långa arm och saknar kromosommaterial från någon annan kromosom.

När kromosomavvikelsen hos barnet beror på en strukturell kromosomavvikelse hos någon av föräldrarna ökar däremot sannolikheten att på nytt få ett barn med MECP2-duplikationssyndromet.

Symtom

Symtomen och deras svårighetsgrad varierar mellan olika personer och beror på hur stor duplikationen är och vilka gener som omfattas.

Personer med syndromet kan ha vissa gemensamma utseendemässiga drag. Vid MECP2-duplikationssyndromet är det vanligt med stora öron, platt mellanansikte, bred näsrot och uppåtvänd näsa.

Pojkar med syndromet har låg muskelspänning (hypotonus) som visar sig vid födseln eller under de första levnadsveckorna. Det gör att de ofta har svårt att suga, svälja och få i sig näring. Gastroesofageal reflux är vanligt. Det innebär att magsäckens innehåll kommer tillbaka upp i matstrupen vilket kan orsaka smärta.

Med tiden blir muskelspänningen istället för hög (hypertonus), framför allt i underbenen och fötterna. Den påverkar förmågan att gå och röra sig.

De flesta pojkar med MECP2-duplikationssyndromet har en svår intellektuell funktionsnedsättning. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande som är så omfattande att förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem är mycket nedsatt. Barnet utvecklar oftast inte något talat språk men kan visa känslor och vilja med kroppen, rösten och ansiktsuttrycket. Även den motoriska utvecklingen påverkas och tillsammans med hög muskelspänning medför det att de flesta pojkarna inte lär sig sitta, stå och gå.

Ungefär hälften av pojkarna får epilepsi under barndomen.

Sned rygg (skolios) är vanligt.

Några med syndromet har låg bentäthet (osteopeni) och ökad risk för benbrott (frakturer).

Återkommande luftvägsinfektioner och lunginflammationer är vanligt bland pojkar med MECP2-duplikationssyndromet. Det är en vanlig anledning till att de dör tidigt. Orsaken är oklar. Refluxen och sväljsvårigheterna kan göra att magsäcksinnehållet kommer ner i luftstrupen, vilket ökar risken för infektioner i luftvägarna och lungorna.

De flesta flickor som bär på anlaget för syndromet har endast sin friska X-kromosom aktiv (skev X-inaktivering) och har därför inga symtom. Ibland förekommer symtom på depression och oro. De kognitiva förmågorna påverkas inte, men en del kan ha symtom på autism.

Hos ett fåtal kvinnor med symtom är X-aktiveringen normal och då finns ofta duplikationen på en annan kromosom på grund av en translokation. Endast några få av dem har den aktiva MECP2-duplikationen på Xq28. Dessa kvinnor har ofta lindrigare och mer varierande symtom än pojkar med syndromet.

Diagnostik

När ett barn föds med ett misstänkt syndrom görs en genetisk analys, som kan påvisa deletioner (förlust av kromosommaterial) och duplikationer (extra kromosommaterial) och fastställa deras omfattning.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Detta innebär information om syndromet och en bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom. Vid behov ges information om möjligheter till familjeutredning och diagnostik, som anlagsbärar- och fosterdiagnostik, samt preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Många med syndromet har missbildningar av olika organ och det är viktigt att samordna utredning, behandling och habilitering.

Eftersom de flesta pojkar med MECP2-duplikationssyndromet har svårt att suga och svälja och få i sig tillräckligt med näring behöver föräldrarna ofta kontakt med ett nutritionsteam. En del barn behöver matas genom en sond som förs via näsan, svalget och matstrupen till den övre delen av tunntarmen. Vid långvariga matningssvårigheter kan näringen ges via en så kallad knapp efter en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG), som är en operativt åstadkommen förbindelse till magsäcken via bukväggen.

Om det finns symtom på gastroesofageal reflux görs en mätning av surhetsgraden i matstrupen (ph-mätning). Reflux behandlas i första hand med läkemedel som sänker surhetsgraden i magsaften, men ibland kan en operation bli nödvändig.

Epilepsi behandlas med läkemedel.

En barnortoped bedömer eventuella felställningar i ryggen och vilken behandling som behövs.

Det är viktigt att barnen följer det vanliga vaccinationsprogrammet. Influensavaccin bör erbjudas årligen i förebyggande syfte.

Habilitering

Pojkar med MECP2-duplikationssyndromet behöver habiliteringsinsatser. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Eftersom tal-, språk- och kommunikationsförmågan påverkas hos pojkar med syndromet är det viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Som för alla barn utvecklas kommunikationen i det tidiga samspelet mellan föräldrar och barn. Föräldrar och andra personer runt barnet behöver få kunskap och vägledning i att använda alternativa kommunikationsvägar för att ge barnet förutsättningar att förstå och uttrycka sig utifrån sin förmåga. Strukturerade aktiviteter, lugn miljö och förberedelser inför förändringar är av stor betydelse för barn med svår intellektuell funktionsnedsättning.

För att kunna möta barnets behov och ge rätt insatser görs en bedömning av den kognitiva utvecklingen. Specialpedagogiska insatser i förskola och skola är viktigt. Barn och ungdomar behöver oftast den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Föräldrar och syskon får stöd när diagnosen ställs och under hela barnets uppväxt. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. En kontaktfamilj eller ett korttidsboende är exempel på insatser. Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten till att delta i aktiviteter trots en omfattande funktionsnedsättning.

I vuxen ålder fortsätter de habiliterande insatserna. I kombination med andra funktionsnedsättningar innebär den svåra intellektuella funktionsnedsättningen hos män med syndromet att de oftast behöver mycket hjälp och stöd av omgivningen för att klara vardagslivet. Det kan vara till exempel stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Fortsatt uppföljning av olika specialister inom vuxensjukvården behövs också.

Om flickor och kvinnor med duplikation visar tecken på depression och oro/eller och har symtom på autism görs en utredning och ställningstagande till behandling.

Forskning

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord trisomyXq28.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord MECP2 duplication syndrome.

Resurser

Genetisk diagnostik görs vid avdelningar för klinisk genetik vid universitetssjukhusen.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om MECP2-duplikationssyndromet.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net sökord trisomyXq28.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: MECP2 duplication syndrome
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: MECP2 duplikation syndrome, MECP2-related disorders
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: trisomyXq28.

Litteratur

Bijlsma EK, Collins A, Papa FT, Tejada MI, Wheeler P, Peeters EA et al. Xq28 duplications including MECP2 in five females: Expanding the phenotype to severe mental retardation. Eur J Med Genet 2012; 55: 404-413.

Collins AL, Levenson JM, Vilaythong AP, Richman R, Armstrong DL, Noebels JL et al. Mild overexpression of MeCP2 causes a progressive neurological disorder in mice. Hum Mol Genet 2004; 13: 2679-2689.

del Gaudio D, Fang P, Scaglia F, Ward PA, Craigen WJ, Glaze DG et al. Increased MECP2 gene copy number as the result of genomic duplication in neurodevelopmentally delayed males. Genet Med 2006; 8: 784-792.

Lim Z, Downs J, Wong K, Eilaway C, Leonard H. Expanding the clinical picture of the MECP2 duplication syndrome. Clin Genet 2017; 91: 557-563.

Lugtenberg D, Kleefstra T, Oudakker AR, Nillesen WM, Yntema HG, Tzschach A et al. Structural variation in Xq28: MECP2 duplications in 1% of patients with unexplained XLMR and in 2% of male patients with severe encephalopathy. Eur J Hum Genet 2009; 17: 444-453.

Meins M, Lehmann J, Gerresheim F, Herchenbach J, Hagedorn M, Hameister K et al. Submicroscopic duplication in Xq28 causes increased expression of the MECP2 gene in a boy with servere mental retardation and features of Rett syndrome. J Med Genet 2005; 42: e12.

Romocki MB, Tavyev YJ, Peters SU. The MECP2 duplication syndrome. Am J Med Genet A 2010; 152A: 1079-1088.

Sztainberg Y, Chen HM, Swann JW, HAO S, Tang B, Wan YW et al. Reversal of phenotypes in MECP2 duplication mice using genetic rescue or antisense oligonucleotides. Nature 2015; 528: 123-126.

Van Esch H, Bauters M, Ignatius J, Jansen M, Raynaud M, Hollanders K et al. Duplication of the MECP2 region is a frequent cause of severe mental retardation and progressive neurological symptoms in males. Am J Hum Genet. 2005; 77: 442-453.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit textunderlaget är docent, specialistläkare Anna Lindstrand, Klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm.