MCAD-brist

Sjukdom/tillstånd

MCAD-brist är en medfödd, ärftlig ämnesomsättningssjukdom (metabol sjukdom) som orsakas av brist på ett enzym som behövs för nedbrytning av fettsyror i kroppen.

Sjukdomen brukar oftast ge de första symtomen mellan 3 och 24 månaders ålder, men den kan också visa sig så tidigt som under de första levnadsdagarna. Ibland visar sig sjukdomen först i vuxen ålder och då utlöses den ofta av en infektion, en kroppsskada eller ett kirurgiskt ingrepp. En person kan ha MCAD-brist utan att någonsin få en attack och förbli symtomfri under hela livet.

Det finns ingen behandling som botar MCAD-brist. Behandlingen inriktas på att förebygga och behandla sjukdomsattacker. Den förebyggande behandlingen är mycket effektiv och är inriktad på att äta regelbundna måltider och att undvika fasteperioder. Akuta attacker kan behandlas framgångsrikt om diagnosen är känd och behandlingen påbörjas tidigt i förloppet. Attackerna behandlas med tillförsel av socker. Bristen på enzymet MCAD kan leda till akuta attacker i samband med infektioner, stress eller fasta med matthet och kräkningar, samt i svåra fall medvetandeförlust och livshotande tillstånd.

MCAD-brist ingår sedan 2010 i den allmänna screeningen av nyfödda i Sverige (PKU‑provet). PKU‑provet är ett blodprov som tas på alla nyfödda för att tidigt upptäcka allvarliga, behandlingsbara sjukdomar.

Sjukdomen beskrevs första gången 1976 av en forskargrupp under ledning av den danska biokemisten Niels Gregersen.

Förekomst

MCAD-brist är i stora delar av världen en av de vanligaste medfödda, ärftliga ämnesomsättningssjukdomarna. Förekomsten av MCAD-brist varierar dock mycket mellan olika länder. I Sverige beräknas 5–6 barn av 100 000 nyfödda få diagnosen.

Orsak

MCAD-brist orsakas av en förändring (mutation) i genen ACADM, belägen på kromosom 1 (1p31.1). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet MCAD (medium chain acyl-CoA dehydrogenase). Enzymer är proteiner som påverkar kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas. Enzymet MCAD har en viktig funktion vid nedbrytningen av fettsyror.

Många olika mutationer av ACADM-genen är kända. De påverkar enzymet MCAD mer eller mindre allvarligt. Vissa mutationer gör att enzymet MCAD inte fungerar alls. En sådan mutation finns hos upp till 80 procent av alla med MCAD-brist. Andra mutationer innebär att det finns kvar en viss funktion hos det MCAD-enzym som bildas.

Hur MCAD-brist ger upphov till sjukdom

Fett och kolhydrater är kroppens viktigaste energikällor. I fettet är fettsyrorna de viktigaste energibärarna och bland kolhydraterna har glukos en nyckelroll. Ämnesomsättningen omvandlar dessa ämnen med hjälp av enzymer till små, energirika molekyler, som kan användas av olika celler för de energikrävande processer som tillsammans gör livet möjligt. Hjärnan kan bara utnyttja glukos och ketoner som energikälla men inte fettsyror. De flesta andra organ och celltyper kan använda både glukos och fettsyror för energiomvandling.

Glukos lagras i levern i form av glykogen. När energibehovet ökas vid olika påfrestningar, till exempel vid hunger, svält, akuta infektioner och kroppsskada (trauma) så kan glukos snabbt mobiliseras från levern. Levern påbörjar också en egen produktion av glukos från protein. Samtidigt stoppas glukosupptaget i andra organ som i stället helt övergår till att bryta ned fettsyror för sina energibehov. Hjärnan får därigenom nästan ensamrätt på glukos som energikälla.

Omvandlingen av fettsyror till små, energirika molekyler sker genom att fettsyrorna bryts ned i en serie av steg. Vart och ett av dessa steg styrs av ett unikt enzym. Vid nedbrytningen av fettsyror behövs olika enzymer beroende på hur långa fettsyremolekylerna är. Enzymet MCAD är det första i raden av fyra enzymer som i tur och ordning styr den stegvisa nedbrytningen av medellånga fettsyror. Slutprodukterna är den energibärande molekylen adenosintrifosfat (ATP) samt koldioxid och vatten. De medellånga fettsyrorna bryts bland annat ner i skelettmuskler, hjärta och lever. Nedbrytningen sker i mitokondrierna, som är små enheter i cellerna där olika kemiska reaktioner äger rum för att omvandla energi till former som kroppens organ kan använda.

Följden av MCAD-brist blir att de medellånga fettsyrorna inte bryts ned i tillräcklig takt utan i stället anhopas i delvis nedbruten form i blod och vävnader. Under normala förhållanden klarar de långa och korta fettsyrorna att ersätta den energiproduktion som skulle ha kommit från de medellånga fettsyrorna. Men vid särskilda påfrestningar, när de akuta behoven av energi ökar och fettsyror bryts ned i högre takt klarar de inte uppgiften. Det kan leda till energibrist i de vävnader som använder fettsyror.

Djurförsök talar för att aktiverade fettsyror som MCAD inte brutit ned också stör viktiga funktioner, bland annat i hjärnan och i levern. Ofta klarar då inte levern att upprätthålla en tillräcklig produktion av glukos. Glukosnivån i blodet sjunker därför och hjärnan får inte tillräckligt av sin energikälla. Brist på energi i hjärnan är därför den viktigaste orsaken till symtomen vid MCAD-brist.

Ärftlighet

MCAD-brist nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en förändrad (muterad) gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Symtom

Sjukdomen brukar oftast ge de första symtomen mellan 3 och 24 månaders ålder, men den kan också visa sig så tidigt som under de första levnadsdagarna och ibland först i vuxen ålder. En person kan ha MCAD-brist utan att någonsin få en attack och förbli symtomfri under hela livet.

Sedan november 2010 ingår MCAD-brist bland de sjukdomar som nyfödda i Sverige screenas för med PKU-provet. PKU-provet är ett blodprov som tas på alla nyfödda för att tidigt upptäcka allvarliga, behandlingsbara sjukdomar. Sedan PKU-provet kommit i bruk och förebyggande åtgärder satts in har allvarliga tillbud i det närmaste försvunnit.

Sjukdomen kan debutera i nyföddhetsperioden, i synnerhet om barnet inte fått tillräckligt med bröstmjölk. En så tidig debut är särskilt allvarlig eftersom resultatet från den allmänna nyföddhetsscreeningen då ännu inte är klart och diagnosen därmed okänd. Barnet blir inaktivt och slappt, blodglukosnivån sjunker och surhetsgraden i blodet ökar. Barnet kan få kramper. Diagnosen kan vara svår att ställa och risken för död är påtaglig om behandling inte påbörjas snabbt.

Efter nyföddhetsperioden är den vanligaste utlösande faktorn en infektion, oftast en mag-tarminfektion. Barnet behöver inte ha visat några sjukdomstecken innan dess och upplevs som helt friskt. De första symtomen är ofta tilltagande irritabilitet, matthet och kräkningar. Om behandling inte ges följer ett livshotande tillstånd med medvetslöshet och ibland kramper. Blodsockret är ofta lågt under en attack, blodets surhetsgrad kan öka och levern svullnar och dess funktion påverkas.

När sjukdomen visar sig först i vuxen ålder utlöses den ofta av en infektion, en kroppsskada eller ett kirurgiskt ingrepp. Att dricka större mängder alkohol eller att snabbt försöka gå ned i vikt kan också utlösa attacker. Framför allt hos vuxna kan det även förekomma muskelsmärtor och muskelkramper vid ansträngning. Hjärtmuskelsjukdom, plötslig död, leverfunktionsstörningar och akut omtöckning förekommer också.

Diagnostik

MCAD-brist ingår i den allmänna screeningen av nyfödda (PKU-provet) sedan 2010. På alla nyfödda spädbarn tas blod för PKU provet så snart som möjligt efter 48 timmars ålder. Därefter bekräftas diagnosen med ytterligare provtagning som regel före en veckas ålder. Tidig diagnos och behandling kan förebygga och motverka symtom och de flesta med sjukdomen har då en betydligt förbättrad prognos. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns mer information om nyföddhetscreeningen (PKU‑provet).

Om PKU-provet ger misstanke om MCAD-brist underrättas omedelbart det metabola centrum som ligger närmast barnets hemort. Därifrån tar man kontakt med föräldrarna. Blod- och urinprover tas snarast möjligt och sänds till något av landets speciallaboratorier för metabola sjukdomar. Blodplasma och urin analyseras, vilket i de flesta fall med stor säkerhet kan fastställa diagnosen. Diagnosen bekräftas med DNA‑analys.

Det är inte vanligt men det kan hända att symtom uppstår redan under de första levnadsdagarna, innan PKU-provet har hunnits tas eller besvaras. MCAD-brist är då svår att diagnostisera i tid för att förhindra en allvarlig utgång. Att symtomen kan ha många olika och vanligare orsaker än MCAD-brist bidrar till att diagnosen fördröjs. För föräldrar som vet att de bär på anlaget kan provtagning vid barnets födsel mycket snabbt ge svar på om det har ärvt MCAD-bristen och behandling kan då genast sättas in.

En person som är född före november år 2010 eller som av andra skäl inte screenats som nyfödd i Sverige bör misstänkas kunna lida av MCAD-brist när den blir allmänpåverkad eller medvetslös i samband med en infektion, ett trauma eller en svältperiod och det inte finns andra uppenbara orsaker till tillståndet. Det finns också skäl att misstänka MCAD-brist om det tar ovanligt lång tid att hämta sig efter en infektion. Lågt blodsocker, lågt pH i blodet och provresultat som talar för att levern är påverkad är då vanligt. Levern är också ofta förstorad på grund av inlagring av fett.

Urinprov för analys av organiska syror och blodprov för bestämning av acylkarnitiner är nödvändiga för akut diagnostik. I väntan på svar kan prov för att mäta förekomsten av ketoner i blod eller urin vara av stort värde. Normalt anhopas ketoner i blod och urin vid svälttillstånd, eftersom ketoner bildas vid framgångsrik nedbrytning av fettsyror. Vid MCAD-brist bryts fettsyrorna inte ned som de ska och halten av ketoner är därför anmärkningsvärt låg.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om hur sjukdomen ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om möjligheter till diagnostik. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Eftersom MCAD-brist kan finnas utan att ge symtom behöver både syskon och föräldrar undersökas för att klarlägga om de också har sjukdomen.

Behandling/stöd

Information, behandling, uppföljning och stöd till både barn och vuxna med MCAD-brist sker vid ett centrum med inriktning på medfödda metabola sjukdomar, där specialiserade läkare, sjuksköterskor och dietister samverkar med genetiker, kemister, psykologer och kuratorer. Vid dessa centrum finns också uppdaterad information om forskning och utveckling kring sjukdomen och dess behandlingsmetoder. Metabola centrum finns i Lund, Göteborg, Stockholm och Umeå.

Det finns ingen behandling som botar MCAD-brist. Behandlingen vid MCAD-brist syftar till att förebygga sjukdomsattacker genom information och kostråd, och till att häva attacker om sådana uppkommer. Även de som aldrig har haft en attack måste undvika längre perioder utan mat och vara uppmärksamma på symtom som kan tyda på en hotande attack. Detta gäller särskilt vid infektioner och kroppsskada.

Alla med sjukdomen ska ha en nära kontakt med ett metabolt centrum för att näringstillförsel, tillväxt, viktutveckling och eventuella risker för attacker ska kunna kontrolleras och sjukdomsmarkörer i blod och urin ska kunna mätas och följas. Det är mycket viktigt att personer med MCAD-brist bär med sig detaljerad information om vilken behandling som behövs vid akuta tillstånd. Informationen bör också innehålla kontaktuppgifter till behandlande läkare. Vid utlandsresor bör informationen översättas till aktuellt språk.

Akut behandling

Behandlingen vid en akut attack ska inledas omedelbart, oavsett om MCAD-bristen är känd eller om det bara finns en misstanke om diagnosen. Akuta attacker behandlas med tillförsel av socker. Är personen vid medvetande ges det i form av söt dryck. Om det inte sker en snabb förbättring, om personen kräks eller har nedsatt medvetande ges glukoslösning snabbt intravenöst.

Syftet med behandlingen med socker är dubbelt. Dels stimuleras insöndring av insulin, som mycket snabbt stoppar fortsatt nedbrytning av fettsyror, dels tillförs glukos som hjärnan behöver. Behandlingen fortsätter tills symtomen är helt borta.

Behandling för att förebygga attacker

Förebyggande behandling är vid god följsamhet mycket effektiv. Den är inriktad på att hålla regelbundna måltider, undvika fasteperioder och alla former av extrema dieter, samt att vara uppmärksam på allmäntillståndet. Framför allt är det viktigt att undvika fasta. Kosten ska ha en normal sammansättning av kolhydrater, protein och fett, vilket bland annat betyder att högst 30 procent av kaloribehovet bör komma från fett. Extrema dieter som LCHF-diet (hög fetthalt) innebär en väsentligt ökad risk för attacker. Små barn tål fasta sämre än vuxna, och toleransen för fasta varierar från person till person. I Sverige rekommenderas att alla barn med sjukdomen som är yngre än ett år får mellanmål som innehåller kolhydrater.

Vid febersjukdomar ska barnen ges sockersötad dryck som extramål. Kräkningar kan vara ett problem eftersom aptiten minskar och infektioner med kräkningar och diarréer innebär en ökad risk för sjukdomsattacker. Det är viktigt att ge akt på tidiga sjukdomstecken som irritabilitet, matthet och nedsatt medvetande. Om symtomen inte förbättras av vätsketillförsel eller om söt dryck inte kan ges måste man uppsöka en akutmottagning genast och den behandlande läkaren informeras, så att en direkt kontakt mellan specialisten och akutmottagningen kan upprättas.

Oron för att barnet ska hamna i svältperioder kan göra att de får tätare måltider och ökad tillförsel av kolhydrater, vilket i sin tur kan leda till övervikt. Viktutvecklingen måste därför följas noga och åtgärder för att förbättra kosten sättas in tidigt. Hos ungdomar och vuxna är bantning, liksom hög konsumtion av alkohol, riskfaktorer som kan utlösa allvarliga attacker. Det finns ännu för liten kunskap för att avgöra om fysisk träning och idrott innebär risker vid MCAD-brist.

Toleransen för fasta minskar vid en graviditet. Gravida kvinnor med MCAD-brist bör därför äta kolhydrater ofta. Det är viktigt att vara medveten om att det finns en risk för akut attack om man får i sig för lite kolhydrater under förlossningen. Att tillföra glukoslösning intravenöst kan då ge ett gott skydd.

Karnitin är ett ämne som deltar i transport och nedbrytning av fettsyror. Det finns en risk för karnitinbrist vid MCAD-brist. Det beror på att karnitin binder sig till fettsyror, som inte bryts ned utan anhopas och utsöndras, och då utsöndras karnitin i större mängder än normalt med urinen. Karnitinnivån i blodet ska kontrolleras regelbundet och alla som har konstaterad brist på karnitin ska behandlas med ämnet. Det råder delade meningar om alla som har MCAD-brist ska ha tillskott av karnitin.

Förebyggande behandling har visat sig vara mycket effektiv och sjukdomsattacker är ovanliga om kostråd och kontroller följs. Eftersom MCAD-brist inte ger några symtom i vardagslivet kan vaksamheten mot attacker minska med tiden. Men en attack kan komma plötsligt och på bara några få timmar utveckla sig till ett mycket allvarligt tillstånd. Därför är en viktig del av den förebyggande behandlingen att hålla denna medvetenhet levande utan att för den skull skapa en oro som påverkar det dagliga livet negativt.

Föräldrar till barn med MCAD-brist upplever ofta att de har särskilda krav på sig att förebygga sjukdomsattacker med regelbundna och rätt sammansatta måltider och genom att vara särskilt uppmärksamma på tecken till sjukdomar eller andra sjukdomsprovocerande företeelser. Detta kan skapa svår stress och det är visat att föräldrar till barn med MCAD-brist söker akut sjukvård oftare än genomsnittet. Livskvaliteten kan också påverkas påtagligt. Det är därför särskilt viktigt att föräldrarna får stöd att hantera sin situation. Utöver den stöttning som kan ges av sjukvården kan kontakter med andra föräldrar till barn med MCAD-brist ha stor betydelse. Det är också viktigt att barnen med MCAD-brist tillräckligt tidigt görs medvetna om sjukdomens villkor och konsekvenser och att de gradvis får ta eget ansvar för sin förebyggande behandling.

Prognos

Sedan screeningen infördes har prognosen för barn med MCAD-brist har förbättrats markant. För dem som screenats och där förebyggande åtgärder satts in har allvarliga tillbud i det närmaste försvunnit.

Fortfarande finns dock risk för allvarliga följder när sjukdomen debuterar med symtom under de första levnadsdagarna innan screeningresultatet är känt eller för dem som inte screenats och får symtom först i vuxen ålder och korrekt behandling inte sätts in. För dessa personer har i utländska studier risken att dö i en akut attack uppskattats till 25 procent eller mer och risken att få allvarliga hjärnskador till 10–30 procent.  

Forskning

Studier pågår i många länder om prognosen för MCAD-brist efter att screening för nyfödda införts, samt om kostens sammansättning. Genetiska studier av mutationer som ger MCAD-brist görs och innefattar försök att finna markörer för att kunna gradera risken för sjukdomsattacker. Det pågår också grundforskning om hur nedbrytningen av fettsyror går till i mänskliga vävnader.

EUs läkemedelsmyndighet EMA driver databasen EU Clinical Trials Register, som samlar information om kliniska studier, se clinicaltrialsregister.eu, sökord: MCAD deficiency.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: MCAD deficiency.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: MCAD deficiency.

Registret för medfödda metabola sjukdomar (RMMS) är ett nationellt kvalitetsregister för uppföljning av medfödda ämnesomsättningssjukdomar, se rmms.se.

Resurser

MCAD-brist ingår i MetabERN för medfödda ämnesomsättningssjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om MCAD-brist:

Göteborg (barn)

Göteborg (vuxna)

Lund (barn)

Lund (vuxna)

Stockholm (barn)

Stockholm (vuxna)

Umeå (barn)

Umeå (vuxna)

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med MCAD-brist i Sverige, men generell kunskap om metabola sjukdomar finns hos:

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: MCAD deficiency.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Karolinska Universitetssjukhuset har information på sin webbplats om den allmänna screeningen av nyfödda (PKU‑provet) av vissa medfödda sjukdomar, se karolinska.se.

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: mcad deficiency
• GeneReviews (University of Washington), genereviews.org, sökord: mcad deficiency
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: mcad deficiency.

Litteratur

Adeva-Andany MM, Carneiro-Freire N, Seco-Filgueira M, Fernández-Fernández C, Mouriño-Bayolo D. Mitochondrial β-oxidation of saturated fatty acids in humans. Mitochondrion. 2019; 46: 73–90. https://doi.org/10.1016/j.mito.2018.02.009

Anderson DR, Viau K, Botto LD, Pasquali M, Longo N. Clinical and biochemical outcomes of patients with medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Mol Genet Metab. 2020; 129: 13–19. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2019.11.006

Jager EA, Kuijpers MM, Bosch AM, Mulder MF, Gozalbo ER, Visser G et al. A nationwide retrospective observational study of population newborn screening for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency in the Netherlands. J Inherit Metab Dis. 2019; 42: 890–897. https://doi.org/10.1002/jimd.12102

Lang TF. Adult presentations of medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCADD). J Inherit Metab Dis. 2009; 32: 675–683. https://doi.org/10.1007/s10545-009-1202-0

McGregor TL, Berry SA, Dipple KM, Hamid R; COUNCIL ON GENETICS. Management principles for acute illness in patients with medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency. Pediatrics. 2021; 147. https://doi.org/10.1542/peds.2020-040303

Sturm M, Herebian D, Mueller M, Laryea MD, Spiekerkoetter U. Functional effects of different medium-chain acyl-CoA dehydrogenase genotypes and identification of asymptomatic variants. PLoS One. 2012; 7. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0045110

Wilcken B. Fatty acid oxidation disorders: outcome and long-term prognosis. J Inherit Metab Dis. 2010; 33: 501–506. https://doi.org/10.1007/s10545-009-9001-1

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är professor Ola Hjalmarson, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.

Den senaste revideringen är gjord av professor Ola Hjalmarson, Drottning Silvias barnsjukhus i Göteborg samt med dr, överläkare Annika Reims, Metabolmottagning barn, Drottning Silvias barnsjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg.