LMNB1-relaterad autosomal dominant leukodystrofi

Sjukdom/tillstånd

Autosomala dominanta leukodystrofier (ADLD) är en grupp neurologiska sjukdomar som skadar den vita substansen kring nervtrådarna i hjärnan. Autosomal dominant syftar på nedärvningsmönstret, leuko är det grekiska ordet för vit och dystrofi betyder förtvining.

Det finns en rad olika leukodystrofier, och i de flesta fall uppkommer dessa sjukdomar i barndomen och har ett mycket allvarligt förlopp. Det finns även former som debuterar i vuxen ålder och av dessa är LMNB1-relaterad autosomal dominant leukodystrofi sannolikt den vanligaste i Sverige.

Sjukdomen är ärftlig och påverkar främst hjärnans och ryggmärgens vita substans, myelinet. Myelinet runt nervcellerna bryts ned, vilket leder till nedsatt nervfunktion. Även nervernas ledningsförmåga påverkas. Detta leder tidigt i sjukdomsförloppet till störningar i det icke-viljestyrda (autonoma) nervsystemet, som reglerar bland annat blodtrycket samt blås- och tarmfunktionerna.

Så småningom uppkommer symtom som muskel­svaghet, ökad muskelspänning (spasticitet) och koordinationssvårigheter (ataxi). De motoriska och sensoriska symtomen börjar i benen och fortskrider uppåt i kroppen. Sent i sjukdomsförloppet kan personer med sjukdomen få svårigheter att artikulera, tugga och svälja. Även demensutveckling kan förekomma.

Sjukdomen beskrevs första gången 1984 av den amerikanska neurologen Roswell Eldridge och medarbetare. De beskrev en amerikansk familj där flera personer felaktigt hade fått diagnosen primär progressiv multipel skleros (MS), innan man insåg att det rörde sig om LMNB1-relaterad autosomal dominant leukodystrofi.

Förekomst

Sjukdomen förekommer i hela världen. Det är oklart hur många personer med sjukdomen det finns i Sverige. Uppskattningsvis förekommer den hos 5 personer per 1 miljon invånare. Det finns troligen personer med tillståndet som inte har fått diagnosen fastställd.

Orsak

LMNB1-relaterad autosomal dominant leukodystrofi orsakas oftast av en fördubbling (duplikation) av genen LMNB1 på den långa armen av kromosom 5 (5p23.2). LMNB1 är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet lamin B1 (LMNB1), som har till uppgift att förmedla information från cellytan till cytoskelettet i nervsystemets celler. I en del familjer har istället en förlust av material (deletion) påvisats. Både duplikation och deletion leder till ökad mängd av lamin B1 i cellerna.

Laminer är en grupp av proteiner som utgör en central del av cellens cytoskelett. Cytoskelettet kan förenklat ses som ett nätverk av proteiner inuti en cell, vilket ger cellen möjlighet att behålla en viss form, förändra sin form eller förflytta sig. Det gör även att olika strukturer inuti cellen kan förflyttas. Laminer förekommer framför allt i cellkärnan och påverkar sannolikt också andra geners aktivitet (uttryck).

Höga nivåer av lamin B1 minskar antalet myelinbildande celler (oligodendrocyter) i centrala nervsystemet. Myelin är den vävnad som omger och isolerar nervcellerna och gör att nerverna snabbt och funktionellt kan leda impulser. Om myelinet runt nervcellerna bryts ned (demyelinisering) leder det till nedsatt funktion och sämre ledningsförmåga hos nerverna. Oligodendrocyterna påverkas också av att proteolipidprotein, ett ämne som är viktigt för produktionen av myelin i nervvävnaden, minskar vid sjukdomen. Även signaleringen mellan nervcellerna och oligodendrocyterna är påverkad. Man har också visat att inflammation spelar en roll.

En liknande sjukdom har också beskrivits i släkter som saknar påvisbara sjukdomsorsakande varianter i LMNB1. Trots detta har dessa personer en ökad mängd lamin B1 i nervsystemets celler. En möjlig förklaring kan vara att det finns en sjukdomsorsakande variant i en ännu inte identifierad gen som i sin tur reglerar uttrycket av LMNB1.

Det finns även andra typer av autosomalt dominanta leukodystrofier med debut i vuxen ålder som beror på förändringar i andra gener. De beskrivs inte i denna text.

Ärftlighet

LMNB1-relaterad autosomal dominant leukodystrofi nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en sjukdoms­orsakande variant av en gen, är sannolikheten att få sjukdomen 50 procent för såväl söner som döttrar. De barn som inte fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Den sjukdomsorsakande genvariant som orsakar LMNB1-relaterad autosomal dominant leukodystrofi har hög genomslagskraft (penetrans), vilket innebär att nästan alla som ärvt den förändrade genvarianten kommer att få symtom.

Symtom

Symtomen och när de visar sig varierar mellan olika personer med sjukdomen, även inom samma familj. De flesta insjuknar vid 40–55 års ålder med symtom från det autonoma nervsystemet. Det finns även individer som i sen medelålder endast har lindriga symtom.

Nervsystemet

De första symtomen är vanligen svårigheter att tömma urinblåsan med täta urinträngningar och urininkontinens. Återkommande urinvägsinfektioner förekommer ofta. Förstoppning är vanligt.

En del med sjukdomen har nedsatt förmåga att svettas och problem med återkommande svimningar beroende på blodtrycksfall när de reser sig upp (postural hypotension). Förhöjd kroppstemperatur (hypertermi) uppstår lätt till följd av att den centrala vätske- och temperaturregleringen inte fungerar.

Sjukdomen kan även orsaka erektil dysfunktion (impotens) hos män.

Motoriska symtom förekommer vid sjukdomen, och visar sig först i benen med svaghet och spasticitet (ökad muskelspänning). Symtomen fortskrider sedermera uppåt mot armarna. Detta förlopp beror sannolikt på att även ryggmärgens vita substans är påverkad. De nervsignaler som måste transporteras den längsta sträckan, det vill säga ner till ländryggen för att föras vidare till benen, påverkas tidigast i förloppet.

Personer med sjukdomen kan ha koordinationssvårigheter (ataxi), balanssvårigheter och försämrad finmotorik. Skakningar (tremor) i huvudet och armarna förekommer.

En del kan ha snabba, ofrivilliga ögonrörelser (nystagmus).

Förlopp

Sent i förloppet förekommer pseudobulbära symtom som medför svårigheter att artikulera, tugga och svälja. Minne och kognition kan också påverkas sent i sjukdomens förlopp, och då leda till demensutveckling. Personer med sjukdomen kan uppleva plötsliga känslomässiga svängningar (affektlabilitet) med gråt eller skratt som inte går att kontrollera.

Sjukdomen fortskrider långsamt, vilket innebär en gradvis försämring och så småningom förlust av gångförmågan. Livslängden kan vara något förkortad.

Vid infektion

Symtomen vid LMNB1-relaterad autosomal dominant leukodystrofi kan kraftigt förvärras vid infektion. Oftast återhämtar man sig när infektionen är utläkt. I och med att regleringen av kroppstemperaturen är störd hos personer med sjukdomen kan även lindriga infektioner leda till mycket hög feber med allmänpåverkan.

Diagnostik

Diagnosen ställs utifrån symtom, sjukdomshistoria samt neurofysiologiska och röntgenologiska undersökningar.

Med magnetkameraundersökning (MR) går det att upptäcka förändringar i den vita substansen i hjärnan (demyelinisering). Symmetriska förändringar ses i stora delar av hjärnans vita substans, medan områdena kring hjärnans hålrum (ventriklar) inte påverkas. Den vita substansen i lillhjärnan, hjärnstammen och ryggmärgen förändras också.

Vid diagnostik av neurologiska sjukdomar tas ibland prov på ryggvätskan. Vid LMNB1-relaterad autosomal dominant leukodystrofi visar ett sådant prov vanligen inga specifika förändringar. I enstaka fall har något förhöjda proteinnivåer rapporterats.

Neurofysiologiska undersökningar av perifera nerver visar att störningen i det autonoma nervsystemet till viss del orsakas av att tunna nervfibrer i det sympatiska nervsystemet påverkas. Det sympatiska nervsystemet är den del av det autonoma nervsystemet som aktiveras vid stress eller då kroppen behöver kraft.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I och med att proteinet lamin B uttrycks i hela kroppen kan man genom ett blodprov mäta mängden lamin B i de vita blodkropparna. Detta kan understödja diagnosen i de fall där ingen sjukdoms­orsakande genvariant kan påvisas. Detta görs dock i dag (2023) endast i forskningssyfte.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma sjukdom.

Vid ärftliga sjukdomar där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen kan i vissa fall anlagsbärardiagnostik, fosterdiagnostik och preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT) utföras.

Behandling/stöd

Det finns ännu inte någon behandling som botar sjukdomen. Behandlingen inriktas på att motverka och lindra symtomen samt kompensera för de funktionsnedsättningar som uppstår.

Uppföljning hos en neurolog med kunskap om sjukdomen är viktigt, liksom kontakt med andra specialister.

Blås- och tarmsystemen

Symtom från tarmsystemet och urinvägarna bedöms av en gastroenterolog och urolog. Förstoppning behandlas med bulkmedel och laxerande läkemedel. Vid behov ges läkemedel som förebygger urinvägsinfektion.

En del får så stora svårigheter att kissa att det är nödvändigt att tömma urinblåsan med hjälp av en kateter. Katetern förs upp via urinröret och avlägsnas efter att blåsan har tömts, så kallad ren intermittent kateterisering (RIK). Personer med sjukdomen kan få lära sig att sköta kateteriseringen med RIK på egen hand.

Blodtryck

För att undvika svimning bör personer med sjukdomen resa sig försiktigt från sittande och liggande till stående, framför allt på morgonen. Vid stora problem med återkommande plötsliga blodtrycksfall (ortostatisk hypotension) kan stödstrumpor provas ut. Om detta inte ger tillräcklig effekt finns läkemedel som höjer blodtrycket.

Spasticitet

Spasticitet kan behandlas med läkemedel, exempelvis baklofen.

Erektil dysfunktion

Erektil dysfunktion på grund av sjukdomen kan ibland behandlas med läkemedel.

Rehabilitering

Många med LMNB1-relaterad autosomal dominant leukodystrofi behöver rehabiliterande insatser. Insatserna görs med stöd av ett tvärprofessionellt team som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar. Syftet med de rehabiliterande insatserna är att personer med funktionsnedsättningar ska få förutsättningar att leva ett så självständigt liv som möjligt.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som man vistas i. Insatserna planeras utifrån de behov som finns och varierar över tid.

Den begränsade fysiska förmågan i armar och ben kan inverka på möjligheten att utföra vissa aktiviteter i hemmet, på arbetet och fritiden. Beroende på vilka behov man har kan förändrade arbetssätt, anpassningar i boendet och på arbetsplatsen samt hjälpmedel provas ut.

Stretchning behövs för att motverka muskelförkortning och stelhet, och aktiv rörelseträning för att behålla bästa möjliga muskelfunktion.

För en del personer i arbetsför ålder kan program för rörelseträning samt utprovade hjälpmedel och förändrade arbetssätt göra det möjligt att fortsätta arbeta trots sjukdomen. I andra fall är det nödvändigt med sjukersättning på grund av funktionsnedsättningarna.

Det är viktigt att tillgodose behovet av psykologiskt stöd till personer med sjukdomen och deras närstående.

Forskning

Internationellt pågår forskning om autosomal dominant leukodystrofi med LMNB1-duplikation och andra typer av sjukdomar kopplade till laminer, så kallade laminopatier. Studierna innefattar förekomst, sjukdomsutveckling och genetisk kartläggning. Studierna samordnas av med dr Quasar S Padiath, Department of Human Genetics, University of Pittsburgh, USA.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: ADLD.

Resurser

Resurser för diagnostik och behandling finns vid universitetssjukhusen.

LMNB1-relaterad autosomal dominant leukodystrofi ingår i nätverket ERN RND för sällsynta neurologiska sjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om LMNB1-relaterad autosomal dominant leukodystrofi:

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med LMNB1-relaterad autosomal dominant leukodystrofi i Sverige, men generell kunskap om neurologiska sjukdomar finns hos följande organisationer:

United Leucodystrophy Foundation, en amerikansk organisation som verkar för att sprida kunskap om leukodystrofier, e-post office@ulf.org, ulf.org.

ADLD Center är en amerikansk organisation som arbetar för ökad kunskap om LMNB1-relaterad autosomal dominant leukodystrofi, se adld.center.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Neuroförbundet och dess lokalföreningar anordnar aktiviteter för personer med neurologiska sjukdomar och andra intresserade, se neuro.se.

Ytterligare information

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: ADLD
• GeneReviews (University of Washington), genereviews.org, sökord: LMNB1 related autosomal dominant leukodystrophy
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy.

Litteratur

Brussino A, Vaula G, Cagnoli C, Panza E, Seri M, Di Gregorio E et al. A family with autosomal dominant leukodystrophy linked to 5q23.2-q23.3 without lamin B1 mutations. Eur J Neurol. 2010; 17: 541–549. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2009.02844.x

Eldridge R, Anayiotos CP, Schlesinger S, Cowen D, Bever C, Patronas N et al. Hereditary adult-onset leukodystrophy simulating chronic progressive multiple sclerosis. N Engl J Med. 1984; 311: 948–953. https://doi.org/10.1056/nejm198410113111504

Finnsson J, Sundblom J, Dahl N, Melberg A, Raininko R. LMNB1-related autosomal-dominant leukodystrophy: Clinical and radiological course. Ann Neurol. 2015; 78: 412–425. https://doi.org/10.1002/ana.24452

Giorgio E, Roylan H, Kropp L, Chakka AB, Yatsenko S, Di Gregorio E et al. Analysis of LMNB1 duplications in autosomal dominant leukodystrophy reveals complex rearrangements and provide insights into duplication mechanisms and allele-specific expression. Hum Mutat 2013; 34: 1160–1171. https://doi.org/10.1002/humu.22348

Guaraldi P, Donadio V, Capellari S, Contin M, Casadio MC, Montagna P et al. Isolated noradrenergic failure in adult-onset autosomal dominant leukodystrophy. Auton Neurosci 2011; 159: 123–126. https://doi.org/10.1016/j.autneu.2010.07.011

Jung HJ, Lee JM, Yang SH, Young SG, Fong LG. Nuclear lamins in the brain – new insights into function and regulation. Mol Neurobiol 2013; 47: 290–301. https://doi.org/10.1007/s12035-012-8350-1

Lin ST, Ptácek LJ, Fu YH. Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy: linking nuclear envelope to myelin. J Neurosci 2011; 31: 1163–1166. https://doi.org/10.1523/jneurosci.5994-10.2011

Melberg A, Hallberg L, Kalimo H, Raininko R. MR characteristics and neuropathology in adult-onset autosomal dominant leukodystrophy with autonomic symptoms. Am J Neuroradiol 2006; 27: 904–911.

Padiath QS, Fu YH. Autosomal dominant leukodystrophy caused by lamin B1 duplications: A clinical and molecular case study of altered nuclear function and disease. Methods Cell Biol 2010; 98: 337–357. https://doi.org/10.1016/s0091-679x(10)98014-x

Padiath QS, Saigoh K, Schiffmann R, Asahara H, Yamada T, Koeppen A et al. Lamin B1 duplications cause autosomal dominant leukodystrophy. Nat Genet 2006; 38: 1114–1123. https://doi.org/10.1038/ng1872

Ratti S, Rusciano I, Mongiorgi S, Owusu Obeng E, Cappellini A, Teti G, Falconi M et al. Cell signaling pathways in autosomal-dominant leukodystrophy (ADLD): the intriguing role of the astrocytes. Cell Mol Life Sci 2021; 78: 2781–2795. https://doi.org/10.1007/s00018-020-03661-1

Schuster J, Sundblom J, Thuresson A-C, Hassin-Baer S, Klopstock T, Dichgans M et al. Genomic duplications mediate overexpression of lamin B1 in adult-onset autosomal dominant leukodystrophy (ADLD) with autonomic symptoms. Neurogenetics 2011; 12: 65–72. https://doi.org/10.1007/s10048-010-0269-y

Sundblom J, Melberg A, Kalimo H, Smits A, Raininko R. MR imaging characteristics and neuropathology of the spinal cord in adult-onset autosomal dominant leukodystrophy with autonomic symptoms. Am J Neuroradiol 2009; 30: 328–335. https://doi.org/10.3174/ajnr.a1354

Young SG, Jung HJ, Coffinier C, Fong LG. Understanding the roles of nuclear A- and B-type lamins in brain development. J Biol Chem 2012; 287: 16103–6110. https://doi.org/10.1074/jbc.r112.354407

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat underlaget är docent Jimmy Sundblom vid Akademiska sjukhuset i Uppsala.