Larsens syndrom

Sjukdom/tillstånd

Larsens syndrom kännetecknas av medfödda missbildningar av de stora lederna, händerna, fötterna och ansiktet.

Syndromet är ärftligt och beror på en brist på ett protein som har betydelse för utvecklingen av kroppens alla vävnader. Symtomen kommer i huvudsak från leder och skelett. Behandlingen består framför allt av att korrigera och förebygga ledfelställningar. För de flesta kommer syndromet inte att innebära några större begränsningar i dagligt liv, studier eller yrkesval.

Den första medicinska beskrivningen av Larsens syndrom gjordes i slutet av 1800-talet. Syndromet har fått sitt namn efter den amerikanske ortopeden Loren Larsen, som 1950 klart avgränsade det från andra missbildningssyndrom.

Förekomst

Uppskattningsvis har 1 per 100 000 nyfödda Larsens syndrom, vilket innebär att det varje år föds 1–2 barn med Larsens syndrom i Sverige.

Orsak

Larsens syndrom orsakas av en förändring (mutation) av genen FLNB belägen på kromosom 3 (3p14.3). FLNB är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet filamin B, som finns i kroppens alla vävnader och har flera viktiga funktioner. Proteinet gör att cellerna kan upprätthålla sin form och volym, eftersom cellens inre skelett främst består av aktinmolekyler som är fästade vid cellmembranets proteiner med hjälp av filamin B. Filamin B har också betydelse för nybildningen av muskler genom att binda till muskelcellens fibrer under den tidiga fosterutvecklingen (embryonal muskelcell). Genom att binda till proteinet filamin A (FLNA) gör filamin B dessutom det möjligt för de primitiva nervcellerna att vandra till olika förutbestämda platser där de ska utveckla delar av nervsystemet.

När filamin A är felaktigt eller inte finns i tillräcklig mängd leder det till att bindväv, brosk, benvävnad och muskler saknas, blir felaktigt anlagda eller försvagade. De organ som blir missbildade bildas huvudsakligen från den ursprungliga bindväv som finns tidigt i fosterutvecklingen (mesenkymet).

FLNB är en stor gen med 46 kodande delar (exoner). Mutationer i FLNB har visat sig kunna orsaka fem olika sjukdomar, varav Larsens syndrom är en. De andra är astelosteogenesis typ 1 och 3, boomerang dysplasi och spondylokarpotarsalt syndrom. Symtomen vid Larsens syndrom och spondylokarpotarsalt syndrom är lindrigare än vid de andra tre sjukdomarna. Vilken av sjukdomarna som uppstår beror på i vilken del av genen mutationen finns och om endast en eller båda genkopiorna är muterade.

Ärftlighet

Larsens syndrom nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en förändrad (muterad) gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Larsens syndrom kan också uppkomma som en nymutation. Sannolikt är det mycket sällsynt. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Symtom

Med specialistvård och behandling under de första levnadsåren är prognosen vid Larsens syndrom i de flesta fall mycket god. För de flesta kommer syndromet inte att innebära några större begränsningar i dagligt liv, studier eller yrkesval.

Hos det nyfödda barnet kan någon eller några av de stora lederna i höfter, knän och armbågar vara ur led (luxerade). Vanligast är att knäleden är luxerad, vilket gör att underbenet viks framåt i knäleden i stället för bakåt. Avvikelsen kan finnas antingen i ett knä eller i båda och är ofta det som först ger misstanke om syndromet. Knäskålen (patella) är underutvecklad, förskjuten åt sidan och hoppar ofta ur led. Ena eller bägge höftlederna är ofta instabila eller helt luxerade. Som ett led i detta är höftens ledpanna ofta underutvecklad. Även lederna i armar och axlar kan vara ur led, armbågslederna oftare än axel- och handlederna. Det är vanligt med handavvikelser, som krokigt lillfinger, korta fingerspetsben och kort, bred tumme. Mellanhandsbenen kan också vara korta och handlovsbenen fler än normalt och felställda.

Felställda (inåt- eller utåtvridna) fötter är mycket vanligt, eftersom både stora och små skelettdelar i fötterna kan vara missbildade, underutvecklade eller saknas. Skelettet i fötterna kan också vara felställt. Även tårna är ibland felställda och har en avvikande form, med korta och breda naglar.

Bröstkorgen är ofta smal, med framskjutande bröstben (pectus carinatum) eller insjunket bröstben (pectus excavatum). Det är också vanligt att revbenen är tunna och nyckelbenen långa. Vid röntgenundersökning ser skelettet bristfälligt förkalkat ut men har trots detta god hållfasthet och vanligen god läkningsförmåga. Skelettets tillväxt och mognad är däremot oftast försenad. Ibland är ryggkotorna missbildade eller underutvecklade på olika sätt, vilket gör att ryggradens olika krökar kan vara ökade eller utslätade. Även sned rygg (skolios) förekommer. Olika neurologiska symtom kan också uppstå men är sällsynta. De beror då på att missbildningar i ryggraden ger tryckskador på ryggmärgen.

Under uppväxtåren är det vanligt att barnen är kobenta eller hjulbenta, men detta försvinner ofta efter puberteten. Överrörlighet i lederna, med en benägenhet att vricka fötterna, är mest påtaglig under ungdomsåren men upplevs sällan som ett stort problem. Med tiden avtar överrörligheten.

Muskler i armar och ben kan delvis vara omvandlade till bindväv. Yttre lårmuskeln (vastus lateralis) är då oftare drabbad än andra muskler.

Trots att skelettet ibland är mycket avvikande har barn och ungdomar med syndromet sällan värk. I vuxen ålder är det vanligt att man har värk i händer, fötter och stora leder. Värk kan bli ett betydande problem och orsakas främst av resttillstånd efter medfödda felställningar eller missbildningar i skelett och leder även om dessa behandlats.

Avvikelser i ansiktsskelettet gör att ansiktet vanligtvis är platt med kort näsa och låg eller obefintlig näsrygg. Pannan är bred, framåtskjutande och ofta hög. Brett avstånd mellan ögonen (hypertelorism) är vanligt, och ibland är ögonen utstående, beroende på att ögonhålorna är grunda. Avståndet mellan överläpp och näsa (filtrum) kan vara långt. En del barn föds med gomspalt.

Nedsatt hörsel och dövhet är vanligt, oftast på grund av avvikelser i ansiktsskelettet.

Diagnostik

Misstanke om Larsens syndrom uppstår när ett barn föds med luxerade knäleder och felställda fötter. Diagnosen baseras på kombinationen av typiska symtom, skelettröntgen och om syndromet förekommer i släkten. För att upptäcka avvikelser på kotorna i halsryggraden och luxationer i andra leder än knäna bör hela skelettet röntgas. Om barnet bara har symtom i form av felställningar i fotlederna kan det däremot räcka med röntgen av fötter och nacke. Andra sjukdomar eller tillstånd som ger liknande symtom, som artrogrypos, bör övervägas.

Kombinationen av de karaktäristiska symtomen kan ge diagnosen Larsens syndrom även om avvikelserna var för sig är lindriga.

Diagnosen kan bekräftas med DNA-analys. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om syndromet och hur det ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Det är viktigt att barnet tidigt blir undersökt av en barnortoped som bedömer och planerar behandlingen av medfödda ledfelställningar.

Knäluxationer med översträckta knän åtgärdas genom att leden manuellt förs till sitt rätta läge (redression) och gipsas. Om leden är stel behöver den redresseras och successivt gipsas till ett bättre läge. Eftersom barnet växer fort i nyföddhetsperioden byts gipset med en till två veckors mellanrum. Behandlingstiden varierar beroende på graden av felställning. Ibland är knäleden så felställd att gipsbehandling inte är tillräckligt utan operation behövs. Resultatet av behandlingen blir för det mesta bra. Förmågan att böja knäet kan dock förbli något inskränkt och efter operation kan den stora lårmuskeln bli något försvagad.

Den medfödda höftledsluxationen är ofta så svår att den behöver opereras. Operationen görs vanligtvis under barnets första levnadsår och ger förutsättningar för att funktionen i höftlederna blir normal i framtiden.

Medfödda felställningar i fötterna hämmar den normala utvecklingen av både fotens skelett och muskulaturen i fötterna och underbenen. Vid Larsens syndrom är felställningarna i fötterna oftast mycket uttalade och fötterna mycket stela. Vanligen behöver fötterna opereras efter några månader, men inledningsvis består behandlingen av upprepade töjningar och gipsningar för att successivt få fötterna i ett bättre läge. Senare går man över till behandling med skena (ortos). Trots denna behandling finns en risk att fotfelställningen försämras eller att man inte uppnår optimalt läge. Då behövs olika typer av operationer och ofta behöver upprepade kirurgiska ingrepp göras under uppväxten. Ofta är det nödvändigt med specialanpassade skor som ger plats och bra stöd. Efter att missbildningarna i fötterna behandlats blir gångfunktionen vanligtvis utmärkt.

Sned rygg (skolios) kan behandlas med korsett men behöver ibland opereras.

Felställningar i händerna bedöms och behandlas av handkirurg och kan ibland korrigeras med hjälp av handskenor (ortoser).

Enstaka personer med syndromet har behövt plastikkirurgisk operation för att bygga upp näsryggen, av utseendeskäl och för att kunna bära glasögon.

Det är viktigt med regelbunden kontroll av hörseln och vid behov kontakt med hörselvården för hörselhabilitering och hörselhjälpmedel. I vissa fall kan cochleaimplantat (CI) opereras in i skallbenet under huden bakom örat. Ett cochleaimplantat är ett slags sändare som överför ljudsignaler direkt till hörselnerven. På detta sätt kan ett annars helt dövt barn få en användbar hörsel och lär sig oftast att kommunicera med tal. Barnen opereras vanligen vid cirka ett års ålder. Det är viktigt att erbjuda kompletterande kommunikationssätt.

Barn som föds med gomspalt opereras tidigt. I anslutning till de plastikkirurgiska klinikerna finns multiprofessionella team (kraniofaciala team och läpp-käk-gomspaltteam) med fastlagda rutiner för hur barn och ungdomar med läpp-, käk- och gomspalt följs upp och behandlas. I dessa team ingår bland annat plastikkirurg, logoped, käkkirurg, tandregleringsspecialist och psykolog.

Graviditet och förlossning

Luxerade höftleder som inte tidigare har åtgärdats kan utgöra ett förlossningshinder hos kvinnor med syndromet. Graviditeten bör då kontrolleras med ultraljudsundersökningar, som kan ge vägledning om lämpligt förlossningssätt.

Övrigt

Ibland behöver omgivningen anpassas för att kompensera för funktionsnedsättningarna, som annars kan leda till onödiga hinder i till exempel skolan. Det är därför viktigt att eleven får det stöd samt de hjälpmedel och anpassningar i skolmiljön som behövs för att kunna utföra samma uppgifter som andra.

Vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga kan man vända sig till Arbetsförmedlingen för vägledning. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: Larsen syndrome.

Resurser

Diagnostik och ärftlighetsutredningar görs vid kliniskt genetiska avdelningar vid universitetssjukhusen. Ortopediska avdelningar ansvarar för behandling och uppföljning av ledfelställningar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Larsens syndrom.

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Databaser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 
www.omim.org
Sökord: larsen syndrome

GeneReviews (University of Washington) 
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116
Sökord: FLNB-related disorders

Orphanet, europeisk databas 
www.orpha.net 
Sökord: autosomal dominant larsen syndrome

Litteratur

Banks JT, Wellons JC, Tubbs RS, Blount JP, Oakes WJ et al. Cervical spine involvement in Larsen syndrome: a case illustration. Pediatrics 2003; 111: 199-201.

Becker R, Wegner RD, Kunze J, Runkel S, Vogel M, Entezami M. Clinical variability of Larsen syndrome: diagnosis in a faher after sonographic detection of a severely affected fetus. Clin Genet 2000; 57: 148-150.

Bicknell LS, Farrington-Rock C, Shafeghati Y, Rump P, Alanay Y, Alembik Y et al. A molecular and clinical study of Larsen syndrome caused by mutations in FLNB. J Med Genet 2007; 44: 88-98.

Campbell RM. Spine deformities in rare congenital syndromes: clinical issues. Spine 2009; 34: 1815-1827.

Critchley LA, Chan K. General anesthesia in a child with Larsen Syndrome. Anaesth Intensive Care 2003; 31: 217-220.

Larsen LJ, Schottstaedt ER, Bost CF. Multiple congenital dislocations associated with characteristic facial abnormality. J Pediat1950; 37: 574-581.

Malik P, Choudhry DK. Larsen syndrome and its anaesthesia considerations. Paediatr Anaesth 2002; 12: 632-636.

Mei H, He R, Liu K, Wu J, Tang J, Yan A. Presumed Larsen syndrome in a child: a case with a 12-year follow-up. J Pediatr Orthop B 2015; 24: 268-273.

Sugarman GI. The Larsen syndrome, autosomal dominant form. Birth Defects Orig Arctic Ser 1975; 11: 121-129.

Vujic M, Hallstensson K, Wahlström J, Lundberg A, Langmaack C, Martinson T. Localization of a gene for autosomal dominant Larsen syndrome to chromosome region 3p21.1-14.1 in the proximity of, but distinct from, the COL7A1 locus. Am J Hum Genet 1995; 57: 1104-1113.

Winer N, Kyndt F, Paumier A, David A, Isidor B, Quentin M et al. Prenatal diagnosis of Larsen syndrome caused by a mutation in the filamin B gene. Prenat Diagn 2009; 29: 172-174.

Zhang, Herring JA, Swaney SS, McClendon TB, Gao X, Browne RH. Mutations responsible for Larsen syndrome cluster in FLNB protein. J Med Genet 2006; 43: e24.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Mihailo Vujic, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg.