Sjukdom/tillstånd

Kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom är en medfödd neurologisk sjukdom som innebär att andningen minskar eller upphör helt under sömn. Under vaken tid är hjärnan mer aktiv och då fungerar andningen bättre. Att andningen förändras under sömn beror på att syndromet påverkar det autonoma nervsystemet, som inte styrs av viljan. Det leder bland annat till att den spontana andningen slås ut.

Syndromet kan även påverka funktioner som reglerar kroppstemperaturen och hjärtrytmen. Några med syndromet har också tarmsjukdomen Hirschsprungs sjukdom, som innebär att delar av tarmen saknar nerver.

Personer med kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom behöver andningsstöd med respirator när de sover och måste alltid övervakas under sömn. En del kan behandlas med en diafragmapacemaker som stimulerar andningsrörelser. Behovet av andningsstöd och övervakning under sömn finns kvar hela livet.

Syndromet beskrevs första gången på 1970-talet av den amerikanske barnläkaren Robert B Mellins och hans medarbetare. En äldre benämning på syndromet är Undines förbannelse som syftar på en medeltida berättelse. Benämningen ersätts numera av namnet kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom där kongenitalt står för medfött, hypo för under och ventilation för andning.

Förekomst

Syndromet förekommer hos färre än 1 barn per 100 000 nyfödda. I Sverige finns cirka 25 personer med syndromet. Det kan ha funnits barn som avlidit utan att diagnosen hunnit ställas.

Orsak

Orsaken till kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom är en förändring (mutation) i genen PHOX2B på kromosom 4 (4p13). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet PHOX2B (paired mesoderm homeobox protein 2B). Proteinet har betydelse för utvecklingen av de nervceller som ingår i det icke viljestyrda (autonoma) nervsystemet.

Den vanligaste mutationen i PHOX2B (cirka 90 procent) utgörs av ett ökat antal repetitioner av DNA-sekvensen (trinukleotidexpansion) som kodar för aminosyran alanin. Normalt förekommer upprepningen av DNA-sekvensen för alanin högst 20 gånger. Hos personer med syndromet har antalet kopior ökat till mellan 25 och 33.

Mutationen i PHOX2B påverkar den mekanism som driver andningen under sömn och anpassar andningen till ämnesomsättningen. I vaket tillstånd styrs andningen till stor del av sinnesintryck. Också under drömsömnen (REM-sömnen) är hjärnans aktivitet hög och andningen upprätthålls. I den lugna, drömlösa sömnen hålls andningen i gång enbart beroende på att vissa reflexer utlöses. Kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom innebär att de här reflexerna sätts ur spel och att andningsregleringen sviktar.

PHOX2B påverkar flera andra viktiga funktioner i det autonoma nervsystemet, till exempel regleringen av tarmfunktionen, hjärtrytmen, svettfunktionen och kroppstemperaturen. Vissa barn med syndromet saknar nervceller i tjocktarmen, vilket leder till att tarmen sväller (megakolon eller Hirschsprungs sjukdom). Det finns också en koppling mellan mutation i PHOX2B och neuroblastom, en tumör som ibland förekommer hos personer med syndromet.

Ärftlighet

Kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom uppkommer oftast som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med syndromet uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation. Vid kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom blir nedärvningsmönstret då autosomalt dominant.

Autosomal dominant nedärvning.

Autosomal dominant nedärvning innebär att om en av föräldrarna har syndromet, det vill säga har en normal gen och en förändrad (muterad) gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få syndromet 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte syndromet och för det inte heller vidare.

Det förekommer att en av föräldrarna har mutationen i en del av sina könsceller (germinal mosaicism). Föräldern är då inte sjuk själv, men förekomsten av mutationen i könscellerna ökar sannolikheten att på nytt få ett barn med syndromet.

Symtom

Andningen hos det nyfödda barnet är ofta mycket påverkad och en del barn slutar helt att andas under sömn. Oftast har graviditeten varit utan komplikationer och barnet har fötts inom beräknad tid.

Även om de flesta barn med syndromet ser ut att andas på ett normalt sätt när de är vakna är syresättningen ofta otillräcklig. Barnen får därför en blåaktig ton på huden, läpparna och naglarna (cyanos). Koldioxidhalten kan samtidigt vara något förhöjd. När barnen sover och andningsförmågan minskar stiger koldioxidhalten snabbt. Det kan göra det svårt att väcka barnen.

Andra symtom vid syndromet är påverkad svettfunktion och låg kroppstemperatur som beror på störningarna i det autonoma nervsystemet. Förändringarna gör att barn med syndromet inte alltid får feber vid en infektion. Infektioner kan i stället leda till snabb hjärtrytm (takykardi), svettningar eller cyanos när barnen sover. Den påverkade svettfunktionen innebär att barnen svettas mer än normalt. Det gör att de dricker mycket. Störningen i det autonoma nervsystemet kan samtidigt leda till att de har svårt att känna när urinblåsan behöver tömmas. Flera av barnen har försämrad rörelseförmåga i tarmarna med förstoppning som följd. Sväljsvårigheter förekommer.

En del får cyanos som första symtom senare under barndomen. Symtomen kan misstas för hjärtfel.

Under uppväxten kan syndromet leda till störningar i hjärtrytmen (förlängd QT-tid) vilket kan leda till hjärtstopp.

En del personer med syndromet (20 procent) har Hirschsprungs sjukdom som innebär att en del av tjocktarmen saknar nerver. Det gör att tjocktarmen blir förslappad och utspänd (megakolon) med förstoppning som följd. I svåra fall kan det leda till näringsbrist. Hirschsprungs sjukdom ökar också risken för inflammation i tarmen. Ibland saknas nerver i stora delar av tunntarmen och tjocktarmen, ibland i hela mag-tarmkanalen.

En del har förändringar i regnbågshinnan (iris) eller asymmetriska pupiller. Pupillreaktionen kan vara fördröjd, vilket påverkar mörkerseendet. Skelning förekommer och ögonen kan vara torra på grund av minskad tårproduktion.

Personer med kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom har en något ökad risk för neuroblastom. Det är en tumörsjukdom som uppkommer i det autonoma nervsystemet.

Syndromet kan påverka kognitiva funktioner som förmågan att bearbeta information. Det kan till exempel innebära att personer med syndromet behöver mer tid på sig för att läsa, skriva och räkna.

Diagnostik

Kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom bör misstänkas hos barn med mycket påverkad andning eller andning som upphör helt under sömn. Sömn- och vakenhetsgraden mäts med polysomnografi (PSG) som bland annat registrerar andningsrörelser under sömn. Utredningen bör även omfatta mätning av syremättnad och koldioxidnivåer.

Diagnosen kan oftast fastställas genom att undersöka hur barnet reagerar på ökad tillförsel av koldioxid. Normalt ger detta en flerdubbling av andningsfrekvensen vilket det inte gör hos barn med kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom.

Det är möjligt att bestämma vid vilket koldioxidvärde (PCO2-värde) andningen upphör (apnépunkt eller arousaltröskel), om barnet andas med respirator.

Hjärnan bör undersökas med magnetkamera (MR), särskilt hjärnstammen.

En lungröntgen som omfattar genomlysning av bröstkorgen bör göras för att bedöma rörligheten i mellangärdet (diafragman) och utesluta förlamning (diafragmapares).

Hjärtat undersöks med ultraljud och EKG. EKG måste omfatta 24-timmarsmätning av förändringar i hjärtfrekvens under vakenhet och sömn och bör registreras vartannat år.

Om barnet har symtom på Hirschsprungs sjukdom kan det bli aktuellt med ett vävnadsprov från ändtarmen (rektalbiopsi).

Diagnosen bekräftas med DNA-baserad analys. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om syndromet och hur det ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Barn med syndromet vårdas oftast för andningssvikt på en nyföddhetsavdelning direkt efter födseln. Eftersom det finns många orsaker till andningssvikt hos nyfödda kan det dröja några dagar innan kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom misstänks.

Vid misstanke om syndromet bör andningsmottagningen på Astrid Lindgrens Barnsjukhus kontaktas (se under Resurser på riks- och regionnivå). Utan behandling är risken stor att barn med syndromet inte överlever de första månaderna.

De flesta barn med syndromet behöver andningsstöd när de sover. Det kan vara en respirator med andningsmask eller andning via ett rör i halsen (trakeostomi). Behandlingen sker med vanlig rumsluft, eftersom barnens lungor är friska. Respiratorn kan användas i och utanför hemmet, till exempel när barnen sover i barnvagnen eller under bilfärd.

Barn över två år kan få behandling med en diafragmapacemaker. Pacemakern opereras in för att stimulera en särskild nerv (frenikusnerven), vilket ger sammandragningar av mellangärdet och därmed andningsrörelser.

Oavsett om barnet andas med mask, har en trakeostomi eller en diafragmapacemaker måste barnet övervakas under sömn. Om barnet andas i mask får masken inte rubbas från sitt läge. Det innebär att personal måste finnas tillgänglig för att övervaka barnet och sköta respiratorn.

Barn som har Hirschsprungs sjukdom kan få behandling som innebär att den påverkade delen av tjocktarmen opereras bort. Ibland måste behandlingen göras i flera steg. Under tiden kan barnet behöva en stomi (”påse på magen”).

Uppföljningar av hjärtat görs vartannat år med ultraljud och EKG. Hjärtrytmrubbningar behandlas med hjärtpacemaker.

Neuroblastom behandlas med en kombination av cellgifter (cytostatika) och operation.

Att leva med kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom ställer stora krav såväl på den som själv har syndromet som på de närstående. Personer med syndromet måste övervakas under sömn livet ut.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet, till exempel anpassning av bostaden och andra miljöer som personer med syndromet vistas i.

Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Psykologiskt och socialt stöd är viktigt, både för den som har syndromet och de närstående. Kontakt med familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

I samband med skolstart och vid varje stadiebyte bör barnets kognitiva förmåga bedömas, så att undervisningen kan anpassas för elever som behöver extra stöd för att nå lärandemålen.

Vuxna med syndromet behöver fortsatt övervakning av andningen under sömn, liksom täta uppföljningar på en lungmottagning eller annan mottagning med kompetens inom respiratorbehandling. Under graviditet och förlossning behöver kvinnor med syndromet följas av specialistmödravården.

Tidig diagnos, noggrann övervakning av andningen och förbättrad teknisk utrustning ökar möjligheterna till en fungerade vardag med studier, arbete och aktiviteter.

Forskning

Specialistläkare Rebecka Lagercrantz vid Sachsska barnsjukhuset i Stockholm ansvarar för undersökning och uppföljning av cirka 20 personer med kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom. Forskningen inriktas på patienternas upplevelse av livskvalitet och behovet av anpassningar och stöd i skolarbetet.

Docent Agneta Markström vid andningsmottagningen på Astrid Lindgrens Barnsjukhus är medlem i den europeiska ledningsgruppen för kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom. Gruppen arbetar för ett europeiskt register för kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom (CCHS) som kan användas för att förse medicinsk personal med information om syndromet och förbättra diagnostiken och det kliniska omhändertagandet. Registret kan också användas för att utbilda personal samt informera berörda myndigheter om de speciella behov som personer med syndromet har.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: congenital central hypoventilation syndrome.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: congenital central hypoventilation syndrome.

Resurser

Kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom utreds och behandlas på andningsmottagningen vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, telefon 08-123 750 59.

Vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus i Solna finns även LIVA (långtidsintensivvårdsavdelningen), ett nationellt resurscentrum för barn med behov av andningsstöd.

Genetisk diagnostik görs vid mottagningar för klinisk genetik vid universitetssjukhusen.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom.

Diafragmapacemaker

Intresseorganisationer

Det finns ingen svensk förening för kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom, men det finns två internationella nätverk, European CHS Network, www.ichsnetwork.eu, och CCHS Family Network, www.cchsnetwork.org.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: congenital central hypoventilation syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Utbildning för personal finns vid LIVA, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna.

Ytterligare information

LIVA handbok, en metod- och instruktionsbok för hur man tar hand om barn med behov av andningsstöd, har utarbetats av Alette Bagge vid LIVA, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna i Stockholm.

Det europeiska nätverket European CHS Network har en handbok översatt till flera språk på sin webbplats www.ichsnetwork.eu.

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: autonomic control, congenital failure of
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: congenital central hypoventilation syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: congenital central hypoventilation syndrome.

Litteratur

Amin R, Moraes TJ, Skitch A, Irwin MS, Meyn S, Witmans M. Diagnostic practices and disease surveillance in Canadian children with congenital central hypoventilation syndrome. Can Respir J 2013; 20: 165-170.

Byers HM, Chen M, Gelfand AS, Ong B, Jendras M, Glass IA. Expanding the phenotype of congenital central hypoventilation syndrome impacts management decisions. Am J Med Genet A 2018; 176: 1398-1404.

Maloney MA, Kun SS, Keens TG, Perez IA. Congenital central hypoventilation syndrome: diagnosis and management. Expert Rev Respir Med 2018; 12: 283-292.

Marcus CL, Jansen MT, Poulsen MK, Keens SE, Nield TA, Lipsker LE et al. Medical and psychosocial outcome of children with congenital central hypoventilation syndrome. J Pediatr 1991; 119: 888-895.

Mellins RB, Balfour HH Jr, Turino GM, Winters RW. Failure of automatic control of ventilation (Ondine's curse). Report of an infant born with this syndrome and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1970; 49: 487-504.

Ramesh P, Boit P, Samuels M. Mask ventilation in the early management of congenital hypoventilation syndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008; 93: 400-403.

Repetto GM, Corrales RJ, Abara SG, Zhou L, Berry-Kravis EM, Rand CM et al. Later-onset congenital central hypoventilation syndrome due to a heterozygous 24-polyalanine repeat expansion in the PHOX2B gene. Acta Paediatr 2009; 98: 192-195.

Trang H, Dehan M, Beaufils F, Zaccaria I, Amiel J, Gaultier C. French CCHS working group. Chest 2005; 127: 72-79.

Weese-Mayer DE, Berry-Kravis EM, Ceccherini I, Keens TG, Loghmanee DA, Trang H et al. An official ATS clinical policy statement: Congenital central hypoventilation syndrome: genetic basis, diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 626-644.

Zelko FA, Stewart TM, Brogadir CD, Rand CM, Weese-Mayer DE. Congenital central hypoventilation syndrome: Broader cognitive deficits revealed by parent controls. Pediatr Pulmonol 2018; 53: 492-497

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Hugo Lagercrantz, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Stockholm.

Revideringen av materialet har gjorts av specialistläkare Rebecka Lagercrantz vid Sachsska barnsjukhuset i Stockholm.