Hereditärt angioödem och förvärvat angioödem

Synonymer HAE, Angioödem (hereditärt), Hereditary angioedema, AAE, Angioödem (förvärvat), Acquired angioedema
ICD-10-kod Hereditärt angioödem D84.1, förvärvat angioödem T78.3
Senast reviderad 2022-09-10

Sjukdom/tillstånd

Hereditärt angioödem (HAE) är en ärftlig sjukdom som visar sig som anfall med smärtsamma, djupa svullnader, främst i huden och i mag-tarmkanalens slemhinnor. Svullnaderna kan också sätta sig i luftvägarna, vilket kan vara livshotande. Ansiktet påverkas ofta, särskilt i och runt munnen. Ibland kan svullnaderna temporärt ge ett avsevärt förändrat utseende, vilket kan påverka livssituationen märkbart både i skola, arbete och socialt.

Sjukdomen är ärftlig men orsakas i cirka 25 procent av fallen av en nyuppkommen genförändring (nymutation). Ofta debuterar symtomen under barndomen hos pojkar och kring puberteten hos flickor. Orsaken till svullnaderna är oftast en överproduktion av proteinet bradykinin, vilket gör att de små blodkärlen, kapillärerna, läcker vätska till närliggande vävnader.

Det finns ingen botande behandling, men möjligheterna är goda att förebygga och lindra anfallen med olika läkemedel.

Sjukdomen finns i flera former. Idag (2022) är totalt 8 olika former genetiskt beskrivna, varav de vanligaste är hereditärt angioödem typ I (HAE1) och typ II (HAE2). Utöver de genetiskt kända formerna finns en form som kallas U-HAE, där U står för engelskans unknown då den genetiska orsaken ännu inte är känd.

Det finns också en form som kallas förvärvat angioödem (acquired angioedema, AAE), med liknande symtom. Den orsakas av olika bakomliggande sjukdomar och botas vanligen om grundorsaken behandlas.

Angioödem beskrevs första gången 1882 av den tyska läkaren Heinrich Quincke. Han kallade sjukdomen angioneurotiskt ödem (angio = kärl, neuro = nerv, ödem = vätskeansamling) eftersom blodkärlen som orsakar svullnaden styrs via nervbanorna. Några år senare tillkom tillägget hereditär (ärftlig) när den kanadensiska läkaren William Osler, då verksam i USA, beskrev en ärftlig form.

Förekomst

Förekomsten av hereditärt angioödem uppskattas till cirka 2 personer per 100 000 invånare, vilket skulle motsvara omkring 200 personer i Sverige. År 2020 fanns något fler med konstaterat hereditärt angioödem i landet: cirka 230 personer varav runt 180 vuxna och 50 barn och ungdomar under 20 år.

Förekomsten av förvärvat angioödem är cirka 2 personer per en miljon invånare.

Orsak

Hereditärt angioödem typ I och II (HAE1 och HAE2) orsakas av sjukdomsorsakande varianter (mutationer) i genen SERPING1, som finns på den långa armen av kromosom 11 (11q12.1). Genen är en mall för (kodar för) tillverkningen av proteinet C1-esterasinhibitor (C1‑INH). C1‑INH är ett reglerande protein som verkar hämmande i komplementsystemet, koagulationssystemet och fibrinolyssystemet (se nedan). En del genvarianter leder till brist på proteinet, andra till ett defekt protein med nedsatt funktion.

Vid HAE typ I, som cirka 85 procent av dem som har hereditärt angioödem har, är mängden C1‑INH nedsatt. Vid HAE typ II finns proteinet i normal eller förhöjd mängd men fungerar inte som det ska.

Tabell 1. De två vanligaste HAE-formerna med påverkan på proteinet C1-INH.
Form Gen Protein Lokalisation Förekomst C1-INH status
HAE I (HAE1) SERPING C1-INH 11q12.1 Cirka 85% av alla med HAE har HAE I Nedsatt
HAE II (HAE2) SERPING C1-INH 11q12.1 Cirka 15% av alla med HAE har HAE II Defekt

Utöver HAE I och HAE II är i dagsläget (2022) ytterligare 6 former av HAE genetiskt beskrivna. Det finns dessutom former som inte kunnat kopplas till någon känd gen och därför kallas U-HAE (U efter engelskans unknown). Gemensamt för de senare formerna är att nivån av C1-INH är normal. Därför används samlingsbegreppet HAEnC1-INH (HAE med normal C1-inhibitor) för dessa varianter. Dessa former är ytterst ovanliga och globalt är det färre än 1 procent av alla som diagnosticeras med HAE som har någon variant av HAEnC1-INH. Dessa varianter tycks huvudsakligen ha sitt genetiska ursprung i länderna runt västra Medelhavet.

Tabell 2. HAE-former med normal nivå av proteinet C1-INH, även kända som HAEnC1-INH. Dessa former förekommer ännu inte i Sverige.
Form Gen Protein Lokalisation Förekomst
HAE-FXII (HAE3) F12 Koagulationsfaktor XII 5q35.2-5q35.3 Cirka 450 fall kända globalt (2022)
HAE-PLG (HAE4) PLG Plasminogen 6q26 Cirka 150 fall kända globalt (2022)
HAE-ANGPT1 (HAE5) ANGPT1 Angiopoietin 1 8q23 En känd släkt globalt (2022)
HAE-KNG1 (HAE6) KNG1 Kininogen 1 3q27 En känd släkt globalt (2022)
HAE-MYOF (HAE7) MYOF Myoferlin 10q23.33 En känd släkt globalt (2022)
HAE-HS3ST6 (HAE8) HS3ST6 Heparan sulfat-glukosamin 3-sulfotransferas 6 16p13.3 En känd släkt globalt (2022)
U-HAE Ännu ingen känd gen (U=unknown)     Okänt antal, troligen vanligast bland HAEnC1-INH-formerna

Vid ett HAE-anfall är komplement­systemet, koagulations­systemet och fibrinolys­systemet påverkade i en serie av reaktioner som leder till att de små blodkärlen läcker vätska till närliggande vävnader. Beskrivningen nedan rör främst formerna HAE I och HAE II då reaktionerna delvis kan vara annorlunda för övriga HAE-former.

Flödesschema över komplementsystemet, koagulationssystemet och fibrinolyssystemet och reaktioner och kedjereaktioner som leder till anfall vid HAE typ I och II.

Komplementsystemets, koagulationssystemets och fibrinolyssystemets roll vid hereditärt angioödem av typ HAE I och HAE II. För övriga HAE-typer kan reaktionerna delvis vara annorlunda.

Komplementsystemet

Komplementssystemet, som är en del av vårt medfödda immunsystem, har framför allt till uppgift att skydda våra celler från inre och yttre angrepp genom att eliminera sjuka celler vid till exempel cancer eller infektioner.

Komplementsystemet består av tre signalvägar: den klassiska vägen, lektinvägen och den alternativa vägen, som tillsammans består av mer än 50 proteiner. De två förstnämnda signalvägarna är av betydelse för symtomen vid hereditärt angioödem.

Komplementsystemets klassiska väg består av komplementfaktorer numrerade C1–C9, samt deras reglerande proteiner. Komplementsystemet är uppbyggt som en kaskadreaktion där komplementfaktorerna och de reglerande proteinerna aktiverar och hämmar varandra i en strängt kontrollerad händelsekedja. C1-INH, som är ett av de reglerande proteinerna, har till uppgift att hämma aktiveringen av komplementfaktor C1, men agerar också som en generell hämmare vid flera olika aktiveringsprocesser (se illustration).

Vid aktivering av komplementfaktor C1 förbrukas komplementfaktor C2 och C4.

En brist på C1‑INH i komplementsystemet leder till överproduktion av enzymkomplexet kallikrein/HMWK (kallikrein + högmolekylärt kininogen). Enzymer är proteiner som ökar eller minskar hastigheten på kemiska reaktioner, och en överproduktion av kallikrein/HMWK leder i sin tur till en överproduktion av proteinet bradykinin.

Proteinet bradykinin medverkar i inflammatoriska processer i kroppen, bland annat genom att cellerna i de små blodkärlens väggar börjar glida isär när mängden bradykinin blir för hög. Kärlen läcker då vätska och blodkroppar till närliggande vävnader så att smärtsamma svullnaderna uppstår.

Komplementsystemet kan också aktiveras via lektinvägen och de mannanbindande lektinerna (MBL, mannose binding lectins), som är en annan typ av proteiner. Det finns tre mannanbindande lektiner: MASP1, MASP2 och MASP3. Både MASP1 som MASP2 påverkar nedbrytningen av komplementfaktor C4, men de har även en uppreglerande effekt på enzymkomplexet kallikrein/HMWK-systemet och stimulerar bradykininreceptorn B2 (B2R) vilket kan leda till HAE-anfall.

Såväl den klassiska vägen som lektinvägen kan aktiveras av många olika faktorer såsom vävnadsskador i samband med till exempel olyckor eller operationer, stress, infektioner och autoimmunitet.

Koagulationssystemet

Koagulationssystemets huvudsakliga uppgift är att skydda oss vid blödningar, och det reglerar också bradykininkomplexet. Vid HAE deltar det genom att stimulera till ökad bradykininaktivitet. Proteinet C1‑INH reglerar vissa delar av koagulationssystemet. Det hämmar aktiveringen av koagulationsfaktor XII till faktor XIIa, som i sin tur kan omvandlas till FXIIf och stimulera aktiveringen av komplementfaktor C1 utan närvaro av antikroppar. Här finns också en ”loop” som leder till att reaktionen accelererar när den väl startat. Brist på C1‑INH leder till förhöjda nivåer av kallikrein/HMWK-komplexet. Genom positiva återkopplingar uppstår då en okontrollerad ökning av både kallikrein/HMWK-komplexet och bradykinin, som kan leda till ett HAE-anfall.

Fibrinolyssystemet

Fibrinolyssystemet har till uppgift att motverka blodets koagulation genom att upprätthålla balansen mellan koagulation och fibrinolys (upplösning av koagulerat blod) så att vi varken ska förblöda eller få blodproppar. Fibrinolysen stimulerar aktiveringen av koagulationsfaktor XII (FXII) till FXIIa som i sin tur aktiverar kallikrein/HMWK-komplexet. Även vid nedbrytningen av plasminogen till enzymet plasmin finns en ”loop”: kallikrein/HMWK-komplexet sönderdelas till bradykinin eller startar ”loopen” som stimulerar aktiveringen av plasminogen till plasmin. Den förhöjda nivån av kallikrein/HMWK-komplexet leder också till ökad bildning av cirkulerande plasmin, vilket i sin tur gör att mängden bradykinin ökar.

HAE-anfall

Den fundamentala reaktionen som orsakar HAE-anfallen är en ökad mängd av proteinet bradykinin till följd av processerna i komplementsystemet, koagulationssystemet och/eller fibrinolyssystemet. Den ökade mängden bradykinin stimulerar blodkärlen till ökad plasmagenomsläpplighet, det vill säga att blodkärlen läcker plasma till vävnaderna runt kärlen. Detta resulterar i smärta och svullnad.

Kvinnor får svårare symtom vid HAE jämfört med män, vilket har kopplats till det kvinnliga könshormonet östrogen. Hos friska kvinnor som tar p-piller som innehåller östrogen ökar nivåerna av proteinet koagulationsfaktor XII, prekallikrein (ett plasmaprotein som omvandlas till enzymet kallikrein) och enzymet kallikrein medan nivån av C1-INH minskar. Den generella nivån av C1-INH påverkas också negativt av att de kvinnliga östrogena steroiderna minskar kroppens proteinsyntes, till skillnad från de anabola steroiderna hos män, som tvärtom ökar proteinsyntesen.

Förvärvat angioödem

Förvärvat angioödem (acquired angioedema, AAE) orsakas i hälften av fallen av non-Hodgkins lymfom eller makroglobulinemi, men sjukdomen kan också orsakas av andra maligniteter (cancerformer), autoimmunitet och virusinfektioner. Vid AAE utvecklar kroppen ibland också autoantikroppar mot C1‑INH-proteinet. Vanligtvis försvinner förvärvat angioödem om den bakomliggande sjukdomen behandlas.

Ärftlighet

Hereditärt angioödem nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en sjukdomsorsakande variant av en gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Cirka 10 procent av alla som ärver den sjukdomsorsakande genvarianten får dock aldrig sjukdomen. Genvarianten kan också orsaka en stor variation i symtom och svårighetsgrad inom en familj, till och med mellan syskon och tvillingar. Besvären varierar dessutom märkbart över tid för en person. Varför det är så är ännu okänt.

Ärftlighetsmönstret vid autosomal dominant nedärvning.

Autosomal dominant nedärvning.

Hos 20–30 procent uppkommer sjukdomen som en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant av en gen (nymutation). Genvarianten har då oftast uppstått i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna genvarianten hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Symtom

Hereditärt och förvärvat angioödem visar sig som anfall med svullnader som utan behandling varar i två till fem dagar. Vanligtvis kommer de med några veckors eller månaders intervall, men det finns personer som bara har enstaka anfall. Mellan anfallen är man helt besvärsfri.

Hereditärt angioödem börjar oftast tidigt i barndomen särskilt hos pojkar, och för flickor vanligen kring puberteten. Insjuknande efter tonåren är ovanligt och sker endast någon enstaka gång efter 25 års ålder.

Förvärvat angioödem förekommer bara hos vuxna, vanligen från 40 års ålder och uppåt.

Svårighetsgraden kan variera mycket mellan olika personer. Vid hereditärt angioödem avtar anfallsfrekvensen i allmänhet med åren, för kvinnor särskilt efter klimakteriet.

Sjukdomen kan vara livshotande om svullnaden uppstår i luftstrupen (larynxödem). Det ger en kvävningsrisk som kan utvecklas från lätt obehag till att luftvägarna helt svullnar igen. Vanligen utvecklas svullnaden inom loppet av några timmar, men det kan ske snabbare. Ungefär hälften av dem som har hereditärt angioödem får någon gång problem med svullnader i luftvägarna.

Ansiktet drabbas ofta av svullnaderna, särskilt i och runt munnen. Ibland kan svullnaderna tillfälligt ge ett markant förändrat utseende, vilket kan påverka livssituationen märkbart både i skola, arbete och socialt.

Några får före eller i samband med svullnaderna röda, ring- eller girlangformade utslag som kan vara hönsnätsformade. Svullnaderna kliar inte särskilt mycket men är smärtsamma och spänner, ibland så mycket att huden känns sprickfärdig och det blir bestående ärr efter hudbristningar. Det kan uppstå svullnader överallt i huden, även på könsorganen och under fotsulorna. I allmänhet utvecklas de under något dygn för att sedan långsamt gå tillbaka under två till tre dygn. Ofta har de en tendens att komma tillbaka på samma ställe. Under ett enskilt anfall kan de också flytta runt i samma område, exempelvis från höger kind via läpparna över till vänster kind, öra eller hals och ibland tillbaka igen. Om det finns kraftiga svullnader på armar och ben kan rörligheten begränsas. Särskilt besvärligt kan det vara med svullnader under fotsulorna, eftersom smärtan förstärks när fötterna belastas.

Alla slemhinnor i kroppen kan påverkas, men av de inre organen är tarmarna och magsäcken oftast drabbade. Om svullnaden drabbar tarmväggen kan det leda till svåra, kolikliknande smärtor, illamående, kräkningar och diarré. Symtomen kan vara så svåra att de förväxlas med blindtarmsinflammation eller någon annan akut inflammation i buken, och det har därför hänt att personer med sjukdomen har opererats i onödan. Om blodkärlen i tarmväggen läcker ut stora mängder vätska i bukhålan kan blodvolymen minska så mycket att man svimmar på grund av blodtrycksfall.

Vid svullnader i urinvägarna kan symtomen likna en urinvägsinfektion, med smärtor i blås- och njurområdet och en brännande känsla när man kissar. Många kvinnor får krampkänslor i underlivet.

Huvudvärk och yrsel är andra symtom som kan uppstå vid anfall.

Många med sjukdomen kan förutsäga när ett anfall är på väg. De känner sig olustiga och frusna och kan ha stickningar i huden. Ungefär hälften får också girlangformade, röda, hönsnätsliknande utslag innan ett anfall.

Det förekommer att man efter ett anfall känner sig orkeslös och utmattad, vilket kan påverka skola, arbete och sociala aktiviteter.

Utlösande faktorer

Vanligtvis kommer anfallen utan någon tydlig orsak. Det finns dock några kända utlösande faktorer:

  • Kvinnliga könshormoner (östrogen). Kvinnor får ofta symtom i samband med menstruationen. Både ökat och minskat antal anfall har rapporterats vid graviditet. Det är vanligt att symtomen debuterar i samband med menstruationsstarten (menarche). P‑piller och andra hormonpreparat med östrogen har kopplats till anfall, eftersom de sänker kroppens proteintillverkning i allmänhet. Detta påverkar särskilt nivån av C1‑INH, som redan är låg hos dem som har hereditärt angioödem. Kvinnor med hereditärt angioödem bör därför inte behandlas med östrogen. P‑piller med progesteron kan däremot minska både antalet anfall och deras intensitet.
  • Skador, slag och tryck på hud och slemhinnor, till exempel i samband med operationer, tandläkarbehandlingar och undersökningar som gastroskopi och bronkoskopi.
  • Idrotter som ger en ökad risk för skador, slag och tryck, till exempel cykling, ridning och kontaktsporter.
  • Hård fysisk träning
  • Infektioner
  • Stress, oro och överansträngning
  • Läkemedel. Särskilt östrogen (såväl för kvinnor som för män), ACE-hämmare och ibland även ARB (angiotensin II-receptorblockerare), gliptiner (DPP4-hämmare) och neprilysinhämmare.

Övrigt

Hereditärt angioödem kan medföra en viss ökad risk för kardiovaskulära och autoimmuna sjukdomar.

Diagnostik

Hereditärt eller förvärvat angioödem bör misstänkas vid återkommande plötsligt uppkomna svullnader i hud och slemhinnor, oftast i kombination med smärtor från magen och ibland även med svullnad i luftvägarna. För många föregås anfallen av girlang- eller ringformade röda hudutslag som inte kliar. Utslagen och svullnaderna förväxlas ibland med allergiska reaktioner och hos många har därför symtomen på HAE funnits i flera år utan de fått rätt diagnos.

Diagnosen ställs baserat på en typisk sjukdomshistoria med upprepade attacker med svullnader och utslag utan klåda som sitter i mer än 2 dagar och inte svarar på behandling med läkemedel som antihistamin och kortison. Diagnosen behöver sedan verifieras genom ett blodprov. Hereditärt angioödem typ I (HAE1) bekräftas genom att den totala mängden C1‑INH mäts. Vid typ II (HAE2) krävs även att proteinets funktion analyseras. Under en attack och ofta även mellan attackerna är mängden komplementfaktor C4 sänkt. I ett akutläge kan därmed också mängden komplementfaktor C4 ge en indikation om HAE.

Hos barn stabiliseras mängden C1‑INH först när de är mellan sex månader och ett år gamla, vilket gör att det inte går att säkert fastställa diagnosen immunologiskt hos barn som är under ett år.

Diagnosen HAE1 och HAE2 kan bekräftas med DNA‑analys.

DNA-analys krävs för att ställa diagnos vid HAE-former med normal mängd och funktion av C1‑INH. Diagnos av U-HAE kräver att alla kända genförändringar uteslutits och att det finns en ärftlighet.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att erbjuda genetisk vägledning. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att insjukna/ få barn med samma sjukdom.

Om den genetiska avvikelsen är känd i familjen kan anlagsbärar- och fosterdiagnostik erbjudas, liksom i vissa fall preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT).

Vid förvärvat angioödem är funktionen av C1‑INH nedsatt, vilket kan ha orsakats av autoantikroppar mot C1‑INH och att nivåerna av komplementfaktorerna C4 och C1q i blodvätskan (serum) är sänkta.

Behandling/stöd

För närvarande finns ingen botande behandling för hereditärt angioödem, men det finns goda möjligheter att förebygga och lindra anfallen.

Personer med hereditärt angioödem bör följas av en specialist med kunskap om sjukdomen. Sjukdomsaktiviteten kontrolleras regelbundet, och personer med HAE bör få information om olika behandlingsmöjligheter. Beroende på egna önskemål, anfallens frekvens och svårighetsgrad och tidigare svar på olika behandlingsalternativ bör långvarig förebyggande behandling (långtidsprofylax) övervägas. Det är också möjligt att få kortvarig förebyggande behandling (korttidsprofylax) inför operationer och tandbehandlingar eller andra händelser som kan utlösa anfall. Den som har frekventa anfall bör få utbildning i att behandla sig själv vid ett anfall.

Målet med behandlingen är att kontrollera sjukdomen och att göra det möjligt att leva ett normalt liv.

Allmänt

Eftersom sjukdomen kan förväxlas med allergiska reaktioner är det mycket viktigt med en korrekt diagnos för att undvika felbehandling. Läkemedel mot allergi, såsom adrenalin, kortison och antihistamin, har i allmänhet ingen eller mycket liten effekt på sjukdomen.

Utöver den medicinska behandlingen bör även behovet av psykologiskt och socialt stöd tillgodoses. Det kan också vara betydelsefullt att informera den närmaste omgivningen om sjukdomen, till exempel i skolan eller på arbetsplatsen.

Vaccination mot hepatit A och B rekommenderas eftersom C1-INH är en blodprodukt och därmed kan medföra ökad smittorisk.

Alkohol bör undvikas, eftersom det kan förvärra svullnaden. Läkemedel som östrogen, ACE-hämmare, ARB (angiotensin II-receptorblockerare), gliptiner och neprilysinhämmare kan utlösa anfall och bör undvikas.

Behandling vid akuta anfall

Anfall bör behandlas i ett så tidigt stadium som möjligt. Om inte rätt behandling ges i tid vid potentiellt livshotande svullnad i luftvägarna kan det bli nödvändigt med intubation (ett rör som förs ner i luftstrupen för att säkerställa fri luftväg) eller att öppna luftstrupen kirurgiskt (trakeotomi).

Eftersom effekten är bättre ju tidigare behandlingen ges, rekommenderas personer med hereditärt eller förvärvat angioödem som har frekventa anfall att få utbildning i att behandla sig själva.

Alla med HAE rekommenderas att alltid ha två doser av C1-INH-koncentrat eller ikatibant (bradykinin­receptor­blockerare) till hands för akut behandling. Även de som inte har så frekventa anfall eller inte vill utföra egenbehandling ska ha två doser att ta med sig när de söker vård, eftersom inte alla sjukvårdsmottagningar har dessa preparat tillgängliga.

Valet av akut behandling styrs av vilka preparat som finns tillgängliga, om personen har förebyggande behandling, och tidigare erfarenheter av behandling med olika läkemedel. Förstahandsmedel vid ett akut anfall är antingen C1-INH-koncentrat eller ikatibant.

Ett koncentrat av C1‑INH som framställs ur blodplasma kan ges som intravenös injektion vid akuta anfall. Koncentratet gör att nivån av C1‑INH i blodet stiger, bradykininnivåerna sjunker, de små blodkärlen tätnar, svullnaden går ned och smärtan upphör.

Det finns även ett rekombinant (genteknologiskt framställt) C1‑INH-koncentrat som är effektivt. Allergi mot kanin måste uteslutas innan behandlingen påbörjas eftersom preparatet med hjälp av genterapi framställs ur kaninmjölk. Vid förvärvat angioödem (AAE) kan resultatet av behandling med koncentrat vara sämre på grund av antikroppar mot C1‑INH. Det kan då krävas en högre dos eller behandling med ikatibant.

Ikatibant är ett annat läkemedel som kan ges vid akuta anfall. Det verkar genom att blockera receptorerna för bradykinin. Preparatet ges som injektion under huden (subkutant).

SD‑plasma eller färskfrusen plasma är andra möjligheter att häva ett anfall eftersom plasman innehåller C1‑INH. SD‑plasma (solvent detergent-behandlad plasma) är att föredra om den finns tillgänglig, då risken för virussmitta är lägre. Det finns emellertid en risk för biverkningar av plasma då den innehåller många olika komponenter. Därför används C1‑INH-koncentrat eller ikatibant i första hand och i Sverige är det mycket ovanligt att plasma ges vid behandling av HAE och AAE.

Vila kan få svullnaderna att lägga sig vid mindre anfall. Vattendrivande mediciner kan också lindra besvären.

Långvarig förebyggande behandling (profylax)

Personer som har återkommande anfall kan behöva långvarig förebyggande behandling. Förstahandsmedlen är numera C1-INH-koncentrat och kallikreinhämmare.

C1‑INH-koncentrat kan ges subkutant. Det innebär att preparatet injiceras under huden och de flesta kan ta sprutorna på egen hand. Preparatet ges 2 gånger i veckan och är godkänt för behandling från 12 års ålder vid återkommande anfall.

Lanadelumab är en kallikreinhämmare som ges subkutant. I början ges det med 2 veckors mellanrum och för vissa kan doseringen glesas ut till 4 veckors mellanrum eller längre. Lanadelumab är godkänt för behandling från 12 års ålder vid återkommande mycket svåra anfall.

Berotralstat är en kallikreinhämmare i kapselform som tas genom munnen (peroralt) med en dos dagligen. Berotralstat är godkänt för behandling från 12 års ålder vid återkommande mycket svåra anfall.

C1‑INH-koncentrat intravenöst var tidigare den bästa förebyggande behandlingen, men kräver lämpliga vener eller en intravenös infart för infusion av preparatet 2 gånger i veckan. Behandlingsformen har därför i praktiken i stor utsträckning ersatts av nyare alternativ.

Anabola steroider är inte längre förstahandsval men kan övervägas i enstaka fall. De stimulerar kroppen att bilda proteiner och därmed också proteinet C1‑INH. Möjligen har de också mekanismer som ökar nedbrytningen av bradykinin. Anabola steroider kan ge biverkningar i form av ökad kroppsbehåring, kraftigare muskelmassa och djupare röst, samt leverpåverkan och risk för förhöjda värden för blodfetter och ateroskleros (åderförkalkning). Därför behöver de som behandlas följas noga. Alla anabola steroider är licenspreparat.

Tranexamsyra kan ges kontinuerligt i förebyggande syfte till de som får effekt av preparatet, vilket brukar vara cirka 15 procent av de som har hereditärt angioödem. Bristande behandlingseffekt för flertalet gör att denna behandling inte längre är ett förstahandsval vid hereditärt angioödem annat än för små barn. Vid förvärvat angioödem är behandlingsresultatet betydligt bättre och tranexamsyra rekommenderas som förstahandsval vid förebyggande behandling av AAE.

Kortvarig förebyggande behandling (profylax)

Inför operationer och tandbehandlingar samt vid till exempel stress inför tentamen, anställningsintervju, begravning, bröllop eller liknande som kan utlösa anfall, är det möjligt att ge kortvarig förebyggande behandling.

Vanligast för kortvarig profylax är C1-INH-koncentrat som ges ett par timmar innan ingreppet eller händelsen som skulle kunna utlösa anfall, men även anabola steroider kan övervägas. Behandling med anabola steroider ges i sådana fall fem–sex dagar före och upp till tre dagar efter ingreppet eller händelsen. Vid AAE är effekten av behandling med anabola steroider lägre.

Forskning

Forskning om hereditärt angioödem pågår på flera håll i Europa, bland annat i Italien, Ungern, Tyskland, Frankrike och Spanien, liksom i USA. Det forskas kring såväl säkrare diagnostik som effektivare läkemedel där också användarvänligheten är viktig.

I Sverige bedrivs forskning om hereditärt angioödem vid Lungmedicin och allergologi, Institutionen för kliniska vetenskaper, Lunds universitet och Skånes universitetssjukhus i Lund.

Vid Klinisk immunologi, Laboratoriemedicin Region Skåne, Lund, pågår ett arbete för att ta fram lämpliga mätmetoder och genetiska analyser för hereditärt angioödem.

Utvecklingsarbete som referenslaboratorium pågår vid Klinisk immunologi, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: hereditary angioedema.

Databasen EU Clinical Trials Register drivs av EU:s läkemedelsmyndighet EMA som samlar information om europeiska kliniska studier, se clinicaltrialsregister.eu, sökord: hereditary angioedema.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: hereditary angioedema.

Resurser

Speciellt kunnande om hereditärt och förvärvat angioödem finns vid:

  • Lung- och allergimottagningen, Medicinkliniken, Länssjukhuset Ryhov, Jönköping, telefon 010‑241 00 00.
  • Lung- och allergikliniken, Skånes universitetssjukhus, Lund, telefon 046‑17 10 00.
  • Lung- och allergisektionen, Medicincentrum, och Hud- och STD-kliniken, Norrlands universitetssjukhus, Umeå, telefon 090‑785 00 00.
  • Hudmottagningen, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, telefon 08‑123 700 00.
  • Hudmottagningen, Falu lasarett, Falun, telefon 023-49 20 00.
  • Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, telefon 08‑123 700 00.
  • Drottning Silvias barnsjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, telefon 031‑342 10 00
  • Barn- och ungdomsmedicinska kliniken, Skånes universitetssjukhus, Lund, telefon 046‑17 10 00.

Laboratorier med specialkunskap:

  • Klinisk immunologi, Laboratoriemedicin Skåne, Lund, e-post labmedicin@skane.se.
  • Klinisk immunologi, Akademiska sjukhuset, Uppsala, telefon 018‑611 41 00.

Centrum för sällsynta diagnoser (CSD) finns vid alla universitetssjukhus. CSD kan ta emot frågor samt ge vägledning och information om sällsynta hälsotillstånd. Kontaktuppgifter till CSD i respektive region finns på den gemensamma webbplatsen CSD i samverkan, se csdsamverkan.se. På webbplatsen finns också uppgifter om expertteam för olika diagnoser och diagnosgrupper samt länkar till andra informationskällor.

Europeiska referensnätverk (ERN) samlar läkare och forskare som är experter på sällsynta sjukdomar och tillstånd. I de virtuella nätverken diskuteras diagnos och behandling för patienter från hela Europa. För mer information, se Europeiska kommissionen och Orphanet.

Sällsynta immunbristsjukdomar och autoimmuna sjukdomar ingår i nätverket ERN RITA.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om hereditärt angioödem och förvärvat angioödem:

Göteborg

Överläkare Stefan Berg, Sektionen för immunologi och reumatologi, Drottning Silvias barnsjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, telefon 031‑342 10 00 (växel), 070-736 76 99 (mobil), e‑post stefan.berg@vgregion.se.

Falun

Överläkare Martin Kropp, verksamhetschef, Region Dalarna – Hudsjukvården, Falun, telefon 023-49 20 00, e‑post martin.kropp@regiondalarna.se.

Jönköping

Professor emeritus Janne Björkander, Wetterhälsan, Jönköping, telefon 0708‑73 94 46, e‑post janne@bjorkander.net.

Överläkare Patrik Nordenfelt, Lung- och allergimottagningen, Medicinkliniken, Länssjukhuset Ryhov, Jönköping, telefon 010‑241 00 00, e‑post patrik.nordenfelt@rjl.se.

Lund

Överläkare Nicholas Brodszki, Pediatrik, Skånes universitetssjukhus, Lund, telefon 046-17 10 00, e-post nicholas.brodszki@skane.se.

Specialistläkare Linda Sundler Björkman, Lung- och allergimottagningen, Skånes Universitetssjukhus, Lund, telefon 046-17 10 00, e‑post linda.sundlerbjorkman@skane.se.

Stockholm

Överläkare Maria Karlsson, Hudmottagningen, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, telefon 08‑123 70 000 (växel), e‑post maria.an.karlsson@regionstockholm.se.

Specialistläkare Nora Nilsson, Barnallergi- och lungmottagning, Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, telefon 08‑123 775 95, e‑post nora.nilsson@regionstockholm.se.

Umeå

Överläkare Richard Lindström, Hud- och STD-kliniken Västerbotten, Norrlands universitetssjukhus, Umeå, telefon 090-785 00 00 (växel), 090-785 10 51 (direkt), e‑post richard.lindstrom@regionvasterbotten.se.

Överläkare Annika Wallin, Lung- och allergisektionen, Medicincentrum, Norrlands universitetssjukhus, Umeå, telefon 090‑785 00 00 (växel), 090‑785 18 68 (direkt), e‑post annika.wallin@regionvasterbotten.se.

Intresseorganisationer

Många intresseorganisationer kan hjälpa till att förmedla kontakt med andra som har samma diagnos och deras närstående. Ibland kan de även ge annan information, som praktiska tips för vardagen, samt förmedla personliga erfarenheter om hur det kan vara att leva med ett sällsynt hälsotillstånd. Intresseorganisationerna arbetar också ofta med frågor som kan förbättra villkoren för medlemmarna, bland annat genom att påverka beslutsfattare inom olika samhällsområden.

För många sällsynta hälsotillstånd finns det grupper i sociala medier där man kan kommunicera med andra som har samma diagnos och med föräldrar och andra närstående till personer med sjukdomen eller syndromet.

HAE Scandinavia är en skandinavisk intresseorganisation som arbetar för att stödja personer med hereditärt angioödem och deras familjer i Danmark, Norge och Sverige, haescan.org.

HAEI, International Patient Organization for C1 inhibitor Deficiencies, är en internationell patientorganisation som på olika sätt arbetar för att öka kunskapen om hereditärt angioödem, haei.org.

PIO, Primär immunbristorganisationen, telefon 019‑673 21 24, e‑post info@pio.nu, pio.nu.

IPOPI, The International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies, är en internationell patientorganisation där PIO ingår, ipopi.org.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: hereditary angioedema.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Centrum för sällsynta diagnoser i samverkan (CSD i samverkan) har ett kalendarium på sin webbplats, med aktuella kurser, seminarier och konferenser inom området sällsynta hälsotillstånd, se csdsamverkan.se.

PIO, Primär immunbristorganisationen erbjuder utbildning, stöd, information och möjlighet att träffa andra i samma situation. PIO ger ut informationsmaterial och anordnar föreläsningar och informationsträffar för personer med primär immunbrist, närstående och andra berörda. Varje år arrangeras läger för barn och ungdomar med primär immunbrist och deras familjer. Det anordnas även möten med de nordiska immunbristföreningarna. För ytterligare information kontakta PIO, pio.nu.

IPOPI, den internationella organisationen för immunbristföreningar där PIO ingår, anordnar vartannat år internationella konferenser. För mer information kontakta PIO, se pio.nu.

SLIPI, Sveriges läkares intresseförening för primär immunbrist, anordnar möten och symposier, se slipi.nu.

SISSI, Sveriges immunbristsjuksköterskors intresseförening, ger ut ett nyhetsblad och har återkommande konferenser för medlemmar årligen, se sissi.nu.

Vid SLIPI/SISSI-konferensen i Sverige möts regelbundet patientorganisationernas representanter, läkare, sjuksköterskor och forskare i Sverige. Det finns även europeiska och internationella konferenser såsom EAACI, ESID och AAAAI.

ESID, European Society for Immunodeficiencies, har återkommande internationella konferenser och utbildningar för läkare och forskare, se esid.org.

INGID, International Nursing Group for Immunodeficiencies, ingid.org, anordnar internationella sammankomster i samarbete med ESID och den internationella patientorganisationen IPOPI, se ipopi.org.

HAEI, International Patient Organization for C1 inhibitor Deficiencies, har en omfattande internationell konferensverksamhet, se haei.org.

SWEHA är ett svenskt rikstäckande samarbete mellan läkare för att beskriva sjukdomens omfattning i Sverige och dess konsekvenser för både den enskilda och samhället. Förhoppningen är också att detta samarbete ska resultera i ökad forskning och ökad förståelse för sjukdomen, samt förbättra diagnostiken och behandlingsmöjligheterna.

Ytterligare information

Till flera av diagnostexterna i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns en kort sammanfattning i pdf-format som kan laddas ner, skrivas ut och användas i olika sammanhang. Sammanfattningen återfinns högst upp på respektive sida.

Barn, ungdomar och vuxna med funktions­ned­sättningar kan få olika typer av stöd och insatser från samhället. För mer information, se Samhällets stödinsatser.

PIO, Primär immunbristorganisationen, har informationsmaterial om bland annat primär immunbrist, råd inför förskola/skola, och tips för övergången från barn- till vuxensjukvård. Materialet kan beställas på PIO:s webbplats där det även finns en mall för ett personligt informationskort där diagnos och personliga ordinationer kan skrivas in, se pio.nu.

IPOPI, den internationella organisationen där PIO ingår, har informationsmaterial om primära immunbrister och deras påverkan på hälsa och livsstil, se ipopi.org.

Personliga berättelser om hur det är att leva med ett sällsynt hälsotillstånd och mycket annan information finns ofta på intresseorganisationernas webbplatser (se under rubriken Intresseorganisationer). Ågrenskas webbplats har också personliga berättelser och filmer samt annan värdefull information, se agrenska.se.

För rekommendationer för diagnostik, utredning och behandling, se den senaste uppdateringen av WAO/EAACI guidelines (på engelska):

  • Maurer M, Magerl M, Betschel S, Aberer W, Ansutegui IJ, Aygören-Pürsün E et al. The International WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – The 2021 revision and update. Allergy 2022; 10: https://doi.org/10.1111/all.15214

För vidare information om komplement-, koagulations- och fibrinolyssystemens roll i hereditärt angioödem, se Allen Kaplans föreläsning (på engelska):

Databaser

OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man
omim.org
Sökord: angioedema, hereditary

Orphanet, europeisk databas
orpha.net
Sökord: hereditary angioedema

Litteratur

Andersen MF, Longhurst HJ, Rasmussen ER, Bygum A. How not to be misled by disorders mimicking angioedema: a review of pseudoangioedema. Int Arch Allergy Immunol 2016; 169: 163–70. https://doi.org/10.1159/000445835

Ariano A, D’Apolito M, Bova M, Bellanti F, Loffredo S, D’Andrea G et al. A myoferlin gain-of-function variant associates with a new type of hereditary angioedema. Allergy 2020; 75: 2989–2992. https://doi.org/10.1111/all.14454

Banerji A, Riedl MA, Bernstein JA, Cicardi M, Longhurst HJ, Zuraw BL et al. Effect of lanadelumab compared with placebo on prevention of hereditary angioedema attacks: a randomized clinical trial. JAMA 2018. 320: 2108–2121. https://doi.org/10.1001/jama.2018.16773

Blohmé G. Treatment of hereditary angioneurotic oedema with tranexamic acid. A random double-blind cross-over study. Acta Med Scand 1972. 192: 293–298. https://doi.org/10.1111/j.0954-6820.1972.tb04818.x

Bork K, Hardt J, Witzke G. Fatal laryngeal attacks and mortality in hereditary angioedema due to C1‑INH deficiency. J Allergy and Clin Immunol 2012; 130: 692–697. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2012.05.055

Bork K, Hardt J, Staubach‑Renz P, Witzke G. Risk of laryngeal edema and facial swellings after tooth extraction in patients with hereditary angioedema with and without prophylaxis with C1 inhibitor concentrate: a retrospective study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2011; 112: 58–64. https://doi.org/10.1016/j.tripleo.2011.02.034

Bork K, Machnig T, Wulff K, Witzke G, Prusty S, Hardt J. Clinical features of genetically characterized types of hereditary angioedema with normal C1 inhibitor: a systematic review of qualitative evidence. Orphanet J Rare Dis 2020; 15: 289. https://doi.org/10.1186/s13023-020-01570-x

Bork K, Wulff K, Möhl BS, Steinmüller-Magin L, Witzke G, Hardt J et al. Novel hereditary angioedema linked with a heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 6 gene mutation. J Allergy Clin Immunol 2021; 148: 1041–1048. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.01.011

Caballero T, Farkas H, Bouillet L, Bowen T, Gompel A. et al. International consensus and practical guidelines on the gynecologic and obstetric management of female patients with hereditary angioedema caused by C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 308–320. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.11.025

Farkas H, Martinez‑Saguer I, Bork K, Bowen T, Craig T et al. HAWK, International consensus on the diagnosis and management of pediatric patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency. Allergy 2017; 72: 300–313. https://doi.org/10.1111/all.13001https://doi.org/10.1111/all.13001

Gelfand JA, Sherins RJ, Alling DW, Frank MM. Treatment of hereditary angioedema with danazol. Reversal of clinical and biochemical abnormalities. N Engl J Med 1976; 295: 1444–1448. https://doi.org/10.1056/NEJM197612232952602

Nilsson S. Periodisk uppträdande sjukdomssymptom. Läkartidningen 1963; 60: 3661–3675.

Longhurst H, Cicardi M, Craig T, Bork K, Grattan C, Baker J et al. Prevention of hereditary angioedema attacks with a subcutaneous C1 inhibitor. N Engl J Med 2017; 376: 1131–1140. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1613627

Maurer M, Magerl M, Betschel S, Aberer W, Ansutegui IJ, Aygören-Pürsün E et al. The International WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – The 2021 revision and update. Allergy 2022; 10: https://doi.org/10.1111/all.15214

Nordenfelt P, Nilsson M, Björkander J, Mallbris L, Lindfors A, Wahlgren CF. Hereditary angioedema in Swedish adults: report from a national cohort. Acta Derm Venereol 2016; 96: 540–545. https://doi.org/10.2340/00015555-2274

Nygren A, Nordenfelt P, Lindfors A, Mallbris L, Björkander J, Wahlgren CF. Swedish children with hereditary angioedema report good overall health and quality of life despite symptoms. Acta Paediatr 2016; 105: 529–534. https://doi.org/10.1111/apa.13345

Osler W. Landmark publication from The American Journal of the Medical Sciences: Hereditary angio-neurotic oedema. 1888. Am J Med Sci 2010; 339: 175–178. https://doi.org/10.1097/MAJ.0b013e3181b2803f

Quincke H. Über akutes umschriebenes Hautödem. Monatshefte Prakt Dermatol 1882; 1: 129–131.

Reshef A, Kidon M, Lebovich I. The story of angioedema: from Quincke to Bradykinin. Clinic Rev Allerg Immunol 2016; 51:121-139. https://doi.org/10.1007/s12016-016-8553-8

Sundler Björkman L, Persson B, Aronsson D, Skattum L, Nordenfelt P, Egesten A. Comorbidities in hereditary angioedema – A population-based cohort study. Clin Transl Allergy 2022; 12: e12135. https://doi.org/10.1002/clt2.12135

Veronez CL, Csuka D, Sheikh FR, Zuraw BL, Farkas H, Bork K. The expanding spectrum of mutations in hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract 2021; 9: 2229–2234. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2021.03.008

Zanichelli A, Montinaro V, Triggiani M, Arcoleo F, Visigalli D, Cancian M. Emerging drugs for the treatment of hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency. Expert Opin Emerg Drugs 2022; 27: 103–110. https://doi.org/10.1080/14728214.2022.2105834.

Zuraw B, Cicardi M, Levy RJ, Nuijens JH, Relan A, Visscher S et al. Recombinant human C1‑inhibitor for the treatment of acute angioedema attacks in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 821–827. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.07.021

Zuraw B, Lumry WR, Johnston DT, Aygören-Pürsün E, Banerji A, Bernstein JA et al. Oral once-daily berotralstat for the prevention of hereditary angioedema attacks: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. J Allergy Clin Immunol 2021; 148: 164–172.e9. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.10.015

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat textunderlaget är professor emeritus Janne Björkander, Wetterhälsan, Jönköping.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet.

En särskild expertgrupp har granskat och godkänt materialet före publicering.

Informationscentrum för sällsynta hälsotillstånd vid Ågrenska i Göteborg ansvarar för redigering, produktion och publicering av materialet, se agrenska.se.

Frågor?

Kontakta Informationscentrum för sällsynta hälsotillstånd vid Ågrenska, telefon 031-750 92 00, e-post sallsyntahalsotillstand@agrenska.se.

 

Denna kunskapsdatabas ger information om sällsynta hälsotillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.