Hereditär sensorisk och autonom neuropati typ V

Sjukdom/tillstånd

Hereditär sensorisk och autonom neuropati typ V är en neurologisk sjukdom som innebär nedsatt känslighet för värme, kyla och smärta. Det beror på att nervtrådarna som förmedlar signaler på värme, köld och smärta till hjärnan inte är fullt utvecklade. Sjukdomen påverkar även skelettet och lederna, vilket kan orsaka felställningar.

Symtomens svårighetsgrad varierar mellan personer med sjukdomen. De som insjuknar i barndomen har svårast symtom med tydlig smärtokänslighet. De som insjuknar i vuxen ålder får lindrigare symtom.

Behandlingen inriktas på att förebygga skador. Det är viktigt att barn med sjukdomen tidigt får lära sig vad som normalt ger smärta och kan orsaka skador. Felställningar i lederna bedöms och behandlas av en ortoped. Ibland behövs operation. En del med sjukdomen behöver habiliterande insatser.

Namnet hereditär sensorisk och autonom neuropati typ V beskriver att sjukdomen är ärftlig (hereditär) och leder till nervskada (neuropati). Att nervskadan är sensorisk innebär att känseln är påverkad och att den är autonom betyder att icke viljemässigt styrda nervfunktioner är påverkade.

Sjukdomen kallas också ärftlig smärtokänslighet, och ibland används benämningen Vittangisjukan, efter namnet på den by i Norrbotten som de flesta med sjukdomen kommer ifrån.

Sjukdomen är en av flera olika typer av hereditär sensorisk och autonom neuropati (HSAN) som 1983 beskrevs av den amerikanske neurologen P J Dyck.

Några andra typer av hereditär sensorisk autonom neuropati är:

• HSAN typ I (dominant nedärvd), som vanligtvis visar sig i 20- till 30-årsåldern med långsamt fortskridande känselnedsättning och som leder till fotsår.
• HSAN typ II (recessivt nedärvd), som ger symtom tidigt i barndomen i form av nedsatt känsel och påverkan på autonoma nervsystemet.
• HSAN typ III (recessivt nedärvd), även kallad Riley-Days syndrom, som ger symtom i barndomen med svåra störningar i det autonoma nervsystemet och nedsatt smärt- och temperaturkänsel.
• HSAN typ IV (recessivt nedärvd) som liksom typ V medför smärtokänslighet, men också nedsatt svettfunktion, led- och skelettskador.

Förekomst

I Sverige känner man till ett fåtal personer med sjukdomen som insjuknat i barndomen och har svårare symtom. Antalet personer som insjuknat i vuxen ålder och har lindrigare symtom är ett drygt 70-tal.

Orsak

Sjukdomen orsakas av en mutation i genen NGF på den korta armen av kromosom 1 (1p13.2). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) beta-subenheterna av tillväxtfaktorn NGF (nerve growth factor) som består av två betasubenheter, en alfa- och en gammasubenhet.

NGF stimulerar tillväxten av nervceller med de tunna nervtrådarna, A-delta-, C- och Ct-fibrerna, som ingår i det perifera nervsystemet. Nervtrådarna förmedlar känselintrycken smärta, värme, kyla och beröringskänsel som förmedlar välbehag. Känselintrycken kommer från huden, skelettet och lederna till hjärnan.

När NGF är muterad hämmas i olika grad utvecklingen av dessa nerver vilket innebär att signaler på smärta inte når det centrala nervsystemet. Det gör att de reflexer uteblir som normalt skyddar mot skador vid för stark värme eller kyla, vid ledstukningar samt vid påfrestningar på skelettet som kan leda till benbrott.

Sjukdomens svårighetsgrad varierar beroende på om en eller två gener är förändrade (muterade). När två gener är muterade är smärtokänsligheten tydlig och de första symtomen brukar komma i barndomen. En tredjedel av de personer som har bara en muterad gen får symtom i vuxen ålder. Symtomen är då betydligt lindrigare.

HSAN typ IV, som delvis ger samma symtom, orsakas av en mutation i genen NTRK1. Genen kodar för tillväxtfaktorn NGF:s receptor.

Ärftlighet

Hereditär sensorisk och autonom neuropati typ V i dess svåra form ärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Ungefär 30 procent av dem som ärvt den muterade genen i enkel uppsättning utvecklar ledsjukdom senare i livet. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den muterade genen.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med den svårare formen av sjukdomen, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning och kan få symtom i vuxen ålder. Om en person med den svårare formen av sjukdomen får barn med en person som har den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får den svårare formen av sjukdomen, och sannolikheten är 50 procent att barnet får mutationen i enkel uppsättning.

Symtom

Personer med sjukdomen har en nedsatt känslighet för värme och kyla liksom en nedsatt förmåga att känna vävnadsskadesmärta (nociceptiv smärta). Nociceptiv smärta upplevs till exempel vid benbrott, brännskador, sårskador samt vid led- och muskelvärk. Smärta leder till en naturlig skyddsmekanism som sätts ur spel vid sjukdomen. Det gör att personer med sjukdomen kan skada sig utan att vara medvetna om det. Personer med sjukdomen kan känna beröring och tryck men förmågan att känna lätt beröring av huden är nedsatt. Upplevelsen av smärta från inre organ som lever och hjärta (visceral smärta) är inte påverkad. En del kan ha blixtsnabb, skärande (lancinerande) smärta från benen.

Sjukdomens svårighetsgrad och hur tidigt symtomen visar sig beror på om två gener är muterade eller om en gen är muterad.

Hos barn med två muterade gener brukar de första symtomen komma i fyra- till sjuårsåldern. Barnen får benbrott (frakturer) och stukningar utan att känna smärta och inflammationer i ledernas brosk- och benvävnad (osteokondrit). Vid röntgenundersökning upptäcks ofta frakturer som inte gett några symtom i form av smärta. Vanliga tecken på att lederna är påverkade är svullnad runt lederna samt att brosk- eller benvävnaden blir skör och kan brytas i många delar (fragmenteras). Lösa bitar av brosk och ben kan då finnas i ledhålorna (ledmus). Det är främst knä- och fotleder som skadas. Skadorna kan även uppkomma i axel- och armbågsleder, i ryggen samt i höft- och tåleder. Sannolikt uppkommer små skador i lederna (mikrotrauma) när de tänjs till sina ytterlägen. När ledsjukdomen ökar i omfattning leder detta till felställningar i lederna och instabilitet. Även gångförmågan påverkas. Ledsjukdomen är fortskridande och gör att lederna förstörs helt (Charcots led). Okänslighet för smärta kan göra att karies och andra skador på tänderna inte ger några symtom.

Personer med två muterade gener har en ökad risk för infektioner i hud, leder och benvävnad. De får lättare sår som infekteras.

Ungefär en tredjedel av de personer som har bara en muterad gen får symtom som kan kopplas till sjukdomen. Symtomen visar sig mellan 20 och 70 års ålder och är betydligt lindrigare än vid den form av sjukdomen som startar i barndomen. Hos de som har en muterad gen är karpaltunnelsyndrom vanligt. Karpaltunnelsyndrom beror på att en nerv vid handleden blir klämd. Det leder till nedsatt känsel i tumme, pek- och långfinger och svaghet i några av tummens muskler. Symtom på karpaltunnelsyndrom kan vara smärtor, stickningar och domningar i händerna, främst nattetid. Några kan ha lindrigt nedsatt förmåga att känna värme och kyla. Det är vanligt att lederna slits, och många får artros tidigt i livet. Hos några få kan lederna förstöras helt. Felställningar kan uppkomma i 60-70 årsåldern.

Diagnostik

Diagnosen ställs med ledning av symtomen och resultaten av neurofysiologiska undersökningar av smärt- och temperaturkänslighet. Diagnosen kan bekräftas genom DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det finns inte någon behandling som botar hereditär sensorisk och autonom neuropati typ V. Insatserna inriktas därför på att förebygga skador och kompensera för funktionsnedsättningar. Allra viktigast är att tidigt lära barnen vad som normalt ger smärta och kan orsaka skador. Det är också viktigt att barnen vet vilken vattentemperatur som är lagom vid bad och duschning och vilka kläder som behövs vid stark kyla eftersom känsligheten för värme och kyla är nedsatt. Föräldrar och närstående behöver tidig information om sjukdomen och vad som kan orsaka skada.

Under uppväxten behöver barnen regelbunden kontakt med en barnortoped och en ortopedingenjör. Ortoser kan förebygga felställningar.

Frakturer behandlas på vanligt sätt med till exempel gips eller gipsskenor, men det är viktigt att vara extra observant på eventuella tryck- och skavsår.

Ibland behövs operationer för att korrigera ledfelställningarna. Ibland används upprätande operationer (osteotomi). Under läkningen används en märgspik eller en platta som håller benet rakt. En annan metod för att minska felställningarna och öka stabiliteten i lederna är att göra en steloperation (artrodes) eller att ersätta leden med en protes.

Planeringen av de olika behandlingarna är viktig. Tidpunkten för de ortopediska operationerna planeras med hänsyn till både barnets tillväxt och självständighetsutveckling.

Information till förskola och skola är nödvändigt, eftersom barn och ungdomar med sjukdomen ofta behöver stöd av vuxna i lekar och aktiviteter för att så långt det är möjligt undvika skador.

Under hela livet är det viktigt med regelbundna tandläkarbesök, eftersom okänsligheten för smärta kan göra att karies och andra skador på tänderna inte ger några symtom.

Det är viktigt att vara uppmärksam på symtom på karpaltunnelsyndrom. Operation görs vid behov för att undvika bestående nervskador.

En del barn med sjukdomen får omfattande funktionsnedsättningar och behöver habiliteringsinsatser. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information och råd om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Träning och behandling vid felställningar och nedsatt rörelseförmåga planeras i nära samarbete mellan ortoped, fysioterapeut och arbetsterapeut. Det är ofta lämpligt med träning i vatten, eftersom träningsformen är skonsam för lederna. Hjälpmedel kan underlätta såväl i skolan och arbetslivet som på fritiden. Ofta behövs gånghjälpmedel och för en del kan rullstol underlätta.

Psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad bör erbjudas och ges fortlöpande under uppväxten. Att få svar på sina frågor och funderingar är viktigt även för yngre barn.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är en kontaktfamilj, en stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende. Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

I vuxen ålder behövs fortsatt uppföljning av en ortoped. Vid behov fortsätter även de habiliterande insatserna. Vuxna behöver ofta anpassningar av bostaden och arbetsmiljön, och för en del kan det bli aktuellt med en specialanpassad bil.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Avdelningen för medicinsk biovetenskap vid Umeå universitet forskar om hereditär sensorisk och autonom neuropati typ V. Forskningen omfattar funktionella studier för att öka förståelsen av de sjukdomsspecifika mekanismer och biologiska processer som är påverkade.

Vid institutionen för klinisk och experimentell medicin vid Linköpings universitet pågår smärtforskning med MR-studier i samarbete med ortopedkliniken i Gällivare och neurofysiologiska kliniken i Manchester, Storbritannien.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: hereditary sensory and autonomic neuropathy type 5.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: HSAN.

Resurser

Utredning och diagnostik görs på kliniker för neurologi och barnneurologi vid region- och universitetssjukhusen.

DNA-analyser görs vid avdelningar för klinisk genetik vid universitetssjukhusen.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om hereditär sensorisk och autonom neuropati typ V.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: hereditary sensory and autonomic neuropathy type 5.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: neuropathy, hereditary sensory and autonomic, type V
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: congenital insensitivity to pain
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: hereditary sensory and autonomic neuropathy type 5.

Litteratur

Capsoni S. From genes to pain: nerve growth factor and hereditary sensory and autonomic neuropathy type V. Eur J Neurosci 2014; 39: 392-400.

Dyck PJ, Mellinger JF, Reagan TJ, Horowitz SJ, MCDonald JW, Litchy WJ et al. Not indifference to pain but varieties of hereditary sensory and autonomic neuropathy. Brain 1983; 106: 373-390.

Dyck PJ, Stevens JC, O´Brien PC, Oviatt KF, Lais AC, Coventry MB et al. Neurogenic arthropathy and recurring fractures with subclinical inherited neuropathy. Neurology 1983; 33: 357-367.

Einarsdottir E, Carlsson A, Minde J, Toolanen G, Svensson O, Solders G et al. A mutation in the nerve growth factor beta gene (NGFB) causes loss of pain perception. Hum Mol Genet 2004; 13: 799-805.

Kim W, Guinot A, Marleix S, Chapuis M, Fraisse B, Violas P. Hereditary sensory and autonomic neuropathy type IV and orthopaedic complications. Orthop Traumatol Surg Res 2013; 99: 881-885.

Minde J, Toolanen G, Andersson T, Nennesmo I, Remahl IN, Svensson O et al. Familial insensitivity to pain (HSAN V) and a mutation in the NGFB gene. A neurophysiological and pathological study. Muscle Nerve 2004; 30: 752-760.

Minde J, Svensson O, Holmberg M, Solders G, Toolanen G. Orthopedic aspects of familial insensitivity to pain due to a novel nerve growth factor beta mutation. Acta Orthop 2006; 77: 198-202.

Minde J, Andersson T, Fulford M, Aguirre M, Nennesmo I, Remahl IN et al. A novel NGFB point mutation: a phenotype study of heterozygous patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 188-195.

Morrison I, Löken LS, Minde J, Wessberg J, Perini I, Nennesmo I et al. Reduced C-afferent fibre density affects perceived pleasantness and empathy for touch. Brain 2011; 134: 1116-1126.

Perini I, Tavakoli M, Marshall A, Minde J, Morrison I. Rare human nerve growth factor-β mutation reveals relationship between C-afferent density and acute pain evaluation. J Neurophysiol. 2016; 116: 425-430.

Sagafos D, Kleggetveit IP, Helås T, Schmidt R, Minde J, Namer B, et al. Single-Fiber Recordings of Nociceptive Fibers in Patients With HSAN Type V With Congenital Insensitivity to Pain. Clin J Pain. 2016; 32: 636-642.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat textunderlaget är med dr Jan Minde, Gällivare sjukhus, Gällivare.