Generaliserad lymfatisk anomali och Gorham-Stouts sjukdom

Sjukdom/tillstånd

Generaliserad lymfatisk anomali (tidigare benämnd generaliserad lymfangiomatos) och Gorham-Stouts sjukdom är två sjukdomar med överlappande sjukdomsbild. Det antogs länge att de var två uttryck av samma sjukdom, men ny forskning visar att det troligen rör sig om olika sjukdomar.

Kroppen har ett nätverk av lymf- och blodkärl med förgreningar in i alla vävnader. Lymfkärlen transporterar lymfa (vävnadsvätska med proteiner, fetter och vita blodkroppar) från vävnaderna tillbaka till blodkärlen. Generaliserad lymfatisk anomali och Gorham-Stouts sjukdom kännetecknas av lymfkärlsmissbildningar i ett eller flera organ och av skelettförändringar där benvävnaden byts ut mot en kärl- och bindvävsrik vävnad.

Vid generaliserad lymfatisk anomali påverkas framför allt lungor, lungsäckar, hjärtsäck, mjälte, lever och ofta också skelettet. Skelettförändringarna finns på flera ställen i kroppen och är ganska stabila över tid.

Vid Gorham-Stouts sjukdom är sjukdomen lokaliserad till antingen enbart skelettet eller så påverkas samtidigt lungorna och lungsäckarna (pleura), genom att lymfa ansamlas i lungsäckarna (kylothorax). Skelettförändringarna finns på färre platser och benet bryts ner snabbare och ersätts med mjukare (fibrös) vävnad. Orsaken till sjukdomarna är inte klarlagd och det finns ingen påvisbar ärftlighet.

Båda sjukdomarna kan visa sig i alla åldrar, men de startar vanligtvis i barndomen och tonåren. Det är viktigt med regelbundna kontroller med tanke på sjukdomarnas oregelbundna förlopp. Prognosen beror på sjukdomens omfattning och lokalisation. Ansamling av lymfa i lungsäckarna och hjärtsäcken är allvarligt och kräver intensivvård. Eftersom ingen botande behandling finns inriktas den på att lindra symtomen och förebygga medicinska komplikationer. Flera olika behandlingsmöjligheter används och kräver kontakt med många olika specialister.

Gorham-Stouts sjukdom beskrevs första gången 1838 av JBS Jackson i en artikel med titeln ”A boneless arm”. Först på 1950-talet gjorde de amerikanska läkarna LW Gorham och AP Stout en sammanfattning av litteraturen samtidigt som de beskrev vävnadsförändringarna.

Förekomst

Den exakta förekomsten av generaliserad lymfatisk anomali och Gorham-Stouts sjukdom är inte känd. Det finns cirka 300 personer beskrivna i den medicinska litteraturen, men troligen är det många fler som har någon av dessa sjukdomar. Mindre än 10 personer i Sverige har fått någon av sjukdomarna fastställd under de senaste tio åren.

Orsak

Vilka mekanismer som leder till Gorham-Stouts sjukdom och generaliserad lymfatisk anomali är inte kartlagda, men de celler som normalt bryter ner och omformar ben (osteoklasterna) är involverade. RANKL är en tillväxtfaktor för osteoklasterna och produceras bland annat av benbildande celler (osteoblasterna). Vid generaliserad lymfatisk anomali och Gorham-Stouts sjukdom har osteoklasterna en ökad aktivitet och tros producera tillväxtfaktorer, till exempel VEGF-A och VEGF-C (VEGF = vascular endothelial growth factor), som stimulerar både nedbrytning och tillväxt av ben och utbredning av lymfkärl i olika organ.

Vid generaliserad lymfatisk anomali och Gorham-Stouts sjukdom påverkas också mTOR-komplexet som kan påverka celltillväxt. mTOR är en viktig signalväg i cellerna som i aktiv form påskyndar nybildning, tillväxt och utveckling av celler. Det finns flera olika proteiner som är involverade i att styra och bromsa signalvägen. Eftersom sjukdomsmekanismerna ännu är oklara saknas en förklaring till hur symtomen uppkommer. Det är också i dagsläget oklart vilka proteiner i mTOR-komplexet som är involverade vid dessa sjukdomar.

Ärftlighet

Det finns inte något som tyder på att sjukdomarna är ärftliga, se även under rubriken forskning.

Symtom

Båda sjukdomarna visar sig i alla åldrar, men de börjar vanligtvis i barndomen och tonåren. Gemensamt för generaliserad lymfatisk anomali och Gorham-Stouts sjukdom är att sjukdomsförloppet varierar, alltifrån mycket snabb försämring till att sjukdomen ibland plötsligt stannar upp helt. Om lymfa läcker ut i lungsäckarna innebär det vanligen en sämre prognos med ökad risk för att dö i förtid.

Generaliserad lymfatisk anomali

Kännetecknande för generaliserad lymfatisk anomali är ökningen av antalet lymfkärl, vilket tros vara en medfödd störning på grund av ett fel i utvecklingen av det lymfatiska systemet. Sjukdomen kan drabba enbart enstaka organ, men vanligen omfattas flera. Hjärtat och lungorna påverkas vid ansamling av lymfa i lungsäckar (kylothorax) och hjärtsäck (kyloperikardium). Prognosen är då dålig och det finns en ökad dödlighet, särskilt hos barn. Symtom på att lungorna är påverkade är ospecifika och kan visa sig som väsande andning, hosta, andnöd och bröstsmärtor. Dessa symtom gör att astma ofta misstänks i första hand.

Vid utredningar ses ofta en ökning av lymfkärl i andra organ, som mjälten och levern, men det ger sällan upphov till besvär. När skelettet påverkas uppstår lättare spontana benbrott (patologiska frakturer), trots att skelettnedbrytningen inte är lika uttalad som vid Gorham-Stouts sjukdom.

Gorham-Stouts sjukdom

Gorham-Stouts sjukdom kännetecknas av att ben ersätts med ärrvävnad, som innehåller ett stort antal kärlrika lymfkanaler. Sjukdomsförloppet är oförutsägbart och kan snabbt utvecklas eller spontant stanna av. En skelettdel kan försvinna helt, varför sjukdomen kallats ”vanishing bone disease”.

Symtomen varierar vanligtvis, till exempel med svaghet eller akut smärta och svullnad i drabbad kroppsdel. Ibland är det första symtomet ett spontant benbrott. All benvävnad i kroppen kan påverkas men vanligtvis drabbas axelparti, bäcken, käke och revben. Om bröstkorgens ben drabbas är prognosen sämre. Liksom vid generaliserad lymfatisk anomali innebär det ett ökat antal lymfkärl i lungorna och lungsäckarna samt ibland i hjärtsäcken, med ansamling av lymfa i både lungsäckarna och hjärtsäcken. Dessa komplikationer kan leda till svår organsvikt.

Diagnostik

Diagnosen baseras på symtom, skelettröntgen, magnetkameraundersökning (MR) och vävnadsprov (biopsi). Röntgenundersökningar kan påvisa skelettförändringar. Om man påvisar kylothorax vid en röntgenundersökning och man samtidigt finner tecken på förändringar i mjälten och levern stärks misstanken på generaliserad lymfatisk anomali eller Gorham-Stouts sjukdom.

Vävnadsprov tas från en påverkad skelettdel, som vid sjukdom visar att benvävnaden är upplöst (osteolys) och innehåller vidgade lymfkärl. Vävnadsprov från revben bör dock i möjligaste mån undvikas, eftersom det kan leda till att lymfa hamnar i lungsäcken. I senare stadier av sjukdomen ersätts benvävnaden av fibrös vävnad utfylld av kärlrika hålrum. Med speciella analyser (immunohistokemi) av vävnad går det att påvisa att kärlen är lymfkärl och inte blodkärl.

Vävnadsprov av inre organ, till exempel lungor och lungsäckar, visar på ett ökat antal vidgade lymfkärl. Vävnadsproven talar för om det rör sig om generaliserad lymfatisk anomali eller Gorham-Stouts sjukdom, och skiljer sig från de förändringar som ses vid andra lymfkärlsanomalier i lungorna, som exempelvis lymfangioleiomyomatos. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser finns ett separat informationsmaterial om denna sjukdom.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar generaliserad lymfatisk anomali och Gorham-Stouts sjukdom, utan insatserna inriktas på att lindra symtomen och förebygga medicinska komplikationer. Kontakt behövs med flera olika specialister, som till exempel barnläkare, barnonkolog, specialist inom invärtesmedicin, ortoped, thoraxkirurg och röntgenspecialist med kunskap om sjukdomarna. Flera olika behandlingsmöjligheter används med varierande resultat. För att åtgärda ansamling av lymfa i lungsäckarna utförs ibland kirurgisk behandling, till exempel limning av båda lungsäcksbladen för att sluta till pleurahålan (pleurodes) och avstängning av vänstra lymfstammen (ductus thoracicus). När skelettet påverkas kan strålbehandling bromsa upp sjukdomsutvecklingen där. Personer med någon av sjukdomarna som visar tecken på att det finns lymfa i hjärt- eller lungsäckarna bör inte behandlas med dränage, eftersom behandlingen ofta leder till svåra förluster av vätska och proteiner och leder till ett tillstånd som kräver intensivvård.

Speciella behandlingsmetoder riktade mot lymfkärlsbildningen i benvävnad och mjukdelar kan också användas. En nyligen (2016) genomförd studie har visat att den hittills mest effektiva behandlingen vid dessa sjukdomar är läkemedel som hämmar mTOR. För att kunna ta ställning till behandling med dessa läkemedel krävs specialistkunskap. Behandling med mTOR-hämmare är för närvarande det förstahandsval som rekommenderas om det inte finns något som talar emot.

Antikroppar mot VEGF-A har använts hos ett fåtal personer med generaliserad lymfatisk anomali och Gorham-Stouts sjukdom, ibland med god effekt. Behandlingen innebär att tillväxtfaktorn VEGF blockeras.

Försök har också gjorts att ge ett närbesläktat läkemedel till heparin (tafoxiparin) tillsammans med alfa-interferon, strålning och kirurgi. Behandlingskombinationens effekt har varit god när det gäller kylotorax, men det är osäkert vilken betydelse tafoxiparin har haft.

Bisfosfonater hämmar osteoklasternas aktivitet att bryta ned skelettet och används ofta vid bennedbrytande (osteolytiska) sjukdomar. En förbättring av generaliserad lymfatisk anomali och Gorham-Stouts sjukdom kan ibland ses när bisfosfonater ges, men sjukdomen kan fortsätta trots långvarig användning av bisfosfonater. Bennedbrytningen kan vara smärtsam och kräver ibland långvarig smärtlindrande medicinering. Som alternativ till bisfosfonater går det att använda även läkemedel som hämmar bennedbrytning, så kallade RANKL-hämmare.

Barn och vuxna med generaliserad lymfatisk anomali och Gorham-Stouts sjukdom bör kontrolleras regelbundet med tanke på sjukdomarnas oregelbundna förlopp. Det finns dock inga standardiserade riktlinjer för hur uppföljningarna ska gå till. Erfarenheten av kylotorax vid generaliserad lymfatisk anomali och Gorham-Stouts sjukdom är begränsad i Sverige. Under de första åren från att diagnosen ställs bör kontrollerna göras halvårsvis. Lungröntgen, magnetkameraundersökning (MR) eller datortomografi (CT) bör göras för uppföljning av förändringar i inre organ, liksom kontroll med skelettröntgen av påverkade skelettdelar. Det finns inte några riktlinjer kring hur länge den medicinska behandlingen bör fortgå.

Att leva med en allvarlig sjukdom som generaliserad lymfatisk anomali och Gorham-Stouts sjukdom kan påverka möjligheten att fullt ut delta i förskola, skola, arbetsliv och fritid och kan för många barn och vuxna upplevas som begränsande. Det är betydelsefullt att hitta lämpliga aktiviteter man klarar att delta i.

Habiliterande/rehabiliterande insatser finns att få för de barn och ungdomar som behöver. På sjukhus med barnklinik finns till exempel arbetsterapeuter, fysioterapeuter, kuratorer, psykologer och sjuksköterskor som arbetar i team med de olika specialistläkarna. Insatserna kan bestå av bland annat bedömningar, behandlingar och utprovning av hjälpmedel samt psykologiskt och socialt stöd.

För de vuxna där sjukdomen stannat upp utan att fortskrida innebär den inte några begränsningar i dagligt liv, studier eller yrkesval. Det finns dock personer som kan ha betydande smärtor och funktionsnedsättning på grund av förändringar i skelettet. Vid behov ges rehabiliterande insatser inom primärvården.

Vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga kan man vända sig till Arbetsförmedlingen för vägledning. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Föräldrarna bör erbjudas psykologiskt stöd när diagnosen ställs och även senare. Barnen och ungdomarna själva bör erbjudas fortlöpande stöd utifrån ålder och mognad samt i vuxen ålder.

Forskning

Forskning runt sjukdomarna sker på flera håll i världen, bland annat i USA och Spanien. Via det amerikanska institutet Lymphatic Malformation Institute, Bethesda, koordineras den största delen av forskningen kring generaliserad lymfatisk anomali och Gorham-Stouts sjukdom, (www.lmiresearch.org). Till exempel finns ett flertal djurmodeller av sjukdomen för att kunna studera nya behandlingsstrategier. Det pågår också andra studier där det undersöks om genetiska förändringar har en roll vid sjukdomarna. Det verkar finnas en koppling, men det finns inga uppgifter som bekräftar detta ännu.

I Sverige pågår en studie vid barnkliniken, Skånes universitetssjukhus i Lund, som syftar till att undersöka vilka mekanismer på cellnivå som ligger bakom sjukdomarna och hur man kan påverka dessa genom specifik läkemedelsbehandling.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: gorham-stout disease, generalized lymphatic anomaly. 

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: gorham-stout disease, generalized lymphatic anomaly

Resurser

Den största erfarenheten av generaliserad lymfatisk anomali och Gorham-Stouts sjukdom finns vid Barn- och ungdomssjukhuset, Skånes universitetssjukhus i Lund.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om generaliserad lymfatisk anomali och Gorham-Stouts sjukdom.

Intresseorganisationer

I Europa finns LGD Alliance Europé, Lymphangiomatosis & Gorham’s Disease, www.lgdalliance-europe.org.

I USA finns Lymphangiomatosis & Gorham’s Disease Alliance, LGDA, www.lgdalliance.org.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: gorham-stout disease, diffuse lymphatic malformation.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: gorham-stout disease, diffuse lymphatic malformation.

Litteratur

Adams DM, Trenor CC 3rd, Hammill AM, Vinks AA, Patel MN, Chaudry G et al. Efficacy and safety of sirolimus in the treatment of complicated vascular anomalies. Pediatrics 2016; 137: 1-10.

Alitalo K. The lymphatic vasculature in disease. Nat Med 2011; 17: 1371-1380.

Alitalo K, Tammela T, Petrova TV. Lymphangiogenesis in development and human disease. Nature 2005; 438: 946-953.

Alvarez OA, Kjellin I, Zuppan CW. Thoracic lymphangiomatosis in a child. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26: 136-141.

Avelar RL, Martins VB, Antunes AA, de Oliveira Neto PJ, Andrade ES. Use of zoledronic acid in the treatment of Gorham’s disease. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2010; 74: 319-322.

Brodszki N, Länsberg JK, Dictor M, Gyllstedt E, Ewers SB, Larsson MK et al. A novel treatment approach for paediatric Gorham-Stout syndrome with chylothorax. Acta Paediatr 2011; 100: 1448-1453.

Bruder E, Perez-Atayde AR, Jundt G, Alomari AI, Rischewski J, Fishman SJ et al. Vascular lesions of bone in children, adolescents, and young adults. A clinicopathologic reappraisal and application of the ISSVA classification. Virchows Arch 2009; 454: 161-179.

Chavanis N, Chaffanjon P, Frey G, Vottero G, Brichon PY. Chylothorax complicating Gorham’s disease. Ann Thorac Surg 2001; 72: 937-939.

Dupond JL, Bermont L, Runge M, de Billy M. Plasma VEGF determination in disseminated lymphangiomatosis-Gorham-Stout syndrome: a marker of activity? A case report with a 5-year follow-up. Bone 2010; 46: 873-876.

Edwards JR, Williams K, Kindblom LG, Meis-Kindblom JM, Hogendoorn PC, Hughes D et al. Lymphatics and bone. Hum Pathol 2008; 39: 49-55.

Gorham LW, Stout AP. Massive osteolysis (acute spontaneous absorption of bone, phantom bone, disappearing bone); its relation to hemangiomatosis. J Bone Joint Surg Am 1955; 37-A: 985-1004.

Grunewald TG, Damke L, Maschan M, Petrova U, Surianinova O, Esipenko A et al. First report of effective and feasible treatment of multifocal lymphangiomatosis (Gorham-Stout) with bevacizumab in a child. Ann Oncol 2010; 21: 1733-1734.

Hagberg H, Lamberg K, Astrom G. Alpha-2b interferon and oral clodronate for Gorham’s disease. Lancet 1997; 350: 1822-1823.

Hammer F, Kenn W, Wesselmann U, Hofbauer LC, Delling G, Allolio B et al. Gorham-Stout disease–stabilization during bisphosphonate treatment. J Bone Miner Res 2005; 20: 350-353.

Heyd R, Micke O, Surholt C, Berger B, Martini C, Fuller J et al. Radiation therapy for Gorham-Stout syndrome: results of a national patterns-of-care study and literature review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 81: e179-185.

Heyden G, Kindblom LG, Nielsen JM. Disappearing bone disease. A clinical and histological study. J Bone Joint Surg Am 1997; 59: 57-61.

Jackson JBS. A boneless arm. Boston Med and Surg J 1838; 18: 368-369.

Kose M, Pekcan S, Dogru D, Akyuz C, Ozcelik U, Ozsurekci Yet al. Gorham-Stout Syndrome with chylothorax: successful remission by interferon alpha-2b. Pediatr Pulmonol 2009; 44: 613-615.

Lehmann G, Pfeil A, Böttcher J, Kaiser WA, Fuller J, Hein G et al. Benefit of a 17-year long-term bisphosphonate therapy in a patient with Gorham-Stout syndrome. Arch Orthop Trauma Surg 2009; 129: 967-972.

Manisali M, Ozaksoy D. Gorham disease: correlation of MR findings with histopathologic changes. Eur Radiol 1998; 8: 1647-1650.

Mori M, Dictor M, Brodszki N, Lopez-Gutierrez JC, Beato M, Erjefalt JS et al. Pulmonary and pleural lymphatic endothelial cells from pediatric, but not adult, patients with Gorham-Stout disease and generalized lymphatic anomaly, show a high proliferation rate. Orphanet J Rare Dis 2016; 11: 67-74.

Ozeki M, Fujino A, Matsuoka K, Nosaka S, Kuroda T, Fukao T. Clinical features and prognosis of generalized lymphatic anomaly, kaposiform lymphangiomatosis, and Gorham-Stout disease. Pediatr Blood Cancer 2016; 63: 832-838.

Satria MN, Pacheco-Rodriguez G, Moss J. Pulmonary lymphangiomatosis. Lymphat Res Biol 2011; 9: 191-193.

Trenor 3rd CC, Chaudry G. Complex lymphatic anomalies. Semin Pediatr Surg. 2014; 23: 186-190.

Witte MH, Dellinger MT, McDonald DM, Nathanson SD, Boccardo FM, Campisi CC et al. Lymphangiogenesis and hemangiogenesis: potential targets for therapy. J Surg Oncol 2011; 103: 489-500.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinska experter som skrivit och reviderat textunderlaget är överläkare Nicholas Brodszki och docent Erik Eklund, Skånes universitetssjukhus i Lund.