Sjukdom/tillstånd

Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) är en sjukdom som innebär att extra benvävnad bildas i kroppen. Det gör att en person med sjukdomen blir alltmer orörlig. Vid sjukdomen kan alla muskler, senor, ligament och annan stödjevävnad omvandlas till benvävnad. Extra benvävnad bildas oftast spontant men ben kan också bildas i samband med skador. Den nya benvävnaden blir bestående. Nyfödda med sjukdomen förefaller ofta helt friska men hos de allra flesta är stortårna korta och böjda inåt mot de andra tårna.

Det finns ingen behandling som botar sjukdomen. Läkemedel ges för att lindra smärta och för att försöka förebygga att extra benvävnad bildas. Det är viktigt att försöka undvika fall, tryck och djupa sår eftersom det kan skada vävnaden och stimulera benbildningen. Habilitering är en viktig del av behandlingen.

Fibrodysplasia betyder felaktig anläggning av bindväv, ossificans betyder förbening och progressiva att sjukdomen är fortskridande. Tidigare namn på sjukdomen är myositis ossificans progressiva. Sjukdomen är känd sedan 1700-talet.

Förekomst

Sjukdomen finns hos 1 – 2 personer per 1 miljon invånare. Man känner till cirka 15 personer i Sverige med fibrodysplasia ossificans progressiva.

Orsak

Sjukdomen orsakas av en förändring (mutation) i genen ACVR1 som finns på den långa armen av kromosom 2 (2q24.1). ACVR1 är en mall för tillverkningen av (kodar för) ett protein som är en receptor. När receptorn aktiveras påverkas aktiviteten hos proteinet BMP4 (bone morphogenetic protein) som stimulerar till benproduktion. Mutationen i ACVR1 gör att receptorn alltid är aktiverad (gain-of-function mutation) och stimulerar BMP4 till benbildning. Detta gör att vissa celler hos personer med fibrodysplasia ossificans progressiva omvandlas till benceller (osteoblaster) som producerar benvävnad. Varför benbildningen sker i perioder av försämring (skov) är inte klarlagt.

De flesta (97 procent) med fibrodysplasia ossificans progressiva har samma mutation i ACVR1 (c.617G˃A, p.Arg206His). Hos några få med sjukdomen förekommer andra mutationer i samma gen.

Ärftlighet

Fibrodysplasia ossificans progressiva uppkommer oftast som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Nedärvningsmönstret är autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en förändrad (muterad) gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Det förekommer att en av föräldrarna har mutationen i en del av sina könsceller (germinal mosaicism). Föräldern är då inte sjuk själv, men förekomsten av mutationen i könscellerna ökar sannolikheten att på nytt få ett barn med syndromet.

Symtom

Vid fibrodysplasia ossificans progressiva bildas extra benvävnad som gör att en person med sjukdomen blir alltmer orörlig. Benbildningen är ofta smärtsam och brukar ske i skov. Hur mycket rörligheten påverkas efter att ny benvävnad bildats varierar mycket mellan personer med sjukdomen. De första symtomen på benbildning brukar komma någon gång tidigt under barndomen. Skoven kommer med täta intervall under de första 10 till 20 åren men blir färre i takt med att fler muskler omvandlas till ben.

Hos nyfödda med sjukdomen är stortårna korta och inåtböjda mot de andra tårna. Det är också vanligt med korta och ibland helt raka tummar. En del har även medfödda förändringar i nackkotorna vilket gör halsen mindre rörlig. Det kan till exempel göra det svårare för barnet att krypa.

Någon gång under barndomen, ofta vid 2 - 5 års ålder, uppkommer plötsligt svullnader på huvudet, nacken, ryggen eller skuldrorna. Svullnaderna (flare-ups) är ofta smärtsamma och kan uppkomma på olika delar av kroppen. De kan kännas varma och ömma vid beröring. En svullnad kan vara liten som ett mynt eller stor som halva ryggen. Ibland försvinner svullnaden helt men ofta lämnar den kvar en hård knöl under huden. Knölen kan minska i storlek och ändra form i en benbildningsprocess som ofta är smärtsam. När muskeln eller bindväven blir förbenad uppkommer ofta låsningar av kroppens leder. Benbildningsprocessen tar ofta flera veckor men ibland kan den hastiga benbildningen och svullnaden göra att en led blir stel och nästan orörlig över en natt. I perioder kan en svullnad åtföljas av en annan (överlappande svullnader). Benbildningsprocesser kan då pågå i flera månader.

En svullnad uppstår ofta spontant men den kan också utlösas av en mindre skada. Till och med ett lätt tryck kan starta bildningen av ny benvävnad och låsning av leder, men skador kan också passera utan att orsaka nya skov. Samma muskel kan drabbas i flera omgångar eftersom det oftast bara är en liten del i taget som omvandlas till benvävnad. Infektioner, som influensa, kan också orsaka nya skov.

De uppblossande svullnaderna och nya benbildningarna följer oftast ett karaktäristiskt mönster. Vanligen börjar förbeningen i nacke, rygg och skuldror. Senare kan ben bildas i armbågar, höfter, knän och käke, men sällan i händer och fötter. Den glatta muskulatur som till exempel finns i magen och inälvorna drabbas inte, inte heller hjärtmuskulaturen eller musklerna i mellangärdet och ögonen.

Antalet skov varierar mycket mellan olika personer. Skoven kan komma tätt, men det kan också gå år emellan. Graden av stelhet efter att ny benvävnad har bildats varierar också mycket. För en person kan förbeningen innebära att armen blir fixerad nära bröstkorgen, medan en annan kan behålla viss rörlighet trots att nytt ben har bildats över leden.

Ofta är det låsningar av de stora lederna som axlar, höfter, knän och käke som påverkar personer med sjukdomen mest. Käken kan bli låst redan under tonåren, med svårigheter att äta och borsta tänderna som följd. Lederna som kopplar ihop revbenen med ryggraden blir ofta övervuxna av benvävnad tidigt i livet, vilket gör bröstkorgen mindre rörlig. Benbildning mellan ryggkotorna kan göra att ryggen blir felställd och att bröstkorgen blir mindre rörlig vilket påverkar andningen. Många med sjukdomen får därför lättare luftrörskatarr och lunginflammation. Rörligheten i höfter och knän minskar vanligen i 20-30-årsåldern, men det kan också ske tidigare, till exempel hos personer som varit med om olyckor eller har opererats.

Fler än hälften av de med den typiska formen av sjukdomen har nedsatt hörsel av varierande grad. Detta antas bero på förbening av trumhinnan och förbeningar mellan de små hörselbenen.

Hos en del med syndromet är tänderna felställda.

Graviditet och förlossning medför allvarliga risker och komplikationer för både kvinnan och barnet. Kvinnor med sjukdomen bör få utförlig information om dessa. Hos gravida med fibrodysplasia ossificans progressiva ökar risken för nya skov och andningskomplikationer, men framför allt innebär förlossningen mycket stora risker. Bäckenet har ofta en minskad förmåga att expandera och kvinnor med sjukdomen avråds därför starkt från vaginal förlossning. Samtidigt innebär kejsarsnitt också en risk. Det kan uppstå svåra svullnader i operationsområdet och sövningen innebär en risk för svullnader i huvud- och halsregionen.

Felställningar kan orsaka värk och nervsmärtor, men sjukdomen i sig ger inga smärtor när den inte är aktiv. Det är viktigt att så långt som möjligt undvika kroppsskada som förvärrar sjukdomsförloppet och att förebygga allvarliga komplikationer med andningen. Tilltagande andningskomplikationer gör att livslängden är förkortad vid fibrodysplasia ossificans progressiva, men livslängden varierar mycket mellan personer med sjukdomen.

Diagnostik

Fibrodysplasia ossificans progressiva bör misstänkas vid kombinationen av svullnader som kommer tillsammans med bildning av extra benvävnad samt förekomsten av sneda och ibland korta stortår. Diagnosen kan bekräftas med DNA-analys. Det är dock vanligt att diagnosen ställs sent. I stället misstas ofta svullnaderna för tumörer, lymfödem eller fibromatos.

Vid misstanke om sjukdomen eller när sjukdomen är bekräftad måste vissa undersökningar och behandlingar undvikas eftersom de kan utlösa nya skov med benbildning som följd. Det gäller till exempel vävnadsprover från musklerna (biopsi) och injektioner i musklerna (intramuskulärt) som barnvaccinationer och vissa bedövningssprutor vid tandvårdsbehandlingar. Allt som kan skada underliggande vävnad behöver undvikas, eftersom det kan orsaka ny benbildning.

Rutinmässiga blodprover för analys av mineralomsättning och inflammation visar vanligtvis inget onormalt.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det finns inte någon behandling som botar fibrodysplasia ossificans progressiva. Därför inriktas insatserna på att förebygga och lindra symtomen.

Många använder ett dagligt intag av till exempel ibuprofen och naproxen. De är exempel på läkemedel som är COX-hämmare (även kallade NSAIDs). Det ges främst för smärtlindring men också för att lindra skovens intensitet. Det antiinflammatoriska astmaläkemedlet montelukast kan användas som daglig behandling för att minska risken för nya skov.

I det akuta skedet är det inflammationshämmande läkemedlet kortison det mest använda. Kortison gör att svullnaderna minskar och smärtorna avtar ofta. Effekten av kortison på benbildningen är däremot oklar. En fyra dagar lång kur med kortisontabletter i hög dos rekommenderas särskilt när en person fått ett uppblossande skov i en av kroppens stora leder.

Eftersom det är viktigt att undvika skador behöver miljön anpassas för att minska risken för fall och olyckor. Anpassningarna behöver göras för alla med sjukdomen men det är särskilt viktigt att tänka på den miljö som barn med sjukdomen vistas i. Operationer bör undvikas så långt det är möjligt, eftersom alla ingrepp i musklerna kan orsaka ny benbildning. Om en allvarlig skada har uppstått i till exempel käken, armen eller benet är det viktigt att kontakta en specialist med kunskap om sjukdomen. Beslut om en eventuell kortisonkur måste tas snarast och senast inom 24 timmar för att ha en effekt mot benbildning. En del med sjukdomen upplever att kylbehandling med is lindrar smärta under det närmaste dygnet. Ytterligare antiinflammatoriska läkemedel kan läggas till den ordinarie behandlingen, särskilt vid smärta.

Barn med sjukdomen behöver tidigt ha kontakt med specialisttandvården för förebyggande vård och bedömning av eventuella felställningar av tänderna. Förebyggande tandvård är viktigt för att undvika omfattande tandbehandlingar. Vid tandvård behöver särskild hänsyn tas till risken att utlösa svullnader, vilket kan ske vid lätt tryck eller felaktigt anlagd bedövningsspruta.

Nya skov kan orsakas av infektioner, som till exempel influensa. Därför rekommenderas personer med sjukdomen att vaccinera sig mot influensa varje år. 

Medicinsk behandling behöver samordnas med habiliteringsteamets insatser. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas. Insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Fysioterapi har stor betydelse för att bibehålla styrka, rörlighet och lungfunktion. Så länge de drabbade kroppsdelarna är rörliga kan ny benvävnad växa med kroppen. Lågintensiv regelbunden styrketräning och rörlighetsträning kan med fördel göras i vatten eftersom det är skonsamt för lederna. Med lågintensiv träning undviks också träningsvärk, vilket också tros kunna starta nybildning av ben. Andningsträning behöver påbörjas tidigt för att bibehålla och förbättra lungfunktionen. En fysioterapeut kan ge råd om övningar som passar barn och vuxna. Andning med stöd av diafragman (mellangärdet) behöver tränas särskilt eftersom bröstkorgen kan bli mindre rörlig. Andningsmuskulaturen kan tränas genom att andas mot lätt motstånd, till exempel genom en PEP-mask som utprovas av en fysioterapeut. Det är viktigt att undvika rökning.

Barn med sjukdomen blir alltmer orörliga med tiden. Barnen kan få ont och bli mycket trötta av benbildningsprocessen i kroppen. Tekniska hjälpmedel och anpassningar i miljön samt anpassade arbetssätt behövs ofta för att göra det möjligt för barnet att följa med i skolarbetet, få tid för vila och för att kunna utvecklas så självständigt som möjligt. Föräldrarna får information och råd om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få.

Barn och ungdomar med sjukdomen behöver ofta stöd av vuxna i lekar och aktiviteter för att så långt det är möjligt undvika skador som utlöser benbildningsprocessen. Det är viktigt att undvika situationer med knuffar, slag och lätta stötar. Närstående och personer i barnets omgivning, som personal inom förskola och skola, behöver information om sjukdomen och vad den innebär.

Hörseln behöver kontrolleras regelbundet. Vid nedsatt hörsel ges habiliterande/rehabiliterande insatser från ett team med särskild kunskap om hörselnedsättningar och om det stöd som finns att få. Det kan vara hörhjälpmedel och hörseltekniska hjälpmedel i hemmet, skolan och på arbetet men också stöd i att leva med en hörselnedsättning.

Olika former av stöd till föräldrar och syskon är viktigt och kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet. Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Förutom fortsatt kontakt med olika medicinska specialister kan vuxna med fibrodysplasia ossificans progressiva behöva fortsatta habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet.

I vuxen ålder är sjukdomen oftast mindre aktiv eftersom skoven kommer mer sällan och bortsett från att rörligheten och räckvidden är minskad kan många med sjukdomen känna sig friska. Hjälpmedel som ökar räckvidden kan underlätta vardagen tillsammans med anpassningar av bostaden eller arbetsplatsen. Det finns även tekniska lösningar som underlättar vardagen, till exempel fjärrkontroller till belysning samt höj- och sänkbara möbler. Rätt stöd, hjälpmedel och anpassningar av miljön kan göra det möjligt för personer med sjukdomen att delta i olika aktiviteter.

Psykologiskt stöd är viktigt både för de som har sjukdomen och närstående.

Forskning

Det pågår olika forskningsprojekt som studerar möjligheterna att hämma benbildningen vid fibrodysplasia ossificans progressiva. Vid den uppblossande processen som utlöser benbildning ses ingen traditionell inflammatorisk process. Därför har de antiinflammatoriska läkemedel som till exempel används vid reumatiska sjukdomar inte någon visad effekt. I stället har andra läkemedel studerats, till exempel imatinib som används vid behandling av vissa former av leukemi. En forskningsstudie har visat att imatinib också kan lindra pågående svåra skov hos personer med fibrodysplasia ossificans progressiva.

Under de senaste åren har forskare också föreslagit flera nya läkemedel som möjlig framtida behandling mot fibrodysplasia ossificans progressiva. Försök på djur har visat positiva effekter och de första läkemedelsstudierna med människor har presenterats och fler studier pågår. Vid framtagandet av nya läkemedel försöker man hitta ämnen som hämmar benbildningsprocessen, utan att det normala skelettet påverkas negativt. Ett exempel är läkemedel som blockerar den felaktiga BMP-signaleringen i benbildande celler eller den felaktigt påslagna receptorn. Ett av de läkemedel som testats i kliniska studier är palovaroten. Läkemedelsföretaget som testat palovaroten meddelade i oktober 2018 att de kommer ansöka om att få läkemedlet godkänt för behandling av sjukdomen hos den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: fibrodysplasia ossificans progressiva.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: fibrodysplasia ossificans progressiva.

Resurser

Vid Barn- och Ungdomscentrum på Norrlands Universitetssjukhus i Umeå bedrivs forskning om sjukdomen och det finns möjlighet till klinisk rådgivning.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om fibrodysplasia ossificans progressiva.

Vid akutsituationer om svenska specialister inte är nåbara för medicinska frågor hänvisar den Svenska FOP-föreningen till medicinska specialister i USA, kontaktuppgifter finns på ifopa.org/for_medical_professionals.

Intresseorganisationer

The International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association, IFOPA, är en internationell paraplyorganisation som presenterar ny information om diagnosen, forskningsrapporter och de senaste medicinska riktlinjerna för vårdpersonal samt kontaktinformation till specialister på FOP på ifopa.org, e-post together@ifopa.org.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, orpha.net, sökord: fibrodysplasia ossificans progressiva.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Svenska FOP-föreningen erbjuder föreläsningar om sjukdomen och hur det är att leva med ett barn med fibrodysplasia ossificans progressiva (se under rubriken Intresseorganisationer).

Ytterligare information

På www.fopsverige.se finns omfattande information om sjukdomen. Webbplatsen drivs av IFOPAs representant i Sverige, Marie Hallbert Fahlberg, e-post: marie@fopsverige.se.

På IFOPA:s webbplats, www.ifopa.org, finns information till både föräldrar och barn. Här finns också forskningsrapporter och behandlingsrekommendationer från The Center for Research in FOP and Related Disorders.

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
  www.omim.org 
  Sökord: fibrodysplasia ossificans progressiva
• GeneReviews (University of Washington) 
  www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116 
  Sökord: fibrodysplasia ossificans progressiva
• Orphanet, europeisk databas 
  www.orpha.net 
  Sökord: fibrodysplasia ossificans progressiva.

Litteratur

Blaszczyk M, Majekwski S, Brzezinska-Wcicslo L, Jablonska S. Fibrodysplasia ossificans progressiva. Eur J Dermatol 2003; 13: 234-237.

Cohen MM Jr. Bone morphogenetic protein-4 regulation in fibrodysplasia ossificans progressiva and NOGGIN. Am J Med Genet 2002; 109: 87-92.

Cohen RB, Hahn GV, Tabas JA, Peeper J, Levitz CL, Sando A et al. Natural history of heterotopic ossification in patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva. J Bone Joint SURG 1993; 75: 215.

Connor JM. Fibrodysplasia ossificans progressiva - lessons from rare maladies. N England J Med 1996; 335: 591-593.

Connor JM, Evans DA. Fibrodysplasia ossificans progressiva. The clinical features and natural history of 34 patients. J Bone Joint Surg Br 1982; 64: 76-83.

van Dinther M, Visser N, de Gorter DJ, Doorn J, Goumans MJ, de Boer J et al. ALK2 R206H mutation linked to fibrodysplasia ossificans progressiva confers constitutive activity to the BMP type 1 receptor and sensitizes mesenchymal cells to BMP-induced osteoblast differentiation and bone formation. J Bone Miner Res 2010; 25: 1208-1215.

Fairbanks HAT. Myositis ossificans progressiva. J Bone Joint Surg 1950; 32: 108.

Hüning I, Gillesen-Kaesbach G. Fibrodysplasia ossificans progressiva: clinical course, genetic mutations and genotype-phenotype correlation. Mol Syndromol 2014; 5: 201-211.

Kaplan FS, Le Merrer M, Glaser DL, Pignolo RJ, Goldsby RE, Kitterman JA. Fibrodysplasia ossificans progressiva. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008; 22: 191-205.

Kaplan FS, Shore EM. Derailing heterotopic ossification and RARing to go. Nat Med 2011; 17: 420-421.

Kaplan FS, Strear CM, Zasloff MA. Radiographic and scintigraphic features of modeling and remodeling in the heterotopic skeleton of patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Orthop Relat Res 1994; 304: 238-247.

Kaplan FS, Xu M, Glaser DL, Collins F, Connor M, Kitterman J et al. Early diagnosis of fibrodysplasia ossificans progressiva. Pediatrics 2008; 121: 1295-300.

Kaplan FS, Pignolo RJ, Shore EM. From mysteries to medicines: drug development for fibrodysplasia ossificans progressive. Expert Opin Orphan Drugs 2013; 8: 637-649.

Kaplan FS, Pignolo RJ, Shore EM. Heterotopic Ossification: The Keys to the Kingdom. Bone 2018; 109: 1-2.

Kitterman JA, Kantanie S, Rocke DM, Kaplan FS. Iatrogenic harm caused by diagnostic errors in fibrodysplasia ossificans progressiva. Pediatrics. 2005; 116: e654-661.

Levy C, Berner TF, Sandhu PS, Mc Carthy B, Denniston NL. Mobility challenges and solutions for fibrodysplasia ossificans progressiva. Arch Phys Med Rehabil 1999; 80: 1349-1353.

Lees-Shepard JB, Yamamoto M, Biswas AA, Stoessel SJ, Nicholas SE, Cogswell CA et al. Activin-dependent signaling in fibro/adipogenic progenitors causes fibrodysplasia ossificans progressive. Nat Commun 2018; 9: 471.

Magryta CJ, Kligora CJ, Temple HT, Malik RK. Clinical presentation of fibrodysplasia ossificans progressiva: pitfalls in diagnosis. J Pediatr Hematol Oncol 1999; 21: 539-543.

Pignolo RJ, Bedford-Gay C, Liljesthröm M, Durbin-Johnson BP, Shore EM, Rocke DM et al. The Natural History of Flare-Ups in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP): A Comprehensive Global Assessment. J Bone Miner Res 2016; 31: 650-656.

Pignolo RJ, Shore EM, Kaplan FS. Fibrodysplasia ossificans progressiva: clinical and genetic aspects. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 80.

Ronge E. Nyfödds stortår kan avslöja allvarlig diagnos, fibrodysplasia ossificans progressiva kan ge svår invalidisering. Läkartidningen 2010; 107: 3141-3143.

Shore EM, Kaplan FS. Insights from a rare genetic disorder of extra-skeletal bone formation, fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP). Bone 2008; 43: 427-433.

Shore EM, Xu M, Feldman GJ, Fenstermacher DA; FOP international Research Consortium; Brown MA, Kaplan FS. A recurrent mutation in the BMP type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva. Nat Genet 2006; 38: 525-527.

Young JM, Diecidue RJ, Nussbaum BL. Oral management in a patient with fibrodysplasia ossificans progressiva. Spec Care Dentis 2007; 27: 101-104.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinska experter som medverkat vid framtagningen av det ursprungliga textunderlaget är Bertil Romanus, docent, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg, Anders Eriksson, docent, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå, Anders Wallin, överläkare, Mälarsjukhuset, Eskilstuna samt Anders Westermark, övertandläkare, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna.

Revideringen av materialet har gjorts av överläkare Björn Lindvall, Universitetssjukhuset, Örebro och av docent Staffan Berglund, Norrlands universitetssjukhus, Umeå.