Sjukdom/tillstånd

Fenylketonuri (phenylketonuria - PKU) är en ärftlig ämnesomsättningssjukdom (metabol sjukdom) som påverkar omsättningen av aminosyran fenylalanin. Fenylalanin är en av de 20 aminosyror som bygger upp proteiner. Det är en essentiell aminosyra som kroppen inte själv kan tillverka utan den tillförs via proteiner i maten. Vid fenylketonuri har det enzym som behövs för att bryta ned fenylalanin till tyrosin nedsatt funktion. Det gör att nivåerna av fenylalanin blir så höga i blodet att hjärnan och nervsystemet skadas.

Sjukdomen finns i olika former med varierande svårighetsgrad. Vid födseln har barn med fenylketonuri inga symtom men utan behandling medför sjukdomen skador i hjärnan som leder till beteendeavvikelser och intellektuell funktionsnedsättning. En del får också svårbehandlad epilepsi.

FenyIketonuri ingår i den allmänna screeningen av nyfödda i Sverige. Screeningen startade 1965 och fenylketonuri var den första sjukdomen som ingick. I Sverige kallas screeningen därför ofta för PKU-provet. Genom att sjukdomen upptäcks redan när barnen är nyfödda kan behandlingen påbörjas tidigt och med rätt behandling går det att förebygga skador och symtom.

Behandlingen innebär en individuellt anpassad diet där mängden protein är minskad. Hur mycket eller lite protein kosten kan innehålla varierar. De flesta med sjukdomen behöver också särskilda kosttillskott för att inte få brist på essentiella aminosyror. Vid universitetssjukhusen i Umeå, Uppsala, Stockholm, Göteborg och Lund finns PKU-team som har specifik kunskap om sjukdomen.

Fenylketonuri beskrevs första gången 1934 av den norske läkaren Asbjörn Fölling. Den tyske läkaren Horst Bickel visade på 1950-talet att hjärnskador kan förhindras med tidig dietbehandling. På 1960-talet utvecklade den amerikanske mikrobiologen Bob Guthrie en enkel metod att undersöka blodprov från nyfödda för att tidigt upptäcka fenylketonuri hos barn.

Förekomst

I Sverige föds cirka 5 barn per år med fenylketonuri. Det motsvarar en förekomst på cirka 5 personer per 100 000 invånare. Sedan 1965 har man upptäckt fenylketonuri hos cirka 280 barn genom screeningen av nyfödda.

Orsak

Fenylketonuri orsakas av mutationer i genen PAH på kromosom 12 (12q22-q24.2). PAH är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet fenylalaninhydroxylas. Vilken typ av mutationer som finns i PAH avgör om enzymet har kvar en viss funktion eller inte.

Enzymer är proteiner som påskyndar kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas. Enzymet fenylalaninhydroxylas behövs för att bryta ned aminosyran fenylalanin till aminosyran tyrosin. Fenylalanin är en av de 20 aminosyror som bygger upp kroppens proteiner. Det är en essentiell aminosyra som kroppen inte själv kan nybilda utan den tillförs via protein i maten eller genom nedbrytning av kroppens proteiner. Tyrosin är bland annat nödvändigt för att bilda viktiga signalsubstanser i hjärnan och för att bilda pigmentet melanin.

Vid fenylketonuri gör bristen på fungerande fenylalaninhydroxylas att nedbrytningen av fenylalanin till tyrosin inte fungerar. Det innebär att om en person med fenylketonuri äter en kost med normal mängd proteiner uppstår ett överskott av fenylalanin och för låga nivåer av tyrosin. Överskottet av fenylalanin ansamlas i blodet och i hjärnan vilket leder till skador på hjärnan och nervsystemet. De låga nivåerna av tyrosin kan påverka nivåerna av signalsubstanserna noradrenalin och dopamin i hjärnan samt mängden av pigmentet melanin i kroppen.

För att enzymet fenylalaninhydroxylas ska fungera normalt krävs en hjälpfaktor (koenzym) som heter tetrahydrobiopterin (BH4). I vissa fall kan tillskott av BH4 i höga doser påverka aktiviteten hos fenylalaninhydroxylas vid fenylketonuri så att kosten kan innehålla mer protein utan att nivåerna av fenylalanin i blodet stiger för mycket.

Det finns även sjukdomar som orsakas av brist på BH4. Dessa sjukdomar leder också till höga nivåer av fenylalanin men sjukdomsbilden och behandlingen är en helt annan än vid fenylketonuri. Därför är det mycket viktigt att säkerställa att en person har fenylketonuri och inte BH4-brist när ett PKU-prov visar höga nivåer av fenylalanin.

Ärftlighet

Fenylketonuri nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en förändrad (muterad) gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Fenylketonuri finns i olika former med varierande svårighetsgrad. Svårighetsgraden beror främst på hur mutationerna påverkar enzymet fenylalaninhydroxylas. Hos en del har enzymet kvar en viss förmåga att bryta ned fenylalanin. Det gör att de tål en viss mängd protein utan att nivåerna av fenylalanin blir så höga att hjärnan och nervsystemet skadas. Hos andra fungerar enzymet inte alls och nivåerna av fenylalanin blir mycket höga av ytterst små mängder protein.

Hos barn som föds i Sverige upptäcks fenylketonuri genom den allmänna screeningen av nyfödda (PKU-provet). Det gör att symtom och skador kan förebyggas genom att behandlingen påbörjas tidigt.  

Vid födseln är barn med fenylketonuri symtomfria. Om de inte får behandling brukar de första symtomen visa sig när barnen är ett par månader upp till ungefär ett halvt år. Ett tidigt tecken på sjukdomen kan vara att urinen har en speciell lukt. Lukten beror på att det utsöndras en ökande mängd fenylketoner, en nedbrytningsprodukt från fenylalanin som normalt inte bildas. Under det första levnadsåret märks efter hand att barnets utveckling är påverkad. Utan rätt behandling kan sjukdomen leda till beteendeavvikelser, psykiska symtom och svår intellektuell funktionsnedsättning. En del får också svårbehandlad epilepsi. Bildningen av pigmentet melanin blir nedsatt och barnen kan få ljus hud och ljust hår.

Hos de som får diagnosen när de är äldre och behandlingen påbörjas senare varierar symtomens svårighetsgrad mycket. Både lindrig, medelsvår och svår intellektuell funktionsnedsättning förekommer.

Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, måttlig eller svår) och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel samt förekomst av epilepsi.

Diagnostik

Sedan 1965 mäts nivåerna av fenylalanin i blodet på alla nyfödda barn i Sverige genom ett blodprov (PKU-provet). Blodprovet tas 48 timmar efter födseln och svaret kommer inom en vecka. Prover från hela Sverige analyseras vid PKU-laboratoriet på Karolinska Universitetssjukhuset. Om ett prov tyder på fenylketonuri underrättas omedelbart det centrum för medfödda metabola sjukdomar som ligger närmast barnets hemort. Därifrån tar man kontakt med föräldrarna för vidare utredning.

Det är viktigt att även barn som är födda i andra länder erbjuds PKU-prov. I vissa fall bör också utrikes födda vuxna med funktionsnedsättningar erbjudas provet. Även om dessa personer är äldre när de får diagnosen och har hunnit få hjärnskador är det ibland möjligt att lindra symtomen och förhindra ytterligare skador.

Om PKU-provet visar höga nivåer av fenylalanin behövs det ytterligare undersökningar för att fastslå att barnet har fenylketonuri och vilken form det i så fall handlar om. Det görs med analyser av aminosyror i blodet och med DNA-baserad diagnostik. Att fastställa vilken mutation som finns i PAH kan vara till hjälp i behandlingen. Utredningen visar också om barnet har fenylketonuri eller brist på BH4 (se under rubriken Orsak).

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Behandlingen vid fenylketonuri innebär en noggrann diet med en individuellt anpassad och proteinreducerad kost. Hur mycket eller lite protein kosten kan innehålla varierar och beror på om enzymet fenylalaninhydroxylas kan bryta ned fenylalanin i någon grad eller inte alls. Utformningen av dieten skiljer sig därför mellan personer med sjukdomen. Vissa kan äta en nästan normal mängd protein medan andra bara kan äta ytterst små mängder.

Syftet med dieten är att minska intaget av fenylalanin, men små mängder av denna aminosyra behövs för att barnen ska växa och utvecklas normalt. En dietist kan räkna ut hur mycket protein och vilken sorts protein barnet bör äta för att få i sig en lämplig mängd fenylalanin. Det kan vara protein från rotsaker, grönsaker, frukt och särskilda lågproteinprodukter i exakt den mängd som behövs utan att det uppstår skadliga nivåer av fenylalanin i blodet.

Personer som äter en vanlig kost får sitt protein och därmed sitt behov av essentiella aminosyror från kött, fisk, ägg, ost, mjölk, nötter och baljväxter. Vid fenylketonuri blir den huvudsakliga källan till aminosyror i stället olika typer av specialtillverkade aminosyrablandningar som är fria från fenylalanin. Beroende på vilken aminosyrablandning som används kan det behövas tillägg av vitaminer, nödvändiga fettsyror och spårämnen.

Livsmedel med lågt proteininnehåll är frukt, rotfrukter och en del grönsaker. För att få variation och mättnad vid lågproteinkost finns också särskilda lågproteinprodukter som är baserade på stärkelse i stället för vanligt mjöl. Personer med lindriga former av sjukdomen kan i vissa fall äta naturligt proteinrika livsmedel i kontrollerade mängder. Detsamma kan gälla gravida i slutet av graviditeten.

De äldsta personerna med fenylketonuri som har behandlats sedan nyföddhetsperioden är nu (2020) i 55-årsåldern. Det är inte känt vad som händer hos en vuxen om nivåerna av fenylalanin tillåts stiga. Därför rekommenderas alla med fenylketonuri att fortsätta med den anpassade dieten hela livet.

Stöd av dietist

Dietbehandlingen vid fenylketonuri kräver både tid, kunskap och omsorg och behöver sannolikt pågå hela livet. Både den som har fenylketonuri och närstående behöver därför fortlöpande stöd av en dietist med särskild kunskap om sjukdomen. Dietisten beräknar hur mycket protein och vilken sorts protein den dagliga kosten bör innehålla och ger råd om hur kosten bör vara sammansatt.

Personer med fenylketonuri bör äta på regelbundna tider och de olika livsmedlen behöver mätas eller vägas noga. Alla källor till fenylalanin behöver kartläggas eftersom det även kan finnas i exempelvis sötningsmedel (aspartam).

Andra i barnets omgivning behöver också få information om sjukdomen och vikten av en välskött diet, samt tillgång till råd och stöd av en dietist. Det kan gälla personal inom förskolan, skolan och skolmåltidsverksamheten. Specialkunskaper om dieten fordras även hos barnläkare, laboratorieläkare, psykolog och kurator i teamet för fenylketonuri. De ska kunna ge praktiska råd och stödja både den som har sjukdomen och de andra i familjen eftersom dietbehandlingen kan påverka livsföringen på många sätt.

Behandling med läkemedel

Läkemedlet sapropterin kan öka nedbrytningen av fenylalanin till tyrosin hos en del personer med fenylketonuri. Därigenom minskar mängden fenylalanin i blodet. Sapropterin är en syntetisk form av koenzymet tetrahydrobiopterin (BH4) och finns som lösliga tabletter. Det kan ges till barn från nyföddhetsperioden. För närvarande (2020) ingår sapropterin i vissa fall i läkemedelsförmånen. Läkemedlet ska bara skrivas ut av läkare med stor erfarenhet av fenylketonuri och efter särskild prövning i varje enskilt fall.

Tillägg av långkedjiga neutrala aminosyror (LNAA) i kosten kan vara ett komplement till den vanliga dietbehandlingen. Syftet är att minska upptaget av fenylalanin från tarmen och att minska upptaget av fenylalanin in i hjärnan. Behandlingen kan inte ersätta den anpassade kosten, men kan vara ett komplement för vuxna med sjukdomen som har svårt att klara sin dietbehandling.

Europeiska läkemedelsmyndigheten godkände 2019 läkemedlet pegvalias för behandling av fenylketonuri. I Sverige ingår pegvalias för närvarande (2020) i processen för nationellt ordnat införande. En expertgrupp med representanter för Sveriges regioner (NT-rådet) kommer att ge en rekommendation till regionerna om läkemedlets användning. Pegvalias är ett enzym som bryter ner fenylalanin. Enzymet är pegylerat (fäst vid ett ämne som kallas PEG) vilket gör att det stannar kvar i kroppen och verkar under längre tid. Det ges som en injektion under huden (subkutant) en gång i veckan. Studier har visat att behandlingen kan sänka nivåerna av fenylalanin i blodet.

Forskningen för att ta fram alternativ till dietbehandlingen vid fenylketonuri är mycket aktiv. Det pågår flera kliniska studier av nya behandlingsmetoder, se nedan under rubriken Forskning.

Uppföljning

Behandlingen vid fenylketonuri följs upp med blodprov för att mäta mängden fenylalanin i blodet. Blodprovet brukar tas en gång i veckan i början och sedan cirka två gånger i månaden, beroende på behandlingens resultat och sjukdomens svårighetsgrad.

Vid graviditet

Under en graviditet får fostret näring via moderkakan. Fostret är mycket känsligt för förhöjda nivåer av fenylalanin och kan inte själv bryta ned ett överskott, utan är beroende av att mamman gör det. Om mamman har för höga nivåer av fenylalanin får också fostret för höga nivåer, oavsett om fostret har fenylketonuri eller inte. Det leder till risk för hjärtfel och hjärnskador. Därför är det mycket viktigt att kvinnor  med fenylketonuri som planerar att bli gravida har väl inställda nivåer av fenylalanin. Det är också viktigt att säkerställa en diet som är bra både för mamman och för fostret och som kan hållas under hela graviditeten. Dieten bör påbörjas redan före den planerade graviditeten.

Habilitering

Personer med fenylketonuri som inte fått behandling eller där behandlingen påbörjats sent och som därför har en intellektuell funktionsnedsättning behöver habiliteringsinsatser. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information och råd om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse. De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk.

I god tid före skolstarten görs en bedömning av barnets utvecklingsnivå för att avgöra vilken typ av stöd som behövs och vilken skolform som kan vara lämplig. Vid beteendeavvikelser görs en neuropsykiatrisk utredning.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är en kontaktfamilj, en stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende.

Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Vuxna 
I vuxen ålder fortsätter de habiliterande insatserna. Fortsatt uppföljning av olika specialister inom vuxensjukvården behövs också.

Behovet av stöd varierar beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.

Forskning

Forskning och utvecklingsarbete kring fenylketonuri bedrivs vid Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset i Solna, samt vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg.

Det pågår flera kliniska studier av nya behandlingar. Bland annat har olika metoder prövats för att överföra celler med normal fenylalaninomsättning till personer med fenylketonuri. Hittills har enda möjligheten varit en levertransplantation, vilket har gjorts i enstaka fall med gott resultat. Riskerna med en transplantation är dock så stora att det oftast inte är något alternativ. Det pågår försök att i stället överföra leverceller till personer med olika medfödda ämnesomsättningssjukdomar, bland annat fenylketonuri.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord phenylketonuria.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord phenylketonuria.

Resurser

Speciallaboratorier för utredning av barn med medfödda ämnesomsättningssjukdomar finns vid Centrum för Medfödda Metabola sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, tel 08-517 700 00 och Klinisk kemi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg, tel 031-342 38 25.

Screeningundersökning av blodprov från nyfödda barn sker vid PKU-laboratoriet, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna.

Resurser för barn

Fyra universitetssjukhus har PKU-team för barn med läkare, dietister, sjuksköterskor, psykologer och kuratorer som har specifik kunskap om fenylketonuri:

• Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, tel 08-517 700 00.
• Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, tel 031-342 10 00.
• Barn- och ungdomsmedicin, Skånes Universitetssjukhus, Lund, tel 046-17 10 00.
• Barn- och ungdomscentrum, Norrlands universitetssjukhus, Umeå, tel 090-785 00 00.

Resurser för vuxna

Kontroller av vuxna med fenylketonuri görs vid ett centrum för medfödda metabola sjukdomar vid ett universitetssjukhus där läkare och dietister kan värdera resultaten samt informera om nya rön kring diet och annan behandling.

Fenylketonuri ingår i MetabERN för medfödda ämnesomsättningssjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om fenylketonuri.

Stockholm (barn)

Stockholm (vuxna)

Göteborg (barn)

Göteborg (vuxna)

Lund (barn)

Lund (vuxna) 

Umeå (barn)

Umeå (vuxna) 

Uppsala (vuxna)

Intresseorganisationer

European Society for Phenylketonuria and Allied Disorders Treated as Phenylketonuria (E.S.PKU) är en europeisk paraplyorganisation för PKU-föreningar i Europa, www.espku.org.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord phenylketonuria.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Svenska Barnläkarföreningens arbetsgrupp för ämnesomsättningssjukdomar är ett forum för kunskapsutbyte, www.barnlakarforeningen.se.

Svenska PKU-föreningen arrangerar olika aktiviteter för sina medlemmar, för kontaktuppgifter se under rubriken Intresseorganisationer.

European Society for Phenylketonuria and Allied Disorders Treated as Phenylketonuria  (E.S.PKU) arrangerar bland annat en konferens om fenylketonuri varje år, www.espku.org. 

Ytterligare information

Svenska PKU-föreningen, www.pku.se, har en länksamling och även informationsmaterial som kan beställas:

• Henrik Mosén, PKU - en liten bok om fenylketonuri, 2018
• Elisabeth Sjöqvist och Carina Heidenborg, Mycket gott med lite protein KOKBOKEN, 2009.

Information om nyföddhetsscreeningen av medfödda metabola sjukdomar finns på Karolinska Universitetssjukhusets webbplats: karolinska.se/pku.

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: phenylketonuria, pku
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: phenylalanine hydroxylase deficiency.

Litteratur

Albrecht J, Garbade SF, Burgard P. Neuropsychological speed tests and blood phenylalanine levels in patients with phenylketonuria: a meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev 2009; 33: 414-421.

Centerwall SA, Centerwall WR. The discovery of phenylketonuria: the story of a young couple, two retarded children, and a scientist. Pediatrics 2000; 105: 89-103.

Harding C. Progress toward cell-directed therapy for phenylketonuria. Clin Genet 2008; 74: 97-104.

Harding CO, Amato RS, Stuy M, Longo N, Burton BK, Posner J et al. Pegvaliase for the treatment of phenylketonuria: A pivotal, double-blind randomized discontinuation Phase 3 clinical trial. Mol Genet Metab 2018; 124: 20-26.

Kim W, Erlandsen H, Surendran S, Stevens RC, Gamez A, Michols-Matalon K et al. Trends in enzyme therapy for phenylketonuria. Mol Ther 2004; 10: 220-224.

Keil S, Anjema K, van Spronsen FJ, Lambruschini N, Burlina A, Bélanger-Quintana A, Couce ML et al. Long-term follow-up and outcome of phenylketonuria patients on sapropterin: a retrospective study. Pediatrics 2013; 131; e1881-1888.

Koch R, Henley W, Levy H, Matalon R, Rouse B, Trefz F et al. Maternal phenylketonuria: an international study. Mol Genet Metabol 2000; 71: 233-239.

Levy HL, Ghavami M. Maternal phenylketonuria: a metabolic teratogen. Teratology 1996; 53: 176-184.

Poustie VJ, Wildgoose J. Dietary interventions for phenylketonuria. Cochrane Database Syst Rev 2010; 20: CD001304.

Somaraju UR, Merrin M. Sapropterin dihydrochloride for phenylketonuria. Cochrane Database of Syst Rev 2015; 27: CD008005. doi: 10.1002/14651858.CD008005.pub4.

Trefz FK, Scheible D, Frauendienst-Egger G. Long-term follow-up of patients with phenylketonuria receiving tetrahydrobioterin treatment. J Inherit Metab Dis 2010; 33: 163-169.

Van Spronsen FJ, Enns GM. Future treatment strategies in phenylketonuria Mol Genet Metab 2010; 99: 90-95.

Van Spronsen FJ, van Wegberg AM, Ahring K, Bélanger-Quintana A, Blau N, Bosch AM et al. Key European guidelines for the diagnosis and management of patients with phenylketonuria. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 743-756.

Utz J R, Lorentz C P, Markowitz D, Rudser K D, Diethelm-Okita B, Erickson D et al. START, a double blind, placebo-controlled pharmacogenetic test of responsiveness to sapropterin dihydrochloride in phenylketonuria patients. Mol Genet Metab 2012; 105: 193-197.

Waisbren S E, Noel K, Fahrbach K, Cella C, Frame D, Dorenbaum A, Levy V. Phenylalanine blood levels and clinical outcomes in phenylketonuria: A systematic literature review and meta-analysis. Mol Genet Metab 2007; 92: 63-70.

Zschocke J. Phenylketonuria mutations in Europe. Hum Mutat. 2003; 21: 345-356.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga underlaget är professor Agne Larsson, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, Stockholm.

Revideringen av materialet har gjorts av specialistläkare Ricard Nergårdh, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna.