Blödarsjuka

Sjukdom/tillstånd

Blödarsjuka är en grupp medfödda sjukdomar som kännetecknas av brist på eller total avsaknad av en koagulationsfaktor, ett protein som får blodet att levra sig (koagulera).

Karaktäristiskt för blödarsjuka är en benägenhet för långvariga blödningar. De kan uppträda till synes spontant eller efter minimal skada. Blödningarna inträffar oftast i leder och muskler, men kan också förekomma i hud, slemhinnor och inre organ. Utan behandling leder blödarsjuka i till felställningar i lederna med grav inskränkning av rörligheten, kroniska smärtor och muskelförtvining. Livshotande blödningar kan uppstå efter yttre skada mot huvudet eller inre organ.

Ledblödningarna kan förhindras med förebyggande behandling i form av regelbunden tillförsel av den koagulationsfaktor som saknas eller nyare former av behandlingar, så kallade icke-faktorbaserade behandlingar. Akuta blödningar behandlas med koncentrat av den koagulationsfaktor personen har brist på.

I gruppen blödarsjuka ingår flera olika blödningsrubbningar med brist på olika koagulationsfaktorer. I denna text behandlas hemofili A, hemofili B samt svår och moderat form av von Willebrands sjukdom.

Hemofili A (brist på faktor VIII) och B (brist på faktor IX) är könskromosombundet nedärvda och förekommer främst hos män. Kvinnor är anlagsbärare för hemofili, men kan ibland själva ha hemofili i olika svårighetsgrader samt ökad blödningsbenägenhet. Sjukdomen indelas i mild, moderat och svår form. Hemofili beskrevs redan år 1803 av den amerikanska läkaren John Conrad Otto. De svenska forskarna Inga-Marie Nilsson, Birger Blombäck och Margareta Blombäck var på 1950-talet först i världen med att utvinna koagulationsfaktorer ur blodplasma.

von Willebrands sjukdom förekommer hos både män och kvinnor och har fått sitt namn efter den finländska barnläkaren Erik Adolf von Willebrand, som beskrev sjukdomen 1926 på Åland. Den förekommer vanligtvis i mild form, men det finns en mindre andel som har svår blödnings­benägenhet. Den milda formen ingår inte i definitionen för sällsynta hälsotillstånd, och det finns därför inte någon informationstext om den i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd. För information om mild von Willebrands sjukdom hänvisas till informationsmaterial från Förbundet Blödarsjuka i Sverige, fbis.se.

Förekomst

Cirka 10 av 100 000 nyfödda har hemofili. Hemofili A är fem gånger vanligare än hemofili B. Det finns cirka 1 000 personer med hemofili i Sverige, varav cirka 300 får regelbunden förebyggande behandling. Drygt hälften av de som har hemofili A har den svåra eller moderata formen. Kvinnor är anlagsbärare för denna sjukdom, men kan ibland själva ha symtom.

Den svåra formen av von Willebrands sjukdom förekommer hos drygt 50 personer i Sverige.

Orsak

Blödarsjuka orsakas av sjukdomsorsakande varianter (mutationer) i gener som är mallar för tillverkningen av (kodar för) proteiner vilka fungerar som koagulationsfaktorer i blodet.

Vid hemofili A finns en brist på eller avsaknad av fungerande koagulationsfaktor VIII, och vid hemofili B en brist på eller avsaknad av fungerande faktor IX. Generna som kodar för dessa två koagulationsfaktorer finns på X-kromosomen och har beteckningarna F8 (Xq28) respektive F9 (Xq27.1). Vid von Willebrands sjukdom orsakas symtomen av brist på eller nedsatt funktion hos von Willebrandfaktor (vWF). Genen betecknas VWF och finns på kromosom 12 (12p13.31). Vid den svåra formen av von Willebrands sjukdom är också halten av faktor VIII kraftigt sänkt eftersom vWF normalt skyddar faktor VIII från nedbrytning.

Kroppens koagulationssystem är nödvändigt för att förhindra blodförlust vid skador. När ett blodkärl skadas startar normalt en process för att stoppa blödningen. Blodkoagulationen föregås av den primära blodstillningen (den primära hemostasen). Olika koagulationsfaktorer i blodet samverkar då för att aktivera enzymer och sätta igång en kaskadreaktion. Enzymer är proteiner som påverkar kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas. Slutresultatet blir att ett protein i blodet, fibrinogen, med hjälp av enzymet trombin omvandlas till fibrin. Fibrin är ett trådliknande ämne som tillsammans med blodplättarna (trombocyter) bildar ett nät vilket pluggar igen skadan.

Koagulationssystemet enligt kaskadteorin.

Sjukdomens svårighetsgrad beror på koncentrationen av respektive koagulationsfaktor i blodet. Koagulationsfaktorerna bildas i levern. De har olika halveringstider och omsätts därmed olika snabbt i kroppen. Vid svåra former har man mindre än en procent av normal mängd koagulationsfaktor. Vid moderat form har man 1–5 procent av respektive faktor och vid mild form 5–40 procent. Brist på eller avsaknad av fungerande koagulationsfaktorer hos en person kan leda till bristande blodstillnings­förmåga.

Ärftlighet

Hemofili A och B

Hemofili A och B orsakas av en förändrad gen på X-kromosomen, som är en av de köns­bestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män och nedärvs via kvinnliga bärare av en normal gen och en sjukdomsorsakande variant i en gen. Vid hemofili A och B kan dock även anlagsbärande kvinnor få symtom. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en sjukdomsorsakande genvariant att få sjukdomen är 50 procent. För döttrar är sannolikheten 50 procent att bli bärare av den sjukdomsorsakande genvarianten.

En man med en X-kromosombundet ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den sjukdomsorsakande genvarianten.

X-kromosombunden nedärvning från kvinna med muterad gen.

X-kromosombunden recessiv nedärvning från sjuk man, med muterad gen.

Hemofili A och B kan också uppkomma som en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant av en gen (nymutation). Genvarianten har då oftast uppstått i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får en pojke med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna genvarianten hos pojken blir dock ärftlig, och som vuxen för han genvarianten vidare till sina döttrar som blir anlagsbärare. Sönerna kan inte ärva gen­varianten, eftersom de får Y-kromosomen från sin far.

Hos 30–50 procent av barnen med svår och moderat hemofili A och B är sjukdomen inte tidigare känd i familjen. Det finns då flera möjliga förklaringar som samtidigt påverkar återupprepningsrisken för övriga släktingar. Sjukdomen kan ha uppstått som en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant hos barnet eller hos modern. Den kan också bero på att modern bär på den sjukdomsorsakande genvarianten i en del av könscellerna (germinal mosaicism). Föräldern är då inte sjuk själv, men förekomsten av genvarianten i könscellerna ökar sannolikheten att på nytt få ett barn med sjukdomen.

Svår form av von Willebrands sjukdom

Den svåra formen av von Willebrands sjukdom nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är bärare av en sjukdomsorsakande variant av en gen eller har en mild form av sjukdomen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får genvarianterna i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen i svår form. Sannolikheten att barnet får en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, bärare av en genvariant med normal eller lätt sänkt halt av von Willebrandfaktorn. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är 25 procent.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två sjukdomsorsakande genvarianter, får barn med en person som inte har en genvariant ärver samtliga barn en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen i svår form. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen i svår form. Sannolikheten att barnet blir frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är också 50 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Moderat form av von Willebrands sjukdom

Den moderata formen av von Willebrands sjukdom nedärvs vanligen autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en sjukdoms­orsakande variant av en gen, är sannolikheten att få sjukdomen 50 procent för såväl söner som döttrar. De barn som inte har fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Symtom

Hos små barn med blödarsjuka är de första symtomen vanligen blåmärken med ett knölformigt utseende. När barnet börjar krypa och gå ökar oftast antalet blåmärken och även risken för ledblödningar. Fot-, knä- och armbågsleder är mest utsatta. Ett tecken på ledblödning är att barnet har ont och vägrar att röra den drabbade leden. Andra tecken är värme och svullnad.

Muskelblödningar efter olycksfall eller injektioner i muskler kan vara svårare att upptäcka, eftersom de ligger långt under huden och inte alltid syns i form av blåmärken. Smärta och att barnet inte vill röra sig kan tyda på muskelblödning.

Blödningar från munnen är vanliga och uppstår om barnet till exempel biter sig eller skadar munslemhinnan. Även näsblödningar kan uppstå. Slag mot huvudet eller magen kan ge allvarliga blödningar. Vid skärsår och skråmor kan sårläkningen vara fördröjd, men blödningen avstannar.

I Sverige ställs diagnosen oftast före ett års ålder och då påbörjas förebyggande (profylaktisk) behandling med faktorkoncentrat. Det minskar riskerna för spontana blödningar och bestående skador på leder och muskler. För personer som inte fått profylaktisk behandling från tidig ålder ser symtomen annorlunda ut.

Hemofili A och B

Svår och moderat hemofili A och B karaktäriseras av blödningar i leder och muskler. Blödningarna uppkommer till synes spontant eller efter mindre skada och är ofta mycket smärtsamma. Om blödningarna i leder och muskler inte förebyggs orsakar de så småningom bestående förändringar i ledkapsel, ledbrosk och ben samt muskler. Det kan i sin tur leda till inskränkt rörlighet, stelhet och kronisk smärta. Blödningar i leder och muskler medför också svaghet i muskulaturen på grund av inaktivitet och försämrad muskelfunktion.

Äldre personer med hemofili A och B som inte behandlats förebyggande har ofta funktions­nedsättningar som orsakats av inskränkt rörlighet i en eller flera leder. De har även varierande grader av smärta. Symtomens svårighetsgrad varierar från att enstaka leder är skadade och rörligheten är relativt bibehållen till att personen använder rullstol för förflyttning.

Livshotande blödningar kan uppstå efter yttre skada mot huvudet eller inre organ. Blödningar, framför allt i hjärnan, var tidigare den vanligaste dödsorsaken hos personer med blödarsjuka, även hos de med milda former.

Mild hemofili A och B medför vanligtvis inte spontana led- eller muskelblödningar och leder därför sällan till bestående rörelseinskränkningar. Sjukdomen upptäcks ibland först i vuxen ålder, på grund av att man får stora blödningar i samband med operation, tandutdragning eller olycksfall. Faktornivån hos anlagsbärande kvinnor kan motsvara den som ses vid mild hemofili och ge liknande blödningssymtom. Cirka en tredjedel av anlagsbärande kvinnor har faktornivåer som understiger 40 % samt ökad blödningsbenägenhet. Studier har dessutom visat att cirka 1 av 4 kvinnliga bärare med normala faktornivåer har ökad blödnings­benägenhet.

Svår och moderat von Willebrands sjukdom

Hos personer med svår och moderat von Willebrands sjukdom kan samma typ av blödningar som vid hemofili A och B uppstå. Främst uppstår blödningar i slemhinnorna. Det förekommer att blödningar uppstår från näsan, tandköttet, mag- och tarmkanalen samt från njurarna.

Kvinnor med sjukdomen har ofta långvariga och rikliga menstruationer, vilket kan leda till blodbrist (anemi). Hos gravida kvinnor med moderat von Willebrands sjukdom ökar vanligtvis halten av von Willebrandfaktorn och faktor VIII vid slutet av graviditeten, vilket ger ett bättre skydd mot blödningar i samband med förlossningen. Efter förlossningen minskar dock skyddet igen. Det kan då åter uppstå blödningar som kräver behandling. Detsamma gäller vid missfall i början av en graviditet. Hos kvinnor med svår von Willebrands sjukdom ökar inte halten av von Willebrands­faktorn och faktor VIII i samband med graviditet, vilket innebär behov av särskild planering och behandling.

Övrigt

Vid de olika formerna av blödarsjuka medför även mindre kirurgiska ingrepp risk för blödning. Operationer och tandutdragningar bör därför planeras i samråd med behandlande koagulationsläkare.

Att ta blodprov i vener innebär vanligtvis inga problem, om det utförs korrekt. Om nålen däremot träffar en artär eller skadar en muskel kan en stor blödning uppstå.

Normal tandväxling från mjölktänder till permanenta tänder brukar inte medföra några större blödningsproblem för barn med blödarsjuka.

Diagnostik

Om sjukdomen inte tidigare är känd i familjen kan diagnosen svår hemofili A och B misstänkas hos barn med många blåmärken. När barnen vid ungefär nio månaders ålder blir mer rörliga och ofta faller och slår sig märks det tydligare att de lätt får blåmärken. Vid den moderata formen dröjer det i genomsnitt till strax före två års ålder innan misstankar om sjukdomen väcks. Andra symtom som kan ge misstanke om diagnosen är blödning efter provtagning i en ven eller långvarig blödning från slemhinnor i munnen eller näsan. Diagnosen ställs med hjälp av blodprov som skickas till ett koagulationslaboratorium.

Mild hemofili A och B diagnostiseras vanligen senare i livet, ibland inte förrän i vuxen ålder. Misstanke om sjukdomen uppstår vanligtvis på grund av ökade blödningar efter operation, tandutdragning eller olycksfall.

I familjer med känd blödarsjuka tas vanligen prover på nyfödda pojkar. Hos hälften av de som hittills fått diagnosen har sjukdomen inte tidigare varit känd i familjen.

Anlagsbärande kvinnor kan ha låga faktor VIII- eller IX-nivåer och därmed kvalificera sig för diagnosen hemofili A eller B. En internationell expertgrupp har introducerat en ny nomenklatur för att bättre definiera hemofili och blödnings­symtom hos anlagsbärande kvinnor. Syftet med den nya nomenklaturen är att förbättra diagnostik, behandling och omhändertagande av anlagsbärande kvinnor.

För von Willebrands sjukdom finns inte något enstaka test för att ställa diagnosen. Mängden och funktionen hos von Willebrandfaktor och faktor VIII samt eventuellt andra blodanalyser ligger till grund för diagnostiseringen.

Det första blodprovet tas ofta vid sjukhuset på hemorten och sänds till koagulations­laboratoriet för analys. Om provet visar på blödarsjuka görs bekräftande undersökningar vid ett hemofilicentrum, som är en högspecialiserad koagulationsmottagning med ett multidisciplinärt hemofiliteam. De fortsätter uppföljningen och förmedlar information om sjukdomen.

Vid hemofili A och B och vid vissa typer av von Willebrands sjukdom kompletteras diagnosen med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma sjukdom.

Vid ärftliga sjukdomar där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen kan i vissa fall anlagsbärardiagnostik, fosterdiagnostik och preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT) utföras.

Behandling/stöd

Det finns för närvarande ingen behandling som till fullo botar blödarsjuka. Målet för behandlingen är att förebygga och förhindra blödningar, rörelseinskränkningar och andra komplikationer av sjukdomen.

Svåra former av blödarsjuka behandlas förebyggande med faktorkoncentrat som innehåller den koagulationsfaktor som saknas eller med icke-faktorbaserade läkemedel. Svår hemofili A och svår till moderat hemofili B kan behandlas med genterapi.

Vid mild och ibland vid moderat form av blödarsjuka är behandling vid behov oftast tillräckligt.

Förebyggande behandling innebär att personer med sjukdomen i dag i stort sett kan leva som de flesta andra. Den förebyggande behandlingen fortsätter vanligen hela livet, men anpassas efter livsstilen och riskerna för blödning. Behandlings­resultat från bland annat Sverige, Tyskland och Nederländerna visar att blödningsprofylaktisk behandling som startas tidigt kan förhindra skador på leder och dessutom förbättra livskvaliteten för personer med svår blödarsjuka. Studier har också visat att ledskador och livshotande blödningar är vanligare hos personer som inte har fått förebyggande behandling.

Förebyggande (profylaktisk) behandling

Under 1960-talet påbörjades blödningsförebyggande behandling på sjukhus med regelbundna injektioner av faktorkoncentrat. Tanken var att genom injektioner omvandla den svåra formen av hemofili till en moderat form med en faktorhalt på mer än 1 procent. Det skulle minska riskerna för spontana blödningar och bestående skador på leder och muskler.

Behandlingen har successivt intensifierats. Om diagnosen ställts påbörjas behandlingen före ett års ålder, innan barnet har haft upprepade ledblödningar. De barn som påbörjar en förebyggande behandling först i förskoleåldern hinner utveckla ledförändringar i framför allt fotlederna på grund av upprepade blödningar.

Den förebyggande behandlingen baseras på läkemedlens effekt och egenskaper, typ av blödarsjuka samt individens särskilda behov. Behandlingen är oftast livslång.

Profylaktisk behandling med faktorkoncentrat

Svåra former av blödarsjuka behandlas förebyggande med faktorkoncentrat som innehåller den koagulationsfaktor som saknas. Faktorkoncentraten ges direkt in i blodet, intravenöst.

Faktorn har tidigare enbart utvunnits ur blodplasma, men framställs sedan början av 1990-talet också med genteknologi (rekombinant). Rekombinant framställda faktor VIII- och IX-koncentrat för hemofili A respektive hemofili B används nästan uteslutande i Sverige. Ett rekombinant von Willebrandsfaktor­koncentrat finns också tillgängligt för behandling av blödning (i kombination med faktor VIII-koncentrat i akut skede). Det används även som förebyggande behandling vid operation hos vuxna personer med von Willebrands sjukdom. Plasmabaserade faktor VIII-preparat innehållande von Willebrandsfaktor används dock fortfarande vid förebyggande (profylaktisk) behandling av von Willebrands sjukdom.

Effekten och säkerheten hos rekombinanta respektive moderna plasmabaserade preparat anses likvärdig. Ett flertal modifierade faktorkoncentrat med förlängd effekt har fått ökad användning sedan 2016 för behandling av personer med hemofili A och B. Syftet har varit att antingen förlänga intervallet mellan injektionerna (färre injektioner) eller möjliggöra en högre lägsta faktornivå och därigenom få bättre skydd mot blödningar.

Vid hemofili A ges injektioner med rekombinanta faktorkoncentrat med förlängd effekt vanligtvis var tredje till var sjunde dag. Detta skiljer sig från standardfaktorkoncentrat som ges tre till fyra gånger per vecka. Vid hemofili B ges behandlingen två gånger per vecka till varannan vecka, beroende på typ av faktorkoncentrat och individuella faktorer. Efter injektionen normaliseras faktorhalten, men sjunker sedan successivt tillbaka till ursprungsnivån. Det sker inom några dygn eller upp till 1–2 veckor beroende på faktorkoncentratets effekt, typen av hemofili och individuella faktorer. Det innebär att det trots förebyggande behandling kan inträffa blödningar som kräver extra tillförsel av faktorkoncentrat, framför allt de dagar ingen behandling getts.

En del barn med blödarsjuka kan inte behandlas med faktorkoncentrat via en ven på grund av rädsla för nålstick eller för att det är svårt att finna vener hos barnen. De kan då få medicinen genom en subkutan venport. Detta är en dosa som opereras in under huden och från dosan går en slang in i en blodåder så att faktorkoncentratet kan injiceras i ett större blodkärl. Barn med svår hemofili A och svårigheter med intravenös behandling kan få icke-faktorbaserad behandling istället (se nedan).

Profylaktisk behandling med icke-faktorbaserade läkemedel

Emicizumab är ett läkemedel för förebyggande behandling vid svår och moderat hemofili A. Det är en antikropp som utövar en liknande funktion som faktor VIII, och den kan därmed ersätta aktiverad faktor VIII i koagulationssystemet. Detta läkemedel kan vara lämpligt för en del personer med svår eller moderat hemofili A. Det ges som en injektion under huden (subkutant) en gång per vecka eller mer sällan, upp till en gång per månad. Emicizumab har visat sig ha en god förebyggande effekt på blödningar. Vid behandlings­krävande blödningar behöver dock även faktorkoncentrat ges i samråd med koagulationsläkare.

Vid mild form av hemofili A och von Willebrands sjukdom kan blödningssymtom oftast behandlas med det syntetiskt tillverkade medlet desmopressin. Behandlingen ges i en ven (intravenöst) eller under huden (subkutant) och gör att den egna faktor VIII-nivån och vWF-nivån (nivån av von Willebrandfaktor) mer än fördubblas. Eftersom effekten av desmopressin varierar från person till person ges först en testdos vid ett besök på koagulationsmottagningen. Desmopressin används inte till de yngsta barnen, eftersom de är känsligare för de biverkningar som medlet kan ge.

Hembehandling

Alla med svårare former av blödarsjuka och de flesta med moderat blödarsjuka sköter själva den förebyggande behandlingen i hemmet. Innan föräldrarna har lärt sig att själva utföra behandlingen på barnet i hemmet sker den på ett sjukhus eller en öppenvårdsmottagning nära hemorten. Erfarenheten visar att föräldrar kan lära sig att sköta injektionerna även på små barn. Med stöd av en sjuksköterska med kunskap om sjukdomen kan barn från skolåldern träna på att själva ta över uppgiften.

Det är mycket viktigt med information vid hembehandling. Om behandlingen försenas eller avbryts innebär det risk för ökad blödning och komplikationer i form av led- eller muskelskador.

Genterapi

Genterapin innebär att den sjukdomsorsakande genvarianten ersätts med en normal gen som tillförs via en bärarmolekyl (vektor). Molekylen utgörs av en typ av virus – i detta fall ett modifierat adenoassocierat virus (AAV). Behandlingen ges direkt i blodet (intravenöst). Virusvektorn letar sig fram till målcellerna, vilket vid blödarsjuka är levercellerna. Den nya genen startar då produktion av den koagulationsfaktor som saknas, det vill säga faktor VIII eller IX.

Flera studier har visat på ökade faktornivåer hos de flesta personer som behandlats. Det finns dock relativt stora variationer i hur olika personer svarar på behandlingen, vilket gör det svårt att förutsäga resultatet för den enskilda individen. Övergående stegring av leverenzymerna har också noterats hos en del behandlade personer. De ges då immunmodulerande läkemedel under flera veckor.

Genterapins varaktighet är inte helt klarlagd. Den första genterapin för svår hemofili A godkändes av den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) i augusti 2022. I februari 2023 godkände EMA den första genterapin för svår till moderat hemofili B.

Behandling vid akut blödning

De flesta med svår eller moderat form av blödarsjuka har förebyggande hembehandling. Trots detta kan akuta blödningar inträffa. Det är därför viktigt med möjlighet till snabb behandling med faktorkoncentrat i hemmet, vilket minskar risken för bestående skador. Även livskvaliteten förbättras och frånvaron från skola och arbete minskar.

Led- och muskelblödningar

Det är viktigt med behandling av led- och muskelblödningar redan vid de första symtomen. Tidiga symtom kan vara en obehagskänsla som uppstår innan svår smärta, svullnad och rörelsesvårigheter visar sig. Behandlingen minskar mängden blod i leden och även den efterföljande inflammatoriska reaktionen. I första skedet rekommenderas vila och högläge samt att avlasta den påverkade leden så länge den gör ont.

Blödningar i leder och muskler kan kräva behandling med faktorkoncentrat flera dagar i följd. Utöver tillförsel av faktorkoncentrat behövs oftast också effektiv smärtlindring, eftersom blödningssymtom i leder och muskler är mycket smärtsamma.

Det är bra att använda kryckor eller rullstol under en tid efter blödningen. Vid uppkomst av en led- och muskelblödning och i efterförloppet rekommenderas kontakt med en fysioterapeut som kontrollerar att ledrörligheten och muskelstyrkan återkommer. Det är viktigt med fysisk träning, eftersom såväl god muskelstyrka som bra balans och koordination minskar riskerna för ledblödningar.

Slemhinneblödningar

Blödningar från näsa, mun och livmoder behandlas ofta med det blödningshämmande medlet tranexamsyra i form av tabletter, oral lösning (mixtur) eller injektion. Vid behov används faktorkoncentrat.

Förebygga skador

Små barn med sjukdomen kan använda hjälm och knäskydd för att minska riskerna för skador och därmed blödningssymtom. Behovet beror dels på vad det är för aktivitet och hur livligt barnet är, dels på hur intensiv den förebyggande behandlingen är.

Komplikationer vid behandling

Antikroppar

En komplikation vid behandling med faktorkoncentrat är att personer med hemofili A och B kan utveckla antikroppar mot faktor VIII respektive faktor IX. Antikropparna kan hämma effekten av den tillförda koagulationsfaktorn och kallas därför ibland inhibitorer. Rekombinant framställd faktor VIII leder till utveckling av antikroppar i samma utsträckning som plasmaprodukter. Om man har benägenhet att utveckla antikroppar sker detta i regel under de första 50 behandlingarna och därför påverkas framför allt de yngsta barnen och personer med svår hemofili (cirka 30 procent).

Risken att utveckla antikroppar är störst hos barn som har vissa genvarianter eller har släktingar som har utvecklat antikroppar. En del får endast antikroppar i låg halt och kan då behandlas med högre doser faktorkoncentrat. Höga nivåer av antikroppar gör att man inte längre får någon blodstillande effekt av det givna koncentratet. Behandlingen går då i stället ut på att stoppa blödningssymtom med hjälp av andra koagulationsfaktorer.

Behandlingen av personer som har höga nivåer av antikroppar har som mål att så snart som möjligt framkalla immuntolerans, det vill säga att immunsystemet tolererar de tillförda faktorerna. Behandlingen med den saknade faktorn blir då åter effektiv. Tidig toleransbehandling tycks ge större möjlighet att uppnå lyckade resultat. Det råder enighet i Sverige om att immuntolerans­behandling bör ges vid hög koncentration av antikroppar trots att den är krävande. Principen för behandlingen innebär att tillföra stora mängder VIII eller IX under lång tid, ibland i kombination med immunmodulerande medel, till exempel cytostatika. För barn kan det då bli aktuellt med en venport. Hos 70–80 procent av barnen lyckas behandlingen att ta bort eller kraftigt minska mängden antikroppar.

Patienter med hemofili A där behandlingen för att uppnå immuntolerans inte lyckats kan få förebyggande behandling med ett icke-faktorbaserat läkemedel, emicizumab. Akuta blödningar kan dock behöva behandlas med koagulationsfaktorn eptacoc alfa eller faktorkoncentrat i samråd med koagulationsläkare.

Blodsmitta

Behandling med faktorkoncentrat som är utvunnet ur blodplasma har tidigare medfört risk för blodsmitta, framför allt olika typer av leverinflammation (hepatit) och HIV.

Den mest ödesdigra konsekvensen av tillförsel av faktorkoncentrat i Sverige inträffade under början av 1980-talet då cirka 100 personer med blödarsjuka smittades med HIV. De hade behandlats med icke värmebehandlat faktor VIII-koncentrat som var framställt av utländsk plasma och smittades huvud­sakligen under åren 1980–1982. HIV-katastrofen ledde till stora ansträngningar att få fram faktorkoncentrat som var säkra ur smittsynpunkt. Det skyndade på utvecklingen av de gen­teknologiskt framställda faktorkoncentrat som används i dag och som inte medför risk att smittas av HIV och hepatit.

En hepatit C-infektion behandlas med antivirala läkemedel. De antivirala medel som utvecklats under de senaste åren innebär kortare behandlingstid, bättre behandlingseffekt och färre biverkningar än tidigare. Obehandlad hepatit C innebär en kronisk leverinflammation med risk för utveckling av skrumplever (cirros) och levercancer. Något vaccin mot hepatit C finns inte. De faktorkoncentrat som används i dag anses inte medföra någon risk för att personer med blödarsjuka smittas av hepatit C.

Utbrott av hepatit A har utomlands beskrivits hos personer med blödarsjuka som behandlats med en typ av faktorkoncentrat som inte inaktiverar hepatit A-virus. Hepatit A leder inte till kronisk leverinflammation, men kan ibland, i synnerhet om man tidigare haft andra hepatiter, leda till en livshotande hepatitform.

Ortopedisk vård

Upprepade blödningar i en led ger kroniska skador på brosket, ledkapseln, den omgivande skelettstrukturen och musklerna hos personer med sjukdomen. De som under uppväxtåren har haft många ledblödningar, inte har fått modern behandling eller påbörjat den förebyggande behandlingen sent har förändringar av varierande svårighetsgrad i flera stora leder. De behöver därför åter­kommande kontroller av en ortoped.

Vid svåra ledsmärtor, rörelseinskränkningar eller felställningar krävs operation. Inför en operation görs en behandlingsplan i samråd med en ortopedisk kirurg som har erfarenhet av blödarsjuka och en hemofilispecialist. Under operationerna behövs extra faktorkoncentrat, beräknat individuellt utifrån hur kroppen omsätter läkemedel och ingreppets art. Fysioterapi är en del i rehabiliteringen efter operation.

Fysioterapi

God fysisk förmåga har stor betydelse för allmäntillståndet och välbefinnandet om man lever med blödarsjuka. Fysisk träning stärker muskulaturen och minskar risken för återkommande blödningar. Träningen bidrar också till att bibehålla rörligheten i leder och smidigheten i muskulaturen. Efter en blödning i en led eller muskel krävs fysioterapi för att återställa den förlorade funktionen.

Förebyggande behandling har lett till att de flesta barn med sjukdomen kan delta i aktiviteter i förskola och i skola. Fysioterapeuten lär barnen att träna styrka, stabilitet och koordination så att skador i leder och muskulatur kan undvikas eller minimeras. Små barn stimuleras naturligt genom lek, medan större barn kan träna mer målinriktat.

Barn som har invandrat till Sverige från områden utan tillräcklig tillgång till faktorkoncentrat och personer med blödarsjuka som inte har haft tillgång till förebyggande behandling under uppväxten har ofta besvär från leder och muskler. Förslitningar, inflammationer, felställningar (kontrakturer) och nya blödningar medför smärta, minskad rörelseförmåga och i förlängningen muskelförtvining (muskelatrofi). En fysioterapeut utarbetar träningsprogram som kan utföras utan att en ny blödning provoceras fram och lär ut olika metoder för att lindra smärta.

Smärtbehandling

Det är ofta nödvändigt med smärtstillande och/eller inflammationsdämpande läkemedel. Paracetamol utgör basbehandlingen och kan vid behov kombineras med kodein. Inflammationer kan dämpas med COX-2-hämmare, som inte påverkar trombocyternas (blodplättarnas) funktion och därmed inte ger ökad blödningsrisk. Om effekten är otillräcklig provas ibuprofen och diklofenak som endast kortvarigt hämmar trombocyternas funktion.

Vid kronisk smärta (längre än 3–6 månader) behöver personer med blödarsjuka kontakt med ett multidisciplinärt team. För att förstärka effekten av den smärtstillande behandlingen kan vissa medel mot depression och epilepsi användas. Om smärtan är svår kan morfin och morfinliknande preparat behövas. Det är viktigt att vara medveten om risken att utveckla ett beroende vid behandling av kronisk smärta.

Uppföljning

Utredning, behandling och uppföljning av personer med blödarsjuka sker på ett hemofilicentrum vid en högspecialiserad koagulationsmottagning. Centrumet ansvarar för att ta fram en behandlings- och uppföljningsplan som löpande uppdateras. Alla hemofilicentrum samarbetar med ett special­laboratorium som har möjlighet att diagnostisera olika typer av blödarsjuka samt analysera faktornivån i blodet under behandlingen. Fortlöpande kontroller sker 1–2 gånger om året på ett hemofilicentrum, som informerar sjukvården på hemorten om behandlingen. Koagulations­mottagningen kan även kontaktas vid frågor eller funderingar angående blödningssymtom eller behandling.

Familjen bör erbjudas psykologiskt stöd när diagnosen ställs och även senare. Barnen och ung­domarna själva bör vid behov också erbjudas fortlöpande stöd utifrån ålder och mognad. Kontakt med en stödfamilj kan ordnas via koagulationsmottagningen.

Kvinnor med von Willebrands sjukdom och kvinnor som är bärare av anlag för hemofili, i synnerhet mild hemofili, bör ha kontakt med en gynekolog med kunskap om sjukdomen. P-piller eller spiral som innehåller östrogen används för att behandla rikliga menstruationer hos kvinnor med blödarsjuka. Vid graviditet bör kontakt tas med koagulationsenheten och specialistmödravården. Förlossningen sker ofta i nära samarbete med en koagulationsenhet som ger råd och anvisningar om hur både mor och barn ska tas om hand. En skriftlig förlossningsplanering tas fram i god tid innan förlossningen.

Det är viktigt att personer med blödarsjuka alltid har med sig ett blödningsriskkort. På kortet anges formen av blödarsjuka och hur allvarlig den är samt vilket faktorkoncentrat eller annan typ av behandling som gäller för den enskilda personen.

Forskning

Vid alla koagulationsmottagningar med hemofilicentrum pågår utprovning och utvärdering av nya behandlingar samt registrering av förbrukningen av faktorpreparat. Ett antal icke-faktorbaserade behandlingar prövas för närvarande och kan påverka den förebyggande behandlingen av personer med hemofili A och B med och utan inhibitorer (antikroppar mot faktorkoncentrat).

På samtliga centrum pågår flera forskningsprojekt som täcker olika aspekter av hemofili A, B och von Willebrands sjukdom, men även övriga typer av blödarsjuka. En del forskningsprojekt genomförs som samarbetsprojekt mellan centrum, men även nordiska och europeiska samarbetsprojekt förekommer. Omvårdnadsforskning har också varit i fokus de senaste åren.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: hemophilia A, hemophilia B, factor VIII deficiency, factor IX deficiency, von Willebrand disease.

Databasen EU Clinical Trials Register drivs av EU:s läkemedelsmyndighet EMA som samlar information om europeiska kliniska studier, se clinicaltrialsregister.eu, sökord: hemophilia A, hemophilia B, factor VIII deficiency, factor IX deficiency, von Willebrand disease.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: hemophilia A, hemophilia B, factor VIII deficiency, factor IX deficiency, von Willebrand disease.

Resurser

Vården av personer med blödarsjuka bedrivs vid tre koagulations­mottagningar med hemofilicentrum vid universitetssjukhusen i Stockholm, Göteborg och Malmö.

Vid de tre mottagningarna bedrivs vården enligt internationell praxis, så kallad comprehensive care, med multidisciplinära team. För att certifieras som ett European Hemophilia Comprehensive Care Center (EHCCC) av European Association of Hemophilia and Allied Disorders (EAHAD) ska flera kriterier vara uppfyllda. Vid varje enhet finns olika specialistläkare, sjuksköterskor samt fysioterapeuter med erfarenhet av hemofili. Personer med sjukdomen har även tillgång till gynekolog, kurator, ortoped, psykolog, tandläkare och övriga specialister som kan konsulteras vid behov. Vården vid ett hemofilicentrum (EHCCC) omfattar allt ifrån genetisk rådgivning till föräldrar till den komplexa vård som multisjuka äldre personer med blödarsjuka behöver. Koagulations­mottagningarna har jour dygnet runt. Jourhavande koagulationsläkare nås via sjukhusets växel.

Expertteam för koagulationsrubbningar (inklusive hemofili och von Willebrands sjukdom), knutna till CSD, med särskild kompetens inom diagnostik, utredning och behandling, finns vid flera av universitetssjukhusen:

• Vuxna: Koagulationsmottagningen, Karolinska universitetssjukhuset, Solna, kontaktperson: sjuksköterska Elsa Olsson, telefon 08-123 733 73, e-post elsa.m.olsson@regionstockholm.se.
  Barn: Barnkoagulationsmottagningen, Karolinska universitetssjukhuset, Solna, kontaktperson: sjuksköterska Evangelia Vlachou, telefon 08-123 751 20, e-post evangelia.vlachou@regionstockholm.se. För mer information, se karolinska.se.
• Vuxna och barn: Koagulationscentrum Sahlgrenska sjukhuset, Göteborg, teamkoordinator: specialistsjuksköterska Linda Myrin-Westesson, telefon 031-342 83 78, e-post linda.myrin-westesson@vgregion.se. För mer information, se sahlgrenska.se.

Det finns även ett koagulationscentrum vid Hematologimottagning koagulation, Skånes universitetssjukhus, Malmö, telefon 040-33 23 75, kontaktperson vuxna: sjuksköterska Emma Engman Grahn, e-post mott.hema.malmo.sus@skane.se, kontaktperson barn: barnsjuksköterska Malin Axelsson, e-post mott.hema.malmo.sus@skane.se.

Blödarsjuka ingår i nätverket EuroBloodNet för sällsynta blodsjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om blödarsjuka.

Intresseorganisationer

European Haemophilia Consortium (EHC) är en paraplyorganisation som omfattar 48 nationella patientorganisationer för personer med blödningssjukdomar, se ehc.eu.

World Federation of Hemophilia (WFH) är en internationell organisation för personer med blödningssjukdomar, se wfh.org.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: hemophilia A, hemophilia B, factor VIII deficiency, von Willebrand disease.

Kurser, erfarenhetsutbyte

World Federation of Hemophilia (WFH) anordnar en kongress vartannat år, se wfh.org.

European Haemophilia Consortium (EHC) arrangerar årliga konferenser. För mer information, se ehc.eu.

European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD) är en europeisk intresseorganisation för vårdpersonal och forskare. De arrangerar årliga vetenskapliga konferenser, se eahad.org.

Ytterligare information

Svenska hemofiliregistret är ett nationellt kvalitetsregister där personer med blödarsjuka från hela landet är representerade. I detta register samlas information för att kvalitetssäkra vården av blödarsjuka, se svenskahemofiliregistret.se.

Förbundet Blödarsjuka i Sverige erbjuder böcker, broschyrer och digitalt informationsmaterial på sin webbplats, se fbis.se.

Nordic Hemophilia Council (NHC) är ett forum med medlemmar från de fem nordiska länderna. NHC utvecklar riktlinjer för vård och behandling av blödningssjukdomar, se nordhemophilia.org.

Databaser

OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man
omim.org
Sökord: hemophilia A, hemophilia B, factor VIII deficiency, factor IX deficiency, von Willebrand disease

GeneReviews (University of Washington)
genereviews.org
Sökord: hemophilia A, hemophilia B, von Willebrand disease

Orphanet, europeisk databas
orpha.net
Sökord: hemophilia A, hemophilia B, factor VIII deficiency, factor IX deficiency, von Willebrand disease

Litteratur

Astermark J. FVIII inhibitors: pathogenesis and avoidance. Blood 2015; 125: 2045–2051. https://doi.org/10.1182/blood-2014-08-535328

Astermark J, Petrini P, Tengborn L, Schulman S, Ljung R, Berntorp E. Primary prophylaxis in severe haemophilia should be started at an early age but can be individualized. Br J Haemotol 1999; 105: 1109–1113. https://doi.org/10.1046/j.1365-2141.1999.01463.x

Berntorp E, Astermark J, Baghaei F, Bergqvist D, Holmström M, Ljungberg B et al. Treatment of haemophilia A and B and von Willebrand's disease: summary and conclusions of a systematic review as part of a Swedish health-technology assessment. Haemophilia 2012; 18: 158–165. https://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2011.02723.x

Berntorp E, Hermans C, Solms A, Poulsen L, Mancuso ME. Optimising prophylaxis in haemophilia A: The ups and downs of treatment. Blood Rev 2021; 50: 100852. https://doi.org/10.1016/j.blre.2021.100852

Callaghan MU, Negrier C, Paz-Priel I, Chang T, Chebon S, Lehle M et al. Long-term outcomes with emicizumab prophylaxis for hemophilia A with or without FVIII inhibitors from the HAVEN 1–4 studies. Blood 2021; 137: 2231–2242. https://doi.org/10.1182/blood.2020009217

Connell NT, Flood VH, Brignardello-Petersen R, Abdul-Kadir R, Arapshian A, Couper S et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv 2021; 5: 301–325. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020003264

Cuesta-Barriuso R, Donoso-Úbeda E, Meroño-Gallut J, Ucero-Lozano R, Pérez-Llanes R. Hemophilic arthropathy: Barriers to early diagnosis and management. J Blood Med 2022; 13: 589–601. https://doi.org/10.2147/jbm.s343924

Hermans C, Giangrande PLF, O'Mahony B, de Kleijn P, Bedford M, Batorova A et al. European Haemophilia Consortium (EHC) and the European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD). European principles of inhibitor management in patients with haemophilia: implications of new treatment options. Orphanet J Rare Dis 2020; 15: 219. https://doi.org/10.1186/s13023-020-01511-8

James PD, Connell NT, Ameer B, Di Paola J, Eikenboom J, Giraud N et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv 2021; 5: 280–300. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020003265

Kihlberg K, Baghaei F, Bruzelius M, Funding E, Andre Holme P, Lassila R et al. Treatment outcomes in persons with severe haemophilia B in the Nordic region: The B-NORD study. Haemophilia 2021; 27: 366–374. https://doi.org/10.1111/hae.14299

Lindvall K, Colstrup L, Wollter IM, Klemenz G, Loogna K, Grönhaug S et al. Compliance with treatment and understanding of own disease in patients with severe and moderate haemophilia. Haemophilia 2006; 12: 47–51. https://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2006.01192.x

Ljung RC. Intracranial haemorrhage in haemophilia A and B. Br J Haematol 2008; 140: 378–384. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2007.06949.x

Ljung R, Auerswald G, Benson G, Dolan G, Duffy A, Hermans C et al. Inhibitors in haemophilia A and B: Management of bleeds, inhibitor eradication and strategies for difficult-to-treat patients. Eur J Haematol 2019; 102: 111–122. https://doi.org/10.1111/ejh.13193

Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, Riske B, Hacker MR, Kilcoyne R et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med 2007; 357: 535–544. https://doi.org/10.1056/nejmoa067659

Mahlangu J, Iorio A, Kenet G. Emicizumab state-of-the-art update. Haemophilia 2022; 28: 103–110. https://doi.org/10.1111/hae.14524

Miesbach W, Baghaei F, Boban A, Chowdary P, Coppens M, Hart DP et al. Gene therapy of hemophilia: Hub centres should be haemophilia centres: A joint publication of EAHAD and EHC. Haemophilia 2022; 28: e86–e88. https://doi.org/10.1111/hae.14546

Måseide RJ, Berntorp E, Astermark J, Olsson A, Bruzelius M, Frisk T et al. Joint health and treatment modalities in Nordic patients with moderate haemophilia A and B – The MoHem study. Haemophilia 2020; 26: 891–897. https://doi.org/10.1111/hae.14114

Myrin Westesson L, Sparud-Lundin C, Baghaei F, Khair K, von Mackensen S, Acuña Mora M et al. Burden on parents of children with haemophilia: The impact of sociodemographic and child's medical condition. J Clin Nurs 2019; 28: 4077–4086. https://doi.org/10.1111/jocn.15003

Nilsson I-M, Berntorp E, Löfqvist T, Pettersson M. Twenty-five years’ experience of prophylactic treatment in severe haemophilia A and B. J Int Med 1992; 232: 25–32. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.1992.tb00546.x

Olsson A, Hellgren M, Berntorp E, Ljung R, Baghaei F. Clotting factor level is not a good predictor of bleeding in carriers of haemophilia A and B. Blood Coagul Fibrinolysis 2014; 25: 471–475. https://doi.org/10.1097/mbc.0000000000000083

Ozelo MC, Mahlangu J, Pasi KJ, Giermasz A, Leavitt AD, Laffan M et al. Valoctocogene roxaparvovec gene therapy for hemophilia A. N Engl J Med 2022; 386: 1013–1025. https://doi.org/10.1056/nejmoa2113708

Petrini P, Seuser A. Haemophilia care in adolescents – compliance and lifestyle issues. Haemophilia 2009; 15: 15–19. https://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2008.01948.x

Pipe SW, Leebeek FWG, Recht M, Key NS, Castaman G, Miesbach W et al. Gene therapy with Etranacogene dezaparvovec for hemophilia B. N Engl J Med 2023; 388: 706–718. https://doi.org/10.1056/nejmoa2211644

Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW et al. WFH guidelines for the management of hemophilia, 3rd edition. Haemophilia 2020; 26: 1–158. https://doi.org/10.1111/hae.14046

Steen Carlsson K, Winding B, Astermark J, Baghaei F, Brodin E, Funding E et al. High use of pain, depression, and anxiety drugs in hemophilia: more than 3 000 people with hemophilia in an 11-year Nordic registry study. Res Pract Thromb Haemost 2023; 7: 100061. https://doi.org/10.1016/j.rpth.2023.100061

van Galen KPM, d'Oiron R, James P, Abdul-Kadir R, Kouides PA, Kulkarni R et al. A new hemophilia carrier nomenclature to define hemophilia in women and girls: Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2021; 19: 1883–1887. https://doi.org/10.1111/jth.15397

van Galen K, Lavin M, Skouw-Rasmussen N, Fischer K, Noone D, Pollard D et al. European Haemophilia Consortium (EHC) and the European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD). European principles of care for women and girls with inherited bleeding disorders. Haemophilia 2021; 27: 837–847. https://doi.org/10.1111/hae.14379

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga underlaget är överläkare Pia Petrini, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, i samverkan med docent Sam Schulman, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, professor Erik Berntorp, Skånes Universitetssjukhus, Malmö, och professor Rolf Ljung, Skånes Universitetssjukhus, Malmö.

Den senaste revideringen har gjorts av med dr Fariba Baghaei, överläkare på Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg.