Adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia

Sjukdom/tillstånd

Adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP) är ett samlingsnamn för en grupp ärftliga, fortskridande sjukdomar som visar sig i vuxen ålder. Sjukdomarna påverkar hjärnans vita substans och ger svåra skador på centrala nervsystemet.

I denna text beskrivs två sjukdomar som ingår i gruppen: CSF1R-relaterad ALSP och hereditär diffus leukoencefalopati med sfäroider typ 1. Sjukdomsformerna har liknande symtom och förlopp, däremot kan kombinationen av symtom och hur snabbt de fortskrider variera mellan olika personer.

Symtomen brukar utvecklas successivt. De börjar oftast kring 40-årsåldern, med en kortare eller längre period med psykiska symtom och påverkan på den kognitiva förmågan. Vanliga tecken är förändringar i personligheten och beteendet, försämrad självinsikt och omdömesförmåga, problem med minnet och svårigheter att planera och utföra arbetsuppgifter.

Gradvis tillkommer sedan olika neurologiska symtom. Det uppstår motoriska störningar som svårigheter att koordinera rörelser, stelhet, långsamt rörelsemönster och ofrivilliga rörelser. De flesta får även påverkan på känseln. Synstörningar kan förekomma, och en del får epileptiska anfall. Sjukdomen fortskrider med tilltagande förlamningar, muskelstelhet och tal- och sväljsvårigheter. Den genomsnittliga överlevnadstiden efter att de första symtomen visat sig är sex till tio år.

Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, motverka och kompensera för funktionsnedsättningarna, samt att ge stöd och god omvårdnad. Socialt och psykologiskt stöd är mycket viktigt, både för den som har sjukdomen och de närstående.

Hereditär diffus leukoencefalopati med sfäroider beskrevs första gången 1984 av en forskargrupp från Göteborg under ledning av neurologen Oluf Andersen. Sjukdomens namn syftar bland annat på de ballongliknande svullnader (sfäroider) som uppstår på nervtrådarna i hjärnan.

Förekomst

Det finns ingen uppgift om hur många som årligen insjuknar i ALSP i Sverige. Man känner till cirka 30 personer med sjukdomen i landet, varav 20 är från samma släkt och har den form som heter hereditär diffus leukoencefalopati med sfäroider typ 1.

Sannolikt finns det fler personer med ALSP som felaktigt fått en annan diagnos, som Alzheimers sjukdom, primär progressiv multipel skleros eller atypisk Parkinsons sjukdom.

Orsak

CSF1R-relaterad ALSP orsakas av en förändring (mutation) i genen CSF1R. Vid hereditär diffus leukoencefalopati med sfäroider typ 1 har hittills (2017) ingen mutation kunnat påvisas.

Genen CSF1R finns på kromosom 5 (5q32) och är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet CSF1R (colony stimulating factor 1 receptor).

Proteinet CSF1R finns på cellytan hos monocyter och makrofager, som är en sorts vita blodkroppar. Proteinet fungerar som mottagare (receptor) för en tillväxtstimulerande cytokin som kallas macrophage colony-stimulating factor (M-CSF). Interaktionen mellan M-CSF och CSF1R aktiverar signalkedjor i monocyterna och makrofagerna. Att signalkedjorna aktiveras är av betydelse för monocyternas och makrofagernas spridning, överlevnad, funktion och utveckling till mogna celler. Det är än så länge oklart hur CSF1R påverkas av mutationen, men den antas inverka på interaktionen med M-CSF så att signalkedjorna i monocyterna och makrofagerna inte aktiveras.

Monocyterna är en del av immunförsvaret och har till uppgift att äta upp (fagocytera) bakterier, virus och kroppsfrämmande ämnen, samt att aktivera andra delar av immunförsvaret. Monocyterna bildas i benmärgen och cirkulerar sedan i blodet i ett till tre dygn. Därefter vandrar de ut i vävnaderna, till exempel till lever, lungor och skelett, och omvandlas till makrofager med uppgift att försvara vävnaderna mot angrepp. I hjärnan utgör makrofagerna en grupp stödjeceller som heter mikroglia. Mikroglia har en mycket viktig funktion i centrala nervsystemets immunförsvar. Förutom att fagocytera olika smittämnen och samverka med andra delar i immunförsvaret, fungerar mikroglia även som renhållare i hjärnan och avlägsnar bland annat resterna av döda nervceller och gliaceller.

ALSP medför omfattande skador i storhjärnans vita substans och kännetecknande är att det uppstår sfäroider på nervtrådarna i hjärnan. Det är inte klarlagt om den primära skadan uppstår i myelinet som omger och isolerar nervtrådarna (axonerna), eller om skadan primärt uppstår i nervtrådarna och först därefter, sekundärt, skadar myelinet.

Ärftlighet

Både CSF1R-relaterad ALSP och hereditär diffus leukoencefalopati med sfäroider typ 1 nedärvs autosomalt dominant. Det innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Sjukdomen kan också uppkomma som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Symtom

CSF1R-relaterad ALSP och hereditär diffus leukoencefalopati med sfäroider typ 1 har liknande symtom och förlopp. Däremot varierar kombinationen av symtom och hur snabbt de fortskrider mellan olika personer, även inom samma familj.

Symtomen börjar successivt, vanligtvis kring 40-årsåldern. Det som visar sig först är oftast psykiska symtom, som förändringar i personligheten och beteendet samt försämrad självinsikt och omdömesförmåga. En del visar tecken på depression och apati. Även den kognitiva förmågan påverkas med minnesproblem och svårigheter att planera och utföra arbetsuppgifter (exekutiva svårigheter). Symtomen påverkar det dagliga livet och leder till ett ökande behov av hjälp och stöd från omgivningen.

Gradvis tillkommer sedan olika neurologiska symtom. Många får känselstörningar med nedsatt förmåga att uppfatta beröring och smärta. Koordinationsstörningar (ataxi) och oförmåga att utföra komplicerade rörelser (apraxi) är också vanligt. De flesta får även andra motoriska störningar som muskelsvaghet, muskelstelhet (spasticitet), långsamt rörelsemönster, skakningar och ofrivilliga rörelser. Efter hand blir det svårt att gå och hålla balansen. Synstörningar i form av synfältsbortfall (anopsi) kan förekomma, och en del får epileptiska anfall. Nervfunktionen i blåsa och tarm kan också bli påverkad.

Vid ett mer långsamt förlopp kan de psykiska och kognitiva symtomen dominera i flera år. När sjukdomen har ett snabbare förlopp visar sig även de neurologiska symtomen tidigt.

Sjukdomen fortskrider med tilltagande muskelsvaghet och förlamningar, spasticitet och sväljsvårigheter (dysfagi). Många får nedsatt mimik och svag röst. Både det motoriska och sensoriska talcentrat påverkas, vilket ger otydligt tal (dysartri), svårigheter att hitta rätt ord och att förstå talat språk.

I slutet av sjukdomsförloppet gör de stora svårigheterna det nödvändigt med omvårdnad under hela dygnet. Den genomsnittliga överlevnadstiden efter att de första symtomen visat sig är sex till tio år. För de flesta leder sjukdomen med tiden till ett tillstånd av djup medvetslöshet. Dödsorsaken är ofta olika infektioner.

Diagnostik

Kombinationen av symtom, resultat av magnetkameraundersökning och sjukdomshistoria i familjen med autosomal dominant ärftlighet, ger misstanke om diagnosen.

Magnetkameraundersökning (MR) av hjärnan visar omfattande skador på den vita substansen i storhjärnan. Till att börja med påverkas främre delen av hjärnan (pannloben). Förändringarna sprider sig sedan till de bakre delarna. Även hjärnbalken (corpus callosum) brukar vara påverkad, och senare i sjukdomsförloppet skadas också de långa motoriska nervbanorna som utgår från pannloben (kortikospinala banor).

Förändringarna vid hereditär diffus leukoencefalopati med sfäroider typ 1 börjar runt hjärnans hålrum (periventrikulärt), flyter ihop och sprider sig symmetriskt till djupa regioner i den vita substansen. Vid CSF1R-relaterad ALSP har skadorna en mer asymmetrisk utbredning, där de djupa delarna av den vita substansen är mer påverkade och förlusten av hjärnbarken mer uttalad (atrofi).

Vid hereditär diffus leukoencefalopati med sfäroider typ 1 visar undersökningar av ryggvätskan (cerebrospinalvätskan) höga halter av markören för nervfibersönderfall (neurofilament). Markörer för Alzheimers sjukdom (beta-amyloid och fosfo-tau) är däremot normala. Proteinnivån är normal och det finns inte några tecken på inflammation i ryggvätskan.

Vid CSF1R-relaterad ALSP har man i ryggvätskan påvisat ökad neurofilament och lätt ökad GFAP (gliafibrillärt surt protein) samt oligoklonala band.

Båda sjukdomsformerna visar oftast normal ledningsförmåga i perifera nerver men nedsatt ledningsförmåga i det centrala nervsystemet vid neurofysiologisk undersökning.

Diagnosen CSF1R-relaterad ALSP ställs genom att påvisa mutation i CSF1R. Det har ännu inte varit möjligt att påvisa någon mutation som orsakar hereditär diffus leukoencefalopati med sfäroider typ 1.

Genetisk vägledning

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Om man har en förälder med CSF1R-relaterad ALSP finns möjlighet att undersöka om man själv har den muterade genen eller inte (presymtomatiskt test). Undersökningen kan dock inte ge svar på när sjukdomen kommer att visa sig eller hur sjukdomsförloppet blir. Det är viktigt att undersökningen alltid sker på en klinik med erfarenhet av presymptomatisk testning. Genetiska utredningar görs utifrån fastställda och rekommenderade riktlinjer eller program. Testproceduren är ofta psykologiskt påfrestande både för den som ska undersökas och för de anhöriga, därför påskyndas inte utredningen och det finns hela tiden möjlighet att avbryta processen. Både den som testas och de närstående får stöd och uppföljning utifrån sina individuella behov.

Behandling/stöd

Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, motverka och kompensera för funktionsnedsättningarna och att ge stöd och god omvårdnad. Eftersom behovet av stöd och behandling ändras allt eftersom sjukdomen fortskrider är det viktigt att olika insatser planeras i god tid. Sjukdomen påverkar det dagliga livet i hög grad, både för den som är sjuk och för de närstående. Kunskap om sjukdomen, socialt och psykologiskt stöd och kontakt med andra i liknande situation har stor betydelse.

En del av de psykiska symtom som sjukdomen medför kan behandlas med läkemedel. Epilepsi behandlas också med läkemedel, liksom spasticitet. Störningar av funktionen i urinblåsa och tarm behöver utredas och behandlas.

Eftersom både rösten, talet och språket påverkas, kan det redan tidigt i sjukdomsförloppet vara viktigt med information och rådgivning av en logoped. Ibland behövs röst- och talträning och olika kommunikationshjälpmedel kan vara av värde. Även sväljsvårigheter kan behöva utredas av en logoped, och ibland behövs kontakt med en dietist. Råd om kost, sväljteknik och kompensatoriska tekniker, som kroppshållning vid måltiderna, är viktigt både för den som är sjuk, för de närstående och för vård- och omsorgspersonal. På de större sjukhusen finns specialistteam (dysfagi- och nutritionsteam) för utredning och behandling av tal-, ät- och sväljsvårigheter.

Daglig fysisk träning och aktiviteter är betydelsefullt för välbefinnandet och för att bevara en så god fysisk förmåga som möjligt. Exempel på aktiviteter som kan vara lämpliga är stavgång, promenader, bassängträning, vattenmassage och ridning. Efter hand som sjukdomen fortskrider behövs mer individuellt utformad träning och behandling, bland annat för att motverka felställningar i leder.

För att underlätta förflyttningar behövs så småningom till exempel rullator och rullstol. Med tiden kan det finnas behov av ytterligare hjälpmedel som underlättar vardagen, och hemmet behöver ofta anpassas på olika sätt. En del av de svårigheter som den nedsatta kognitiva förmågan ger upphov till kan minskas med olika strategier och hjälpmedel.

Det psykologiska och sociala stödet har stor betydelse under hela sjukdomsförloppet, både för den som är sjuk och för de närstående. Kommunen kan erbjuda stöd i olika former, och vilket stöd som behövs planeras i ett tidigt skede i samråd mellan den som har sjukdomen, de närstående och kommunens biståndsbedömare eller LSS-handläggare. Allt eftersom sjukdomen fortskrider ökar behovet av hjälp i det dagliga livet. Hjälpinsatser i hemmet och personlig assistans kan bli aktuellt redan tidigt i sjukdomsförloppet om de psykiska och kognitiva symtomen medför ett stort behov av stöd. Det kan också göra det möjligt för personer med sjukdomen att bo kvar i sin vanliga miljö, liksom dagvård som ger stimulans för den som är sjuk och avlösning för de närstående. När behoven blir omfattande är boende med särskilt stöd ett alternativ. Vid svårigheter att sköta ekonomin finns möjlighet att få en god man eller förvaltare.

I livet slutskede kan det bli aktuellt med palliativ vård. Palliativ betyder lindrande, och målet med den palliativa vården är att den sista tiden blir så trygg och smärtfri som möjligt. Det kan innebära vård i hemmet, på vård- och omsorgsboende, eller på en palliativ enhet på sjukhus eller hospis.

Forskning

Forskning pågår under ledning av Christina Sundal vid Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet / neurologiska kliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset/Sahlgrenska, Göteborg, tel 031-342 90 69, e-post christina.sundal@neuro.gu.se.

Syftet med forskningen är att få ökad kunskap om sjukdomen och dess utbredning, variationen i symtom, samt resultaten av ryggvätskeanalyser och magnetkameraundersökningar. Sambandet mellan mutationer och yttre faktorer som infektioner studeras också.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia.

Resurser

Utredning av ALSP görs på neurologkliniker vid region- och universitetssjukhusen.

Analys av genen CSF1R görs vid ackrediterade laboratorier. För mer information: www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/tests?term=1436%5Bgeneid%5D

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP).

Zbigniew K. Wszolek, MD, Mayo Clinic, Florida, USA, e-post wszolek.zbigniew@mayo.edu.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: leukoencephalopathy, diffuse hereditary, with spheroid; HDLS, ALSP
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: CSF1R-related hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids.

Litteratur

Axelsson R, Röyttä M, Sourander P, Akesson HO, Andersen O. Hereditary diffuse leucoencephalopathy with spheroids. Acta Psychiatr Scand Suppl 1984; 314: 1-65.

Baba Y, Ghetti B, Baker MC, Uitti RJ, Hutton ML, Yamaguchi K et al. Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids: clinical, pathologic and genetic studies of a new kindred. Acta Neuropathol 2006 111: 300-311.

Guerreiro R, Kara E, Le Ber I, Bras J, Rohrer JD, Taipa R et al. Genetic analysis of inherited leukodystrophies: genotype-phenotype correlations in the CSF1R gene. JAMA Neurol 2013; 70: 875-872.

Kinoshita M, Yoshida K, Oyanagi K, Hashimoto T, Ikeda S. Hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids caused by R782H mutation in CSF1R: case report. J Neurol Sci 2012; 318: 115-118.

Kleinfeld K, Mobley B, Hedera P, Wegner A, Sriram S, Pawate S. Adult-onset leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids and pigmented glia: report of five cases and a new mutation. J Neurol 2013; 260: 558-571.

Konno T, Yoshida K, Mizuta I, Mizuno T, Kawarai T, Tada M et al. Diagnostic criteria for adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia due to CSF1R mutation. Eur J Neurol 2018; 25: 142-147.

Rademakers R, Baker M, Nicholson AM, Rutherford NJ, Finch N, Soto-Ortolaza A et al. Mutations in the colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) gene cause hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids. Nat Genet 2011; 44: 200-205.

Sundal C, Ekholm S, Nordborg C, Jönsson L, Börjesson-Hanson A, Lindén T et al. Update of the original HDLS kindred: divergent clinical courses. Acta Neurol Scand 2012a; 126: 67-75.

Sundal C, Lash J, Aasly J, Øygarden S, Roeber S, Kretzschman H et al. Hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids (HDLS): a misdiagnosed disease entity. J Neurol Sci 2012; 314: 130-137.

Sundal C, Van Gerpen JA, Nicholson AM, Wider C, Shuster EA, Aasly J et al. MRI characteristics and scoring in HDLS due to CSF1R gene mutations. Neurology 2012; 79: 566-574.

Sundal C, Fujioka S, Van Gerpen JA, Wider C, Nicholson AM, Baker M et al. Parkinsonian features in hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids (HDLS) and CSF1R mutations. Parkinsonism Relat Disord 2013; 19: 869-877.

Sundal C, Van Gerpen JA, Nicholson AM, Wider C, Shuster EA, Aasly J et al. Parkinsonism in hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids (HDLS) and CSF1R gene mutations. Parkinsonism and Related Disorders 2013, doi.org/10.1016/j.parkreldis.2013.05.013.

Sundal C, Baker M, Karrenbauer V, Gustavsen M, Bedri S, Glaser A et al. Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids with phenotype of primary progressive multiple sclerosis. Eur J Neurol 2015; 22: 328-333.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat underlaget är specialistläkare Christina Sundal, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg.