5p-duplikationssyndromet

Sjukdom/tillstånd

5p-duplikationssyndromet är en medfödd kromosomavvikelse som innebär att en del av eller hela den korta armen på kromosom 5 (5p) finns i en extra kopia. Vilka symtom som duplikationen ger upphov till varierar och beror delvis på vilken del av kromosomen som är duplicerad och hur stort området är.

Barn med 5p-duplikationssyndromet har en intellektuell funktionsnedsättning. Den motoriska utvecklingen påverkas också och många har epilepsi. Olika missbildningar kan förekomma, till exempel ett medfött hjärtfel eller avvikelser i luftrören. Många med syndromet har vissa gemensamma utseendemässiga drag.

Personer med syndromet behöver samordnade insatser inom flera olika specialistområden. Det psykologiska och sociala stödet är viktigt.

De första beskrivningarna av 5p-duplikationssyndromet gjordes 1964, dels av genetikern och barnläkaren Karl-Henrik Gustavson i Uppsala och dels av den franske genetikern Jerôme Lejeune. Fördjupad information om kromosomavvikelser finns i Socialstyrelsens databas, se Kromosomavvikelser, en översikt.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om hur vanligt 5p-duplikationssyndromet är. I Sverige föds bara något enstaka barn med syndromet varje år.

Orsak

5p-duplikationssyndromet orsakas av att en del (ett segment) av eller hela den korta armen på ena kromosomen i kromosompar 5 (5p) finns i dubbel upplaga. Det finns då tre kopior av kromosomsegmentet istället för som normalt två, vilket gör att symtom och avvikelser uppstår. Duplikationens omfattning skiljer sig mellan personer med 5p-duplikationssyndromet och symtomen varierar beroende på vilka gener som är inkluderade. Kromosomregionen 5p13 beskrivs ofta som kritisk för symtombilden vid 5p-duplikationssyndromet och ibland används beteckningen 5p13-duplikationssyndromet. Den kritiska regionen omfattar genen NIPBL som är en mall för tillverkningen av (kodar för) nipped-B-like protein. Detta protein har betydelse för uppbyggnaden och funktionen av proteinkomplexet kohesin. Kohesin har en viktig funktion vid celldelning. Dessutom påverkar NIPBLuttrycket och funktionen av många andra gener.

Det är dock vanligt att en större del än enbart 5p13 är duplicerad, vilket innebär att fler gener påverkar vilka symtom som förekommer. Nya metoder att kartlägga olika duplikationer och samtidigt jämföra med kliniska symtom kan ge bättre möjlighet till information om prognos och behandling.

Duplikation av kromosomsegment.

Det extra segmentet från kromosom 5p kan vara placerat på kromosom 5 eller på en annan kromosom. Den extra kopian av segmentet kan även förekomma som en ringkromosom eller markörkromosom. Den dubbla uppsättningen kan också förekomma i kombination med andra avvikelser, till exempel tillsammans med avsaknad av en del av en annan kromosom, se Kromosomavvikelser, en översikt.

5p-duplikationssyndromet har ofta uppstått som en nymutation i samband med bildningen av någon av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Ibland uppstår avvikelsen först efter att det befruktade ägget har delat sig några gånger. Då finns 5p-duplikationen bara i en del av kroppens celler, så kallad kromosomal mocaicism.

Duplikationen kan ibland nedärvas om en av föräldrarna själv har en duplikation eller om någon av föräldrarna har en balanserad strukturell kromosomavvikelse, oftast en translokation (delar av kromosomer har bytt plats) eller inversion (två kromosombrott på en kromosom med rotation av det mellanliggande segmentet). Om någon av föräldrarna har en balanserad strukturell kromosomavvikelse har barnet, förutom 5p-duplikation, ofta även en deletion (förlust av kromosommaterial) av kromosom 5 eller någon annan kromosom. Detta påverkar också symtomen hos barnet, beroende på vilken kromosom och vilka gener som omfattas av deletionen.

Ärftlighet

Om kromosomavvikelsen vid 5p-duplikationssyndromet inträffat vid könscellsbildningen har föräldrarna normala kromosomer. Syndromet beror då på en nymutation. Sannolikheten att de på nytt får ett barn med syndromet uppskattas till mindre än en procent. Den nyuppkomna kromosomavvikelsen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

När kromosomavvikelsen hos barnet beror på en strukturell kromosomavvikelse hos någon av föräldrarna, inklusive mosaicism (se under rubriken Orsak), ökar sannolikheten att de på nytt får ett barn med 5p-duplikationssyndromet.

Symtom

Vilka symtom och avvikelser som finns beror till stor del på vilken del av kromosomen som omfattas och vilka gener som ingår. Här beskrivs symtombilden vid kromosomförändringar som omfattar minst 5p13-regionen och ofta större områden. Många delar av kroppen kan påverkas, bland annat hjärnan och hjärtat. Liksom vid andra kromosomavvikelser är det vanligt med intellektuell funktionsnedsättning.

Vid födseln har barn med 5p-duplikationssyndromet oftast normal längd och vikt, men tillväxten avtar och vuxna personer med syndromet är något kortare än förväntat. Det är vanligt med låg muskelspänning (hypotonus) och svaga muskler, ofta redan från födseln, och barnen kan ha svårt att suga. Den låga muskelspänningen och svagheten kan vara bestående.

Personer med kromosomavvikelser har ofta vissa gemensamma utseendemässiga drag. Vid 5p-duplikationssyndromet är det vanligt att huvudet är stort (makrocefali). Öronen sitter ofta lågt och kan vara små eller ha ett ovanligt utseende. Näsan är ofta kort med bred näsrot. Ögonen kan vara små och ibland finns ett extra veck vid inre näsroten (epikantusveck). Det är vanligt att tungan är stor och hakan kan vara liten. Gommen kan vara högre och smalare än normalt, vilket kan göra det svårt att äta. Bettavvikelser är också vanligt.

Fingrar och tår är ofta långa och stortån är ofta kortare än andra tån. Det är också vanligt att personer med 5p-duplikationssyndromet föds med snedställda fötter.

Hjärta

Ungefär en fjärdedel av nyfödda med syndromet har någon typ av medfött hjärtfel. Vanligast är hål i skiljeväggen mellan hjärtats förmak (atriumseptumdefekt, ASD) eller mellan hjärtats kamrar (ventrikelseptumdefekt, VSD), men även andra hjärtfel förekommer. Den stora kroppspulsådern (aorta) kan också vara påverkad, till exempel genom förträngning (koarktation).

Luftrör

Barnens luftrör är ofta mjuka och missbildade, vilket kan medföra svåra symtom från luftvägarna. Det är vanligt med lunginflammationer och andra allvarliga infektioner. Muskelsvagheten som ofta finns kan också påverka luftvägarna. Andningssvårigheter och infektioner kan leda till att en del av barnen med 5p-duplikation inte överlever första levnadsåret.

Hjärna

Epilepsi är vanligt, framför allt om stora delar av 5p-armen omfattas. Epilepsin kan finnas från spädbarnsperioden men kan också komma senare och kramperna kan vara av olika typ. Ibland ses avvikelser av hjärnbalken, den del av hjärnan som förbinder de två storhjärnhalvorna. Barn med syndromet kan utveckla hydrocefalus som innebär att det samlas vätska i hjärnans hålrum. När vätsketrycket ökar växer huvudet snabbt och blir stort.

Kognitiva funktioner

De flesta med 5p-duplikationssyndromet har en intellektuell funktionsnedsättning, som ofta är måttlig eller svår. Det är även vanligt med autistiska drag eller autism. Autism innebär nedsatt förmåga att kommunicera och delta i socialt samspel, begränsade intressen/aktiviteter och ett stereotypt och repetitivt beteende.

Den som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande som är så omfattande att förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem är nedsatt. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn samt förekomst av epilepsi.

Övrigt

Hos pojkar med syndromet har testiklarna inte alltid vandrat ned i pungen. Sned rygg (skolios) kan uppkomma i tonåren.

Övervikt eller fetma kan förekomma hos vuxna med syndromet.

Skelning är vanligt. Ibland saknas delar av regnbågshinnan (iriskolobom) och även andra förändringar i ögonen kan förekomma.

Eftersom det hittills bara finns ett fåtal personer med syndromet som kunnat följas upp i vuxen ålder är kunskapen om vuxna med syndromet ännu begränsad.

Diagnostik

När ett barn föds med ett misstänkt syndrom görs en genetisk analys, som kan påvisa deletioner (förlust av kromosommaterial) och duplikationer (extra kromosommaterial) och fastställa deras omfattning.

Om barnet/fostret har en kromosomavvikelse undersöks ofta föräldrarnas kromosomer. Undersökningen görs för att ta reda på om avvikelsen är nedärvd eftersom en strukturell kromosomavvikelse hos någon av föräldrarna ökar sannolikheten för att få fler barn med kromosomavvikelser.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Det innebär information om syndromet och en bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom. Vid behov ges information om möjligheter till familjeutredning och diagnostik, som anlagsbärar- och fosterdiagnostik, samt preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Personer med syndromet har olika symtom och missbildningar och det är viktigt att samordna utredning, behandling och habilitering.

Barn med 5p-duplikationssyndromet har svårt att suga och få i sig tillräckligt med näring. Föräldrarna kan då behöva kontakt med ett nutritionsteam. Under en period kan barnet behöva sondmatas. Vid långvariga matningsproblem kan näringstillförseln ske genom en sond direkt till magsäcken, via en så kallad knapp efter en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG), som är en operativt åstadkommen förbindelse till magsäcken via bukväggen.

En noggrann undersökning av gom och gomfunktion görs tidigt, eftersom även mindre gomavvikelser kan göra det svårt för barnet att äta. Bettavvikelser bedöms och behandlas av specialisttandläkare.

Under spädbarnsperioden undersöks hjärtat med ultraljud. Om det finns avvikelser avgör en barnhjärtläkare (barnkardiolog) den fortsatta behandlingen och behovet av uppföljning. De flesta hjärtfelen vid 5p-duplikationssyndromet behöver inte opereras.

Epilepsi behandlas med läkemedel.

Hydrocefalus behandlas ofta med en shunt. Det är en tunn plastkateter som opereras in för att minska trycket i hjärnan genom att leda överskottsvätska från hjärnans hålrum, under huden till bukhålan. En barnneurolog eller neurokirurg kontrollerar regelbundet att shunten fungerar.

Snedställda fötter kan ofta behandlas med skena eller gips, men ibland görs en operation. Skolios följs upp med regelbundna kontroller hos en ortoped. Ibland behövs behandling med korsett eller operation.

Pojkar vars testiklar inte vandrat ned i pungen kan behöva opereras.

Eftersom olika former av ögonförändringar kan finnas behöver barnen undersökas och följas upp av ögonläkare. Vid skelning tränas det skelande ögat genom att det andra ögat täcks med en lapp.

Habilitering

Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information och råd om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Eftersom tal-, språk- och kommunikationsförmågan påverkas hos barn med 5p-duplikationssyndromet är det viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Som för alla barn utvecklas kommunikationen i det tidiga samspelet mellan föräldrar och barn. Föräldrar och andra personer runt barnet behöver få kunskap och vägledning i att använda alternativa kommunikationsvägar för att ge barnet förutsättningar att förstå och uttrycka sig utifrån sin förmåga.

De flesta barn med syndromet behöver specialpedagogiska insatser i skola och förskola. Ofta behövs den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Föräldrar och syskon får stöd när diagnosen ställs och under hela barnets uppväxt. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. En kontaktfamilj eller ett korttidsboende är exempel på insatser. Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter trots en omfattande funktionsnedsättning.

I vuxen ålder fortsätter de habiliterande insatserna. Hur man klarar sitt dagliga liv som vuxen beror på graden av intellektuell funktionsnedsättning och andra funktionsnedsättningar. När den är lindrig kan man leva ett relativt självständigt liv med visst stöd. Är den måttlig behövs mer stöd, men man klarar enklare uppgifter i vardagen. Vid svår intellektuell funktionsnedsättning behövs omfattande stöd och hjälp av omgivningen för att klara vardagliga aktiviteter. Det kan till exempel vara stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Fortsatt uppföljning av specialister inom vuxensjukvården behövs också.

Forskning

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: trisomy 5p.

Resurser

Genetisk diagnostik görs vid avdelningar för klinisk genetik vid universitetssjukhusen. Dit kan man också vända sig för att får mer information om syndromet och eventuell ärftlighet.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om 5p-duplikationssyndromet.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: trisomy 5p.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: trisomy 5p
• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: 5p13 duplication
• Genetic and Rare Diseases information database (GARD), rarediseases.info.nih.gov, sökord: 5p duplication
• NORD, National Organization for Rare Disorders, rarediseases.org, sökord: trisomy 5p.

Litteratur

Avansino JR, Dennis TR, Spallone P, Stock AD, Levin ML. Proximal 5p trisomy resulting from a marker chromosome implicates band 5p13 in 5p trisomy syndrome. Am J Med Genet 1999; 87: 6-11.

Brimblecombe FSW, Lewis F, Vowles M. Complete 5p trisomy: 1 case and 19 translocation carriers in 6 generations. J Med Genet 1977; 14: 271-274.

Carnevale A, Hernández M, Limón-Toledo I, Frias S, Castillo J, del Castillo V. A clinical syndrome associated with dup (5p). Am J Med Genet 1982; 13: 277-283.

Carvalho A, Bellucco F, Domenici Kulikowski L, Betânia Pereira Toralles M, Isabel Melaragno M. Partial 5p monosomy or trisomy in 11 patients from a family with a t(5;15)(p13.3;p12) translocation. Hum Genet 2008; 124: 387-392.

Gustavson K-H, Finley SC, Finley WH, Jalling B. A 4-5/21-22 chromosomal translocation associated with multiple congenital anomalies. Acta Paediatr Scand 1964; 53: 172-181.

Gustavson K-H, Lundberg PO, Nicol P. Familial partial trisomy 5p resulting from segregation of an insertional translocation. Clin Genet 1988; 33: 404-409.

Grosso S, Cioni M, Garibaldi G, Pucci L, Galluzzi P, Canapicchi R et al. De novo complete trisomy 5p: clinical and neuroradiological findings. Am J Med Genet 2002; 112: 56-60.

Lejeune J, Lafourcade J, Berger R, Turpin R. Ségrégation familiale d’une translocation 5-13 déterminant une monosomie et une trisomie partielles du bras court du chromosome 5: maladie du ”cri du chat” et sa ”réciproque”. C R Seances Acad Sci (III) 1964; 258: 5767-5770.

Leschot NJ, Lim KS. Complete trisomy 5p; de novo translocation t (2;5) (q36;p11) with isochromosome 5p. Case report and review of the literature. Hum Genet 1979; 46: 271-278.

Novara F, Alfei E, D'Arrigo S, Pantaleoni C, Beri S, Achille V, Sciacca FL et al. 5p13 microduplication syndrome: a new case and better clinical definition of the syndrome. Eur J Med Genet 2013; 1: 54-58.

Oexle K, Hempel M, Jauch A, Meitinger T, Rivera-Brugués N, Stengel-Rutkowski S et al. 3.7 Mb tandem microduplication in chromosome 5p13.1-p13.2 associated with developmental delay, macrocephaly, obesity, and lymphedema. Further characterization of the dup(5p13) syndrome. Eur J Med Genet 2011; 3: 225-230.

Reichenbach H, Holland H, Dalitz E, Demandt C, Meiner A, Chudoba I et al. De novo complete trisomy 5p: clinical report and FISH studies. Am J Med Genet 1999; 85: 447-451.

Walters-Sen LC, Windemuth K, Angione K, Nandhlal J, Milunsky JM. Familial transmission of 5p14.2 duplication due to maternal der(X) ins(X;5). Eur J Med Genet 2015; 5: 305-309.

Yasutomo K. Partial trisomy for short arm of chromosome 5. Acta Paediatr Jpn 1993; 35: 336-339.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Det ursprungliga medicinska underlaget skrevs av professor Karl-Henrik Gustavson, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Revideringen av materialet har gjorts av med dr Lovisa Lovmar, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg.