Sjukdom/tillstånd

16p11.2-duplikationssyndromet orsakas av en medfödd kromosomavvikelse som innebär att en del av den korta armen (p) av en av kromosomerna i kromosompar 16 finns i en extra kopia (duplikation).

De vanligaste symtomen vid 16p11.2-duplikation är försening i språkutvecklingen, adhd och autismspektrumtillstånd. Ungefär en tredjedel har motoriska svårigheter. Den låga muskelspänningen kan leda till sned rygg (skolios). Det är vanligt med undervikt hos personer med 16p11.2-duplikationssyndromet. Epilepsi och litet huvud (mikrocefali) förekommer. Ungefär en tredjedel med syndromet har en lindrig intellektuell funktionsnedsättning.

Behandling inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till.

Vissa personer med 16p11.2-duplikation har inga eller mycket lindriga symtom som inte kräver några medicinska insatser.

16p11.2-duplikationer beskrevs första gången 2008 i flera oberoende studier som studerade den genetiska bakgrunden till autismspektrumtillstånd. Studierna leddes av den amerikanska forskaren Ravinesh A Kumar, den kanadensiska forskaren Christian R Marshall samt den amerikanska forskaren Lauren A Weiss.

Mer information om olika typer av kromosomavvikelser finns i Socialstyrelsens kunskapsdatabas, se Kromosomavvikelser, en översikt.

Förekomst

Ungefär 30 av 100 000 personer har 16p11.2-duplikation. Eftersom symtomen kan vara mycket lindriga finns det sannolikt personer som inte får diagnosen.

Orsak

16p11.2-duplikation innebär att en liten del (segment) av den korta armen (p) på en av kromosomerna i kromosompar 16 finns i dubbel upplaga. Detta innebär att de gener som finns inom det duplicerade kromosomsegmentet finns i tre kopior, i stället för som normalt två. För en del av dessa gener spelar det ingen roll att de uttrycks från fler kopior än två (överuttryck), medan ett överuttryck för andra gener kan medföra olika symtom. Ingen specifik gen i det duplicerade området har kunnat kopplas till något specifikt symtom, utan det handlar sannolikt om en effekt av att många gener påverkas samtidigt. Överuttryck av genen SH2B1 har dock kopplats till ökad produktion av hormonerna leptin och insulin, som är mycket viktiga för aptitreglering, blodsockerreglering och energibalans. Det är därmed sannolikt en starkt bidragande faktor till undervikt hos personer med 16p11.2-duplikation.

16p11.2-duplikation innebär att en liten del på en av kromosomerna i kromosompar 16 finns i dubbel upplaga.

Ärftlighet

16p11.2-duplikation nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna bär på duplikationen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att ärva duplikationen 50 procent. De barn som inte har ärvt duplikationen får inte 16p11.2-duplikationssyndromet och för inte heller duplikationen vidare. Hos de flesta fall av 16p11.2-duplikationssyndromet har duplikationen ärvts från en förälder där föräldern uppvisar milda symtom. I vissa fall kan föräldern vara bärare utan att uppvisa några symtom alls.

Autosomal dominant nedärvning, kromosom med duplikation.

Duplikationen kan också ha uppkommit som en nymutation, men detta är mer sällsynt. Duplikationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med syndromet uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna kromosomavvikelsen hos barnet blir dock ärftlig, och kan därmed föras vidare till nästa generation.

I mycket sällsynta fall har en av föräldrarna duplikationen i en del av sina könsceller (germinal mosaicism). Föräldern har då inga symtom, men förekomsten av duplikationen i könscellerna ökar sannolikheten att på nytt få ett barn med syndromet. Föräldern har då inga symtom, men förekomsten av duplikationen i könscellerna ökar sannolikheten att på nytt få ett barn med syndromet.

Symtom

Vanliga symtom är försenad tal- och språkutveckling, inlärningssvårigheter, adhd, autismspektrumtillstånd och undervikt. En del har intellektuell funktionsnedsättning, låg muskelspänning (hypotonus), epilepsi och litet huvudomfång (mikrocefali). Symtomen och deras svårighetsgrad varierar mellan personer med 16p11.2-duplikationssyndromet, både mellan olika individer med samma duplikation och inom samma familj. Vissa personer med 16p11.2-duplikation har inga eller mycket lindriga symtom.

Personer med kromosomavvikelser har ofta gemensamma utseendemässiga drag, men vid 16p11.2-duplikationssyndromet är dessa inte speciellt framträdande. Ansiktet kan vara triangulärt med spetsig haka. Ögonen kan vara brett sittande och djupt liggande med uppåtsluttande ögonspringor.

Utveckling

Tal- och språkutvecklingen är ofta påverkad liksom den motoriska utvecklingen. Cirka 80 procent av personer med 16p11.2-duplikationssyndromet har problem med språkutveckling och läsförståelse.

Cirka en tredjedel med 16p11.2-duplikationssyndromet har en lindrig intellektuell funktionsnedsättning. Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera kan detta innebära svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag.

Beteende

Upp till en tredjedel av personer med 16p11.2-duplikationssyndromet har autism. Autism innebär nedsatt förmåga att kommunicera och delta i socialt samspel, begränsade intressen/aktiviteter och ett stereotypt och repetitivt beteende. Barnen kan uppvisa bristande ögonkontakt, stereotypa rörelser, aggressiva och självstimulerande beteenden, hyperaktivitet, tandgnissling och tuggande. Autism förekommer oftare hos pojkar än hos flickor.

Många har sömnproblem med insomnings­svårigheter och uppvaknanden under natten.

En mindre andel har även adhd.

Epilepsi

Omkring 15 procent av alla med 16p11.2-duplikationssyndromet har någon form av epilepsi. Både svårighetsgraden och typen av epilepsi varierar mycket. Vanligtvis debuterar epilepsin före ett års ålder.

Övrigt

Eftersom nyfödda barn med syndromet kan ha låg muskelspänning kan de ha svårt att suga och få i sig mat.

Personer med 16p11.2-duplikationssyndromet utvecklar senare ofta undervikt. Det tros bero på en förändrad reglering av hormonerna leptin och insulin, se under Orsak.

En del personer med syndromet har låg muskelspänning (hypotonus). Detta kan leda till sned rygg (skolios).

Psykisk sjukdom som exempelvis schizofreni, ångest, depression, bipolär sjukdom förekommer oftare hos personer med 16p11.2-duplikationssyndromet jämfört med den övriga befolkningen.

Diagnostik

Den vanligaste indikationen för utredning om 16p11.2-duplikationsyndromet är autism, intellektuell funktionsnedsättning och/eller försenad språkutveckling.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Det innebär information om syndromet och en bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom. Vid behov ges information om möjligheter till genetisk familjeutredning och diagnostik, som anlagsbärar- och fosterdiagnostik, samt preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till. Det är viktigt att samordna bedömning, behandling och habilitering.

Barn med tecken på ätsvårigheter, liksom senare undervikt, utreds av läkare och behandlas i samarbete med lämpliga specialister inom barn- och ungdomsmedicin eller barn- och ungdomshabilitering. I behandlingsteamet ingår ofta sjuksköterska, dietist och logoped. Även kontakt med fysioterapeut, arbetsterapeut och psykolog bör övervägas. Teamet ger råd om kost som kan underlätta för att öka kaloriintaget på ett bra sätt. Epilepsi behandlas med läkemedel och svarar oftast väl på medicinering. Många blir anfallsfria i tonåren.

Skolios kontrolleras och eventuellt behandlas av ryggkirurg.

Psykiska sjukdomar som ångest, depression, schizofreni eller bipolär sjukdom kan behandlas med läkemedel och terapi i samråd med specialistläkare inom barn- och ungdomspsykiatri samt vuxenpsykiatri.

Habilitering

Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd funktionsnedsättning med syftet att de ska utvecklas utifrån sina egna förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Föräldrarna får information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om olika typer av stöd och insatser från samhället, till exempel ekonomisk ersättning, praktisk hjälp i vardagen och stöd i skolan. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan vara värdefullt.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Tal-, språk- och kommunikationsförmågan hos barn med 16p11.2-duplikationssyndrom varierar. Det är därför viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Som för alla barn utvecklas kommunikationen i det tidiga samspelet mellan föräldrar och barn. Föräldrar och andra personer runt barnet behöver få kunskap och vägledning i att använda alternativa kommunikationsvägar.

I god tid före skolstarten görs en bedömning av barnets utvecklingsnivå för att avgöra vilken typ av stöd som behövs och vilken skolform som kan vara lämplig. Vid misstanke om autism eller annan neuropsykiatrisk diagnos görs en neuropsykiatrisk utredning. Utifrån de svårigheter barnen har kan till exempel strukturerade aktiviteter, lugn miljö och förberedelser inför förändringar ha stor betydelse.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är en kontaktfamilj, en stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende. Personlig assistans kan ibland beviljas till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Vuxna

Vuxna med syndromet kan behöva fortsatt uppföljning av specialister inom vuxensjukvården. De kan behöva fortsatta habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet. Det kan till exempel vara stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. För en del personer med autism, så kan olika anpassningar av bostaden och arbetsmiljön behöva göras.

I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd en person behöver för att klara det dagliga livet som vuxen. Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.  

Forskning

Forskning bedrivs av ett stort antal laboratorier, över hela världen, och handlar främst om att få ökad förståelse för hur duplikationen orsakar de olika symtomen, varför olika personer påverkas olika mycket samt vilka gener som styr utvecklingen av symtom. Mycket av forskningen samordnas av olika samarbetsorgan, bland annat 16p11.2 European Consortium, som består av en större grupp forskare som arbetar tillsammans för att effektivisera och föra forskningen framåt.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: Proximal 16p11.2 microduplication syndrome.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: 16p11.2 duplication.

Resurser

Kunskap om 16p11.2-duplikationsyndromet och resurser för diagnostik finns på avdelningarna för klinisk genetik vid universitetssjukhusen.

16p11.2-duplikationssyndromet hör till ERN ITHACA för sällsynta syndrom med missbildningar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om 16p11.2-duplikationssyndromet.

Intresseorganisationer

Riksföreningen för 16p11.2 kromosomdeletion och duplikation, e-post pd.hallberg@gmail.com, sallsyntadiagnoser.se.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: Proximal 16p11.2 microduplication syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: Chromosome 16p11.2 duplication syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: Proximal 16p11.2 duplication
• Unique, The Rare Chromosome Disorder Support Group, rarechromo.org, sökord: 16p11.2 microduplications.

Litteratur

D'Angelo D, Lebon S, Chen Q, Martin-Brevet S, Snyder LG, Hippolyte L et al. Defining the effect of the 16p11.2 duplication on cognition, behavior, and medical comorbidities. JAMA Psychiatry. 2016; 73: 20–30. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2015.2123

Fernandez BA, Roberts W, Chung B, Weksberg R, Meyn S, Szatmari P et al. Phenotypic spectrum associated with de novo and inherited deletions and duplications at 16p11.2 in individuals ascertained for diagnosis of autism spectrum disorder. J Med Genet. 2010; 47: 195–203.
https://doi.org/10.1136/jmg.2009.069369

Filges I, Sparagana S, Sargent M, Selby K, Schlade-Bartusiak K, Lueder GT et al. Brain MRI abnormalities and spectrum of neurological and clinical findings in three patients with proximal 16p11.2 microduplication. Am J Med Genet A. 2014; 164A: 2003–2012.
https://doi.org/10.1002/ajmg.a.36605

Green Snyder L, D'Angelo D, Chen Q, Bernier R, Goin-Kochel RP, Wallace AS et al. Autism spectrum disorder, developmental and psychiatric features in 16p11.2 duplication. J Autism Dev Disord. 2016; 46: 2734–2748. https://doi.org/10.1007/s10803-016-2807-4

Hudac CM, Bove J, Barber S, Duyzend M, Wallace A, Martin CL et al. Evaluating heterogeneity in ASD symptomatology, cognitive ability, and adaptive functioning among 16p11.2 CNV carriers. Autism Res 2020; 13: 1300–1310. https://doi.org/10.1002/aur.2332

Jacquemont S, Reymond A, Zufferey F, Harewood L, Walters RG, Kutalik Z et al. Mirror extreme BMI phenotypes associated with gene dosage at the chromosome 16p11.2 locus. Nature. 2011; 478: 97–102. https://doi.org/10.1038/nature10406

Jutla A, Turner JB, Green Snyder L, Chung WK, Veenstra-VanderWeele J. Psychotic symptoms in 16p11.2 copy-number variant carriers. Autism Res. 2020; 13: 187–198.
https://doi.org/10.1002/aur.2232

Kumar RA, Karamohamed S, Sudi J, Conrad DF, Brune C, Badner JA et al. Recurrent 16p11.2 microdeletions in autism. Hum Mol Genet 2008; 17: 628–638.
https://doi.org/10.1093/hmg/ddm376

Marshall CR, Noor A, Vincent JB, Lionel AC, Feuk L, Skaug J et al. Structural variation of chromosomes in autism spectrum disorder. Am J Hum Genet 2008; 82: 477–488.
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2007.12.009

McCarthy SE, Makarov V, Kirov G, Addington AM, McClellan J, Yoon S et al. Microduplications of 16p11.2 are associated with schizophrenia. Nat Genet. 2009; 41: 1223–1227.
https://doi.org/10.1038/ng.474

Niarchou M, Chawner SJRA, Doherty JL, Maillard AM, Jacquemont S, Chung WK et al. Psychiatric disorders in children with 16p11.2 deletion and duplication. Transl Psychiatry 2019; 9: 8.
https://doi.org/10.1038/s41398-018-0339-8

Owen JP, Bukshpun P, Pojman N, Thieu T, Chen Q, Lee J et al. Brain MR imaging findings and associated outcomes in carriers of the reciprocal copy number variation at 16p11.2. Radiology. 2018; 286: 217–226. https://doi.org/10.1148/radiol.2017162934

Perrone L, Marzuillo P, Grandone A, del Giudice EM. Chromosome 16p11.2 deletions: another piece in the genetic puzzle of childhood obesity. Ital J Pediatr. 2010; 36: 43. https://doi.org/10.1186/1824-7288-36-43

Rein B, Yan Z. 16p11.2 copy number variations and neurodevelopmental disorders. Trends Neurosci 2020; 43: 886–901. https://doi.org/10.1016/j.tins.2020.09.001

Rein B, Tan T, Yang F, Wang W, Williams J, Zhang F et al. Reversal of synaptic and behavioral deficits in a 16p11.2 duplication mouse model via restoration of the GABA synapse regulator Npas4. Mol Psychiatry. Förhandspublicering online 2020.
https://doi.org/10.1038/s41380-020-0693-9

Rosenfeld JA, Coppinger J, Bejjani BA, Girirajan S, Eichler EE, Shaffer LG et al. Speech delays and behavioral problems are the predominant features in individuals with developmental delays and 16p11.2 microdeletions and microduplications. J Neurodev Disord. 2010; 2: 26–38
https://doi.org/10.1007/s11689-009-9037-4

Sadler B, Haller G, Antunes L, Bledsoe X, Morcuende J, Giampietro P et al. Distal chromosome 16p11.2 duplications containing SH2B1 in patients with scoliosis. J Med Genet. 2019; 56: 427–433. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2018-105877

Shinawi M, Liu P, Kang SH, Shen J, Belmont JW, Scott DA et al. Recurrent reciprocal 16p11.2 rearrangements associated with global developmental delay, behavioural problems, dysmorphism, epilepsy, and abnormal head size. J Med Genet. 2010; 47: 332–341.
https://doi.org/10.1136/jmg.2009.073015

Steinman KJ, Spence SJ, Ramocki MB, Proud MB, Kessler SK, Marco EJ et al. 16p11.2 deletion and duplication: characterizing neurologic phenotypes in a large clinically ascertained cohort. Am J Med Genet A 2016; 170: 2943–2955. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37820

Weiss LA, Shen Y, Korn JM, Arking DE, Miller DT, Fossdal R et al. Association between microdeletion and microduplication at 16p11.2 and autism. N Engl J Med 2008; 358: 667–675.
https://doi.org/10.1056/nejmoa075974

Medicinsk expert/granskare/redaktion