Zellwegers syndromspektrum

Sjukdom/tillstånd

Zellwegers syndromspektrum ingår i gruppen peroxisomala sjukdomar. Peroxisomerna är små enheter i cellen med flera viktiga funktioner för cellens ämnesomsättning. Vid peroxisomala sjukdomar finns en störning i peroxisomernas bildning och funktion. Peroxisomala sjukdomar ingår i sin tur i gruppen medfödda metabola sjukdomar.

Zellwegers syndromspektrum kan uppkomma redan tidigt under fosterstadiet och påverka många av kroppens organ som hjärnan, musklerna, de perifera nerverna, levern och njurarna samt funktioner som hörseln och synen. Zellwegers syndromspektrum omfattar sjukdomsformer i ett spektrum av svårighetsgrader.

Det finns ingen behandling som botar Zellwegers syndromspektrum, utan behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till.

Syndromet beskrevs första gången år 1964 av den schweizisk-amerikanska barnläkaren Hans Zellweger. I början av 1970-talet kartlades sambandet mellan sjukdomsbilden och störningar i peroxisomernas funktion. På senare tid har man alltmer övergått till att benämna de former som ingår i Zellwegers syndromspektrum för peroxisomala biogenesdefekter, utifrån att orsaken är bristande bildning (biogenes) av peroxisomerna, vilket ger en påverkan på alla peroxisomens funktioner.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns information om en annan peroxisomal biogenesdefekt, rizomelisk chondrodysplasia punctata:

Chondrodysplasia punctata

I kunskapsdatabasen finns även separata informationstexter om peroxisomala sjukdomar som bara påverkar en del av peroxisomens funktioner:

• Adrenoleukodystrofi och adrenomyeloneuropati
• Refsums sjukdom.

Förekomst

I internationella studier anges 2 av 100 000 nyfödda ha en peroxisomal biogenesdefekt. I en nyligen genomförd studie (2026) om olika peroxisomala sjukdomar i Sverige fanns peroxisomala biogenesdefekter hos cirka 1–2 av 100 000 nyfödda. Det innebär att det föds 1–2 barn med syndromet varje år i Sverige.

Orsak

Zellwegers syndromspektrum uppkommer till följd av sjukdomsorsakande varianter (mutationer) i någon av de gener som är mallar för tillverkningen av (kodar för) något av de proteiner som är nödvändiga för uppbyggnaden av peroxisomerna, så kallade peroxiner. Generna benämns PEX följt av en siffra. Hittills har det beskrivits personer med peroxisomala biogenesdefekter och sjukdomsorsakande varianter i 13 olika PEX-gener. Vanligast (hos cirka 60 procent) är en sjukdomsorsakande variant i genen PEX1.

Sjukdomsorsakande varianter i PEX-generna leder till en störning i peroxisomernas bildning och kan därmed drabba alla deras olika funktioner i cellen.

Det finns ett visst samband mellan genvarianten (genotypen) hos den enskilda individen och svårighetsgraden av sjukdomen (fenotypen).

Peroxisomala funktioner

Inne i cellerna finns ett antal små enheter (organeller). En grupp sådana små enheter är peroxisomerna. De har många viktiga funktioner i cellernas ämnesomsättning. I peroxisomerna finns åtminstone 50 olika enzymer som är verksamma vid nedbrytning och bildning av olika ämnen. Enzymer är proteiner som påverkar kemiska processer utan att själva förbrukas. När peroxisomerna bildas formas ett membran runt organellen och de peroxisomala enzymerna transporteras in.

Cell i genomskärning.

En av peroxisomernas huvudfunktioner är att med hjälp av enzymer bryta ned mycket långa fettsyror (VLCFA, very long chain fatty acids) och de grenade fettsyrorna fytansyra och pristansyra till kortare fettsyror. Mycket långa fettsyror är bland annat viktiga beståndsdelar i cellernas membran. Särskilt viktiga är mycket långa fettsyror för de celler som bildar myelin. Myelin är den vita substans som omger, stödjer och isolerar nervtrådarna (axoner) som utgår från nervceller i hjärnan och ryggmärgen (centrala nervsystemet) samt nerverna från sinnesorganen och till musklerna (perifera nervsystemet). Myelin är en dynamisk vävnad som bildas, bryts ner och återbildas. En ansamling av mycket långa fettsyror hindrar myelinets normala omsättning, vilket skadar myelinet och därmed även axonerna i centrala och perifera nervsystemet.

Förenklad bild av en nervtråd.

Bland andra peroxisomala funktioner kan nämnas bildningen av plasmalogener, en beståndsdel i det membran som omsluter cellerna och reglerar transporten av olika ämnen in och ut ur cellerna.

Peroxisomerna har också en viktig roll vid syntesen av kolesterol, som i sin tur omvandlas till bland annat det viktiga hormonet kortisol i binjurarna. Kortisol är ett livsviktigt stresshormon som hjälper kroppen att hantera fysisk och psykisk stress genom att reglera ämnesomsättningen, blodsockernivån och blodtrycket.

Även bildningen av gallsyror sker i peroxisomerna. Gallsyror är nödvändiga för matsmältningen och för upptaget av fettlösliga näringsämnen, till exempel flera vitaminer.

Ärftlighet

Peroxisomala biogenesdefekter nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en sjukdomsorsakande variant i samma gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får genvarianten i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då syndromet. Sannolikheten att barnet får en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av en genvariant. Sannolikheten att barnet varken får syndromet eller blir bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är 25 procent.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som har två sjukdomsorsakande genvarianter, får barn med en person som inte har genvarianten ärver samtliga barn den sjukdomsorsakande genvarianten i enkel uppsättning. De får då inte syndromet. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är sannolikheten 50 procent att barnet får syndromet. Sannolikheten att barnet blir frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är också 50 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Symtom

Zellwegers syndromspektrum kan påverka många av kroppens organ som hjärnan, de perifera nerverna, levern och njurarna samt funktioner som hörseln och synen.

Svårighetsgraden och förloppet vid olika former av Zellwegers syndromspektrum varierar. I regel är syndromet fortskridande med en gradvis försämring under månader eller år. Personer med lindrigare former kan leva långt upp i vuxen ålder, medan många av barnen med den svåraste formen avlider inom det första levnadsåret.

I nyföddhetsperioden

Den svåraste formen av peroxisomal biogenesdefekt, så kallat klassiskt Zellwegers syndrom, kan börja tidigt under fosterstadiet. Barnen är svårt sjuka redan när de föds. De har ofta kort kroppslängd och låg födelsevikt. Musklerna är slappa till följd av låg muskelspänning (hypotonus) och barnen rör sig sparsamt. Det är också vanligt att de har svårt att suga och svälja.

Barnen har ofta karaktäristiska utseendemässiga drag med hög panna, stor främre fontanell, hudveck i den inre ögonvrån (epikantusveck), lågt placerade öron och liten haka.

Utvecklingen är påverkad redan från början. Den kognitiva och motoriska utvecklingen är mycket begränsad, med sparsam förmåga till kommunikation och viljemässiga rörelser. En magnetkameraundersökning av hjärnan kan visa förändringar i hur hjärnan har bildats. Det kan till exempel finnas avvikelser i hjärnvindlingarnas struktur med en förtjockning av hjärnbarken (pakygyri), onormalt smala hjärnvindlingar (polymikrogyri) eller andra mer fläckvisa förändringar (schizencefali, heterotypier). Avvikelser i hjärnans struktur bidrar till att epilepsi är vanligt vid svåra former av Zellwegers syndromspektrum.

Många av barnen har förändringar i ögats näthinna (retinopati) som leder till synnedsättning. Grumlig lins (grå starr, katarakt) är vanligt, liksom andra ögonförändringar.

Hörselnedsättning på grund av påverkan på hörselnerven och hjärnans hörselbanor är vanligt.

Leversjukdom, punktformiga förkalkningar i broskvävnaden som ska bli skelettets tillväxtzoner (epifyserna) samt cystor i njurarna förekommer också.

En del barn har förhöjda nivåer av ämnet oxalat i urinen, vilket kan leda till stenbildning i njurar och urinvägar.

Senare i barndomen

Hos en del visar sig symtomen senare under barndomen. Symtomen är då vanligen något lindrigare.

Den motoriska och kognitiva utvecklingen är ofta påverkad. Muskelspänningen i kroppen är ofta lägre än normalt. De flesta har en intellektuell funktionsnedsättning som kan vara lindrig, medelsvår eller svår. Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt, både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, medelsvår eller svår) och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel samt förekomst av epilepsi.

Det vanligt med synnedsättning orsakad av näthinnepåverkan eller grå starr, hörselnedsättning och leverpåverkan av varierande grad. Hos en del påverkas också binjurarnas hormonproducerande funktion, med risk för brist på det livsviktiga stresshormonet kortisol. Det kan ge symtom som trötthet, illamående, lågt blodsocker (hypoglykemi) och lågt blodtryck (hypotoni). Obehandlad brist på kortisol kan vara livshotande.

Tidigare benämndes denna form av syndromet neonatal adrenoleukodystrofi eller infantil Refsums sjukdom.

I vuxen ålder

I vuxen ålder kan personer med syndromet få svårigheter att samordna sina rörelser (ataxi) och balanssvårigheter. Tilltagande muskelsvaghet är vanligt.

Diagnostik

Tidig diagnos är viktigt för möjlighet till stödjande behandling, men också för genetisk vägledning till familjen.

En kombination av symtom från hjärnan, levern och njurarna bör väcka misstanke om peroxisomal sjukdom, särskilt om det också finns synnedsättning och hörselnedsättning. Mer specifika symtom som kan väcka misstanke är epilepsi som startar tidigt, särskilda utseendemässiga drag som vid klassiskt Zellwegers syndrom eller om en magnetkameraundersökning av hjärnan visar förändringar i hjärnans bildning.

Diagnosen baseras vanligen på förhöjda nivåer av dels mycket långkedjiga fettsyror (VLCFA), dels de grenade fettsyrorna fytansyra och pristansyra i blodprov. Andra biokemiska analyser som ibland används för att ytterligare stärka diagnosen är blodprover för att påvisa förhöjd nivå av ämnesomsättningsprodukten pipekolsyra eller sänkta nivåer av plasmalogener. Även urin- eller blodprov kan tas för att påvisa ansamling av substanser från gallsyreomsättningen.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys. Eftersom peroxisomala biogenesdefekter kan orsakas av sjukdomsorsakande varianter i många olika PEX-gener, behöver man göra en bred analys som innefattar alla dessa gener.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma sjukdom.

Vid ärftliga sjukdomar där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik, samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar Zellwegers syndromspektrum, utan behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till.

Behandlingen och stödinsatserna varierar, eftersom kombinationen av symtom och deras svårighetsgrad skiljer sig mellan olika personer. De flesta behöver kontakt med flera olika barn- och vuxenspecialister, till exempel neurolog, hormonspecialist (endokrinolog) och ögonläkare (oftalmolog). Barnets utveckling och hur syndromet påverkar centrala nervsystemet följs och syn, hörsel och tillväxt kontrolleras.

Nutrition

Ett fullgott näringsintag med ett bra kaloriinnehåll är viktigt. Om barnet har svårt att äta behövs utredning och behandling av ett nutritionsteam. I behandlingsteamet ingår förutom barnläkare ofta sjuksköterska, dietist och logoped. Logopeden utreder och behandlar sug-, tugg- och sväljsvårigheter. Nutritionsteamet ger råd om kost och hjälpmedel som kan underlätta och stimulera ätandet, och bedömer också vilka andra insatser som behövs.

Barn som inte kan få i sig tillräckligt med näring genom munnen kan få mat genom en nässond. En del behöver sond under en längre tid. Då kan sonden i stället läggas genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden ersätts så småningom ofta med en så kallad knapp (gastrostomiport).

Nivåerna av de fettlösliga vitaminerna A, D, E och K kontrolleras med hjälp av blodprover. Vid brist ges tillskott.

Läkemedelsbehandling

Försök har gjorts att tillföra den fleromättade fettsyran docosahexaensyra (DHA), vars nivåer är kraftigt sänkta i hjärnan, levern och njurarna vid syndromet. Det har i vissa fall gett gynnsamma effekter, bland annat på syn, utveckling eller muskelspänning, men det finns inga säkra belägg för att behandlingen påverkar syndromets förlopp.

Hos en del personer medför syndromet bristande kortisoltillverkning. Detta behandlas vid behov med kortison.

Kostbehandling

Personer med syndromet kan pröva en fytansyrareducerad kost för att minska skadlig ansamling av den grenade fettsyran fytansyra. Fytansyra finns främst i mejeriprodukter, fet fisk och kött från idisslande djur. Det är viktigt att kostförändringarna görs i samråd med en dietist, så att kosten ändå blir rik på energi och näringsämnen.

Syn och hörsel

Vid misstanke om påverkan på ögonen och synen görs tidigt en undersökning av en ögonläkare (oftalmolog) som beslutar om den fortsatta uppföljningen och behandlingen. Barn och vuxna med svår synnedsättning behöver synhabilitering. Insatserna görs med stöd av ett tvärprofessionellt team med särskild kunskap om olika synnedsättningar och deras konsekvenser på utveckling och vardagsliv. Synhabilitering ger träning i att använda synförmågan och/eller lära sig tekniker som kompenserar för synnedsättningen.

Grå starr kan opereras.

Personer med hörselnedsättning kan behöva kontakt med hörselhabiliteringen för att till exempel få hörselhjälpmedel som förstärker ljud. Vid svårare hörselnedsättning används ibland cochleaimplantat som stimulerar hörselnerven med hjälp av elektriska impulser. Cochleaimplantat (CI) består av en liten dator (talprocessor) som sätts bakom örat och ett implantat som opereras in under huden, också bakom örat. Implantatet omvandlar ljud till kodade elektriska impulser. Signalerna överförs via elektriska impulser till hörselnerven, med hjälp av en elektrod som sätts in i snäckan, varvid hjärnan tolkar dem som ljud. Innan cochleaimplantatet kan användas programmeras processorn individuellt för varje användare.

Epilepsi

Epilepsi behandlas med anfallsförebyggande läkemedel.

Lever, njurar och urinvägar

Eventuell påverkan på levern och njurarna utreds och behandlas vid behov.

Risk för stenbildning i njurarna och urinvägarna upptäcks med hjälp av ett urinprov. Det finns förebyggande behandling.

Palliativ vård

För barn med sjukdom inom Zellwegers syndromspektrum kan det bli aktuellt med palliativ vård i livets slutskede. Palliativ betyder lindrande, och målet med den palliativa vården är att se till att barnets sista tid blir så trygg och smärtfri som möjligt. Det innebär ett nära och intensivt samarbete mellan föräldrar, andra anhöriga och personal med olika kompetens.

Många föräldrar vill så långt möjligt vårda det sjuka barnet hemma med hjälp av sjukvårdspersonal. Ofta vårdas barnet växelvis i hemmet och på sjukhuset. Det är viktigt att föräldrar och syskon får det psykologiska och sociala stöd som behövs i detta skede och även senare.

Habilitering

Personer med Zellwegers syndromspektrum som har bestående funktionsnedsättningar behöver habiliterande insatser. Habilitering är en tvärprofessionell specialistenhet för personer med medfödda eller tidigt förvärvade funktionsnedsättningar. De habiliterande insatserna ges inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området, och kan omfatta utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk.

För att kunna möta barnet utifrån dess förutsättningar och med rätt insatser görs en utredning av barnets kognitiva utveckling så tidigt som möjligt. Utredningen kan behöva upprepas under barnets uppväxt. De flesta barn behöver den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Tal-, språk- och kommunikationsförmågan varierar hos barn med syndromet. Föräldrar och andra personer runt barnet får utbildning och vägledning i att stimulera barnets språk och använda alternativa kommunikationsvägar för att ge barnet förutsättningar att förstå och uttrycka sig utifrån sin förmåga.

Det är också viktigt att tillgodose behovet av psykologiskt och socialt stöd.

Vuxna

Vuxna med lindrigare former av Zellwegers syndromspektrum behöver fortsatt regelbunden medicinsk uppföljning av specialister inom vuxensjukvården och individuellt utformade habiliteringsinsatser.

I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd en person behöver för att klara det dagliga livet som vuxen. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd. Är den intellektuella funktionsnedsättningen medelsvår behövs mer stöd, men de flesta klarar enklare uppgifter i vardagen. Vid svår intellektuell funktionsnedsättning behövs omfattande stöd och hjälp av omgivningen för att klara vardagliga aktiviteter.

Samhällsstöd

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet för personer med funktionsnedsättningar och deras närstående. Exempel på insatser är avlösarservice i hemmet, korttidsboende, kontaktfamilj, boende med särskild service, daglig verksamhet, boendestöd, hemtjänst, färdtjänst och i vissa fall personlig assistans.

Forskning

Kartläggningen och karaktäriseringen av peroxisomala sjukdomar har lett till en betydande kunskap om peroxisomernas roll i cellen. Det pågår ett omfattande internationellt forskningsarbete kring peroxisomala biogenesdefekter och andra peroxisomala sjukdomar. Forskningen rör de genetiska avvikelserna bakom sjukdomarna, sjukdomsmekanismer och funktioner hos de olika peroxisomala enzymerna och andra proteiner.

Genom att förstå sjukdomsmekanismer vid olika genetiska avvikelser kan man nå vägar till behandling. I kliniska studier utvärderas effekten av olika tillskott vid peroxisomala sjukdomar. Försök med genterapi i cellkulturer har kunnat förhindra defekten i bildandet (biogenesen) av peroxisomer vid sjukdomsorsakande varianter i PEX-gener, men det finns ännu inga studier på människor.

Djurmodeller för Zellwegers syndromspektrum, med olika sjukdomsorsakande varianter i PEX-gener, finns med bland annat möss och flugor. I modellerna kan man studera symtom och göra behandlingsförsök.

Resurser

Vårdresurser

Två speciallaboratorier med inriktning mot metabola sjukdomar har resurser för klinisk biokemisk och genetisk diagnostik: Avdelningen för klinisk kemi och neurokemi, Sahlgrenska universitets­sjukhuset/Sahlgrenska i Göteborg, och Centrum för medfödda metabola sjukdomar, Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm.

Zellwegers syndromspektrum ingår i nätverket MetabERN för sällsynta medfödda metabola sjukdomar, metab.ern-net.eu.

Pedagogiska resurser

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Zellwegers syndromspektrum. De ersätter dock inte ordinarie vårdgivare.

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Tryckt material

Övrigt

Litteratur

Bose M, Yergeau C, D´Souza Y, Cuthbertson DD, Lopez MJ, Smolen AK et al. Characterization of severity in Zellweger spectrum disorder by clinical findings: A scoping review, meta-analysis and medical chart review. Cells 2022; 11: 1891. https://doi.org/10.3390/cells11121891

Blomqvist M, Naess K, Månsson JE, von Döbeln U. Peroxisomal disorders – incidences in Sweden. Eur J Ped Neurol 2026, 62, 76–81. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2026.06.006

Bowen P, Lee CSN, Zellweger H, Lindenberg R. A familial syndrome of multiple congenital defects. Bull Johns Hopkins Hosp 1964; 114: 402–414.

Braverman NE, D´Agostino MD, MacLean GE. Peroxisome biogenesis disorders: Biological, clinical and pathophysiological perspectives. Dev Disabil Res Rev 2013; 17: 187–196. https://doi.org/10.1002/ddrr.1113

Braverman NE, Raymond GV, Rizzo WB, Moser AB, Wilkinson ME, Stone EM et al. Peroxisome biogenesis disorders in the Zellweger spectrum: An overview of current diagnosis, clinical manifestations and treatment guidelines. Mol Genet Metab 2016;117: 313–321. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2015.12.009

Ebberink MS, Mooijer PA, Gootjes J, Koster J, Wanders RJ, Waterham RJ. Genetic classification and mutational spectrum of more than 600 patients with a Zellweger syndrome spectrum disorder. Hum Mutat 2011; 32: 59–69. https://doi.org/10.1002/humu.21388

Enns GM, Ammous Z, Himes RW, Nogueira J, Palle S, Sullivan M et al. Diagnostic challenges and disease management in patients with a mild Zellweger spectrum disorder phenotype. Mol Genet Metab 2021; 134: 217–222. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2021.09.007

Falkenberg KD, Braverman NE, Moser AB, Steinberg SJ, Klouwer FCC, Schlüter A et al. Allelic expression imbalance promoting a mutant PEX6 allele causes Zellweger spectrum disorder. Am J Hum Genet 2017; 101: 965–976. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.11.007

Klouwer FC, Berendse K, Ferdinandusse S, Wanders RJA, Engelen M, Poll-The BT. Zellweger spectrum disorders: clinical overview and management approach. Orphanet J Rare Dis 2015; 10: 151. https://doi.org/10.1186/s13023-015-0368-9

Paker AM, Sunness JS, Brereton NH, Speedie LJ, Albanna L, Dharmaraj S et al. Docosahexaenoic acid therapy in peroxisomal diseases: results of a double-blind, randomized trial. Neurology 2010; 75: 826–830. https://doi.org/10.1212/wnl.0b013e3181f07061

Wanders RJ, Baes M, Ribeiro D, Ferdinandusse S, Waterham HR. The physiological functions of human peroxisomes. Physiol Rev 2023; 103:957–1024. https://doi.org/10.1152/physrev.00051.2021

Waterham HR, Ebberink MS. Genetics and molecular basis of human peroxisome biogenesis disorders. Biochim Biophys Acta 2012; 1822: 1430–1441. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2012.04.006

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga underlaget är professor Jan Gustafsson, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Den senaste revideringen är gjord av med dr Karin Naess, överläkare på Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm.