Multipel endokrin neoplasi typ 2

Sjukdom/tillstånd

Multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2) är ett samlingsnamn för flera ärftliga cancersyndrom. Gemensamt för dem är att det bildas ett ökat antal celler (hyperplasi) samt tumörer i flera hormonproducerande (endokrina) organ, främst i sköldkörteln och binjurarna. Neoplasi är ett ord bildat av grekiskans neo och plasi, som betyder ny, okontrollerad tillväxt av vävnad. Neoplasm är ett annat ord för tumör.

Multipel endokrin neoplasi typ 2 delas in i två undertyper, typ 2a (MEN 2a) och typ 2b (MEN 2b). De flesta personer med sjukdomen har MEN 2a. Den kan i sin tur delas in i fyra former beroende på symtomen.

Vid samtliga former av MEN 2a och vid MEN 2b uppstår vävnadstillväxt (hyperplasi) och senare tumörer i sköldkörteln (medullär tyreoideacancer). Sköldkörteltumörerna är elakartade (maligna) i olika grad vilket innebär att de kan sprida sig till andra vävnader och bilda dottertumörer (metastaser). Omkring hälften av alla personer med sjukdomen utvecklar också tumörer i binjuremärgen (feokromocytom). Några med MEN 2a har även överfunktion i bisköldkörtlarna (primär hyperpara­tyreoidism).

Ett fåtal personer har multipel endokrin neoplasi typ 2b, som medför en mer aggressiv form av sköldkörtel­cancer med högre risk för metastaser i andra vävnader. Sköldkörtelcancern kan uppstå redan under barndomen. Vid MEN 2b förekommer även flera olika slags nervcellstumörer.

Diagnosen vid MEN 2 ställs hos de flesta personer i 30- till 40-årsåldern. Behandlingen syftar till att upptäcka, förebygga och avlägsna tumörer i ett tidigt skede. Sköldkörteln kan opereras bort i förebyggande (profylaktiskt) syfte hos kända anlagsbärare. Efteråt ges livslång behandling med syntetiskt sköldkörtelhormon. En del personer behöver även operera bort binjurarna och/eller bisköldkörtlarna. Vid MEN 2b behövs tätare och mer omfattande kontroller.

Multipel endokrin neoplasi typ 2a kallas även Sipples syndrom, efter den amerikanska läkaren John Sipple som beskrev sjukdomen år 1959. MEN 2b beskrevs första gången på 1960-talet. År 1993 kartlade två oberoende forskargrupper, ledda av Lois M. Mulligan och Helen Donis-Keller, den genetiska orsaken till MEN 2. Upptäckten bidrog till att vidga den allmänna förståelsen av möjliga orsaker till ärftlig cancer.

Multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN 1, Wermers sjukdom) är en annan sällsynt tumörsjukdom, med en annan genetisk orsak och andra typer av tumörer än vid MEN 2. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns en separat informationstext:

Multipel endokrin neoplasi typ 1

Förekomst

I Sverige har uppskattningsvis 4 av 100 000 personer multipel endokrin neoplasi typ 2. Det skulle innebära att det finns omkring 400 personer i landet med sjukdomen. Av dessa har omkring 95 procent MEN 2a och 5 procent MEN 2b.

Varje år diagnostiseras 3–7 personer med MEN 2 i Sverige.

Orsak

Multipel endokrin neoplasi typ 2 uppstår till följd av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i genen RET som är belägen på den långa armen (q) på kromosom 10 (10q11.21). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet RET (RET proto-onkogen), som tillhör en grupp enzymer kallade tyrosinkinaser.

Enzymer är proteiner som påverkar kemiska reaktioner utan att själva förbrukas. Tyrosinkinaser reglerar bland annat celldelningen. Tyrosinkinasreceptorer är mottagare som finns på cellmembranet hos många celler. Receptorerna tar emot och förmedlar signaler från cellens yttre omgivning till dess inre. Inuti cellen aktiveras sedan tyrosinkinaserna, som kan få cellen att börja växa, dela sig eller specialisera sig.

Enzymet RET har bland annat betydelse för differentieringen av olika nervvävnader under embryots utveckling. Celldifferentiering är den process där celler utvecklas till olika celltyper med särskilda funktioner. Under den tidiga fostertiden har RET-genen betydelse för specialiseringen av neurallistceller. Neurallisten är en struktur som bildas när embryot bara är några dagar gammalt. Dess celler rör sig (migrerar) sedan till olika delar av kroppen där de omvandlas till specifika celltyper. Neurallistceller har en viktig roll vid utvecklingen av bland annat många olika slags nervvävnader och hormonproducerande (endokrina) organ.

Exempel på vävnader som har sitt upphov i neurallisten är sköldkörtelns C-celler, vissa celler i binjuremärgen och huvudcellerna i bisköldkörtlarna. Ett annat exempel är det enteriska nervsystemet, det nätverk av nerver som styr matsmältningen i mag-tarmkanalen. Även vissa hudceller (melanocyter), glatta muskelceller i det autonoma, icke-viljestyrda nervsystemet, och gliaceller i nervernas stödjevävnad har sitt ursprung i embryots neurallistceller.

Efter födseln fungerar genen RET som en så kallad proto-onkogen, en gen som har en viktig roll för att reglera normal celltillväxt, celldelning och celldifferentiering under hela livet. När en proto-onkogen förändras kan den omvandlas till en onkogen som kan stimulera till okontrollerad celldelning och cancerutveckling genom överaktiva tyrosinkinasreceptorer.

Sjukdomsmekanismer

Vid multipel endokrin neoplasi typ 2 gör de sjukdomsorsakande varianterna i genen RET att tyrosinkinas-enzymet ständigt är aktivt (gain-of-function) i vissa typer av celler. Det leder till okontrollerad celltillväxt och medför en ökad risk för att tumörer utvecklas i vissa vävnader i kroppen där genen RET är aktiv.

Överaktiva tyrosinkinasreceptorer leder till ökad celltillväxt och tumörer i flera endokrina organ vid MEN 2, som medullär sköldkörtelcancer (MTC), feokromocytom i binjurarna, och vid MEN 2a även primär hyperparatyreoidism (pHPT). Vid MEN 2b förekommer också godartade tumörer i nervvävnader i kroppens olika slemhinnor, samt godartade nervcellstumörer i mag-tarmkanalen.

Olika sjukdomsorsakande varianter i RET-genen vid MEN 2 gör att tyrosinkinasreceptorn överaktiveras i olika grad. Det finns en stark koppling mellan genvarianten hos individen (genotypen) och omfattningen av tumörer och symtomens svårighetsgrad (fenotypen). För cirka 200 varianter i RET-genen har en tydlig genotyp–fenotyp-koppling kartlagts.

Hirschsprungs sjukdom

Hirschsprungs sjukdom, en tarmsjukdom som förekommer vid vissa sjukdomsorsakande varianter i RET-genen vid MEN 2a, antas orsakas av en förlust av RET-proteinets funktion (loss-of-function) i vissa vävnader. Receptorn har då inte kunnat skicka de signaler som behövs för att de enteriska nervcellerna (gangliecellerna) ska vandra ner till tarmväggen i mag-tarmkanalen under fosterutvecklingen.

Sköldkörteln

Sköldkörteln (tyreoidea) är en hormonproducerande (endokrin) körtel som tillverkar flera hormoner som styr kroppens ämnesomsättning. Sköldkörteln sitter framför luftstrupen på halsens framsida, och har två sidolober som förenas av en smal vävnadsremsa. Körteln består av små blåsor (folliklar).

Mellan folliklarna i sköldkörtelns inre delar (medulla, latin för märg) finns C‑celler (parafollikulära celler) som producerar hormonet kalcitonin. Kalcitonin deltar i regleringen av kroppens omsättning av kalcium, men har en mycket begränsad fysiologisk effekt i denna reglering. Rätt koncentration av kalcium är viktigt för att nerver och muskler ska fungera normalt.

Vid MEN 2 ökar antalet C‑celler (hyperplasi) i sköldkörteln och så småningom uppstår tumörer, kallade medullär sköldkörtelcancer (medullär tyreoideacancer, MTC). Den okontrollerade celldelningen gör att C-cellerna börjar producera för mycket kalcitonin.

Sambandet är tydligt mellan olika genvarianter vid sjukdomen och risken att utveckla sköldkörtelcancer. Vid MEN 2 delas de sjukdomsorsakande genvarianterna in utifrån den risk som de medför att utveckla fjärrmetastaser: låg, medelhög eller hög risk. Bland personer med MEN 2b har 95 procent samma genförändring, som är förknippad med högst risk för maligna tumörer och dottertumörer (metastaser) i andra vävnader.

Bisköldkörtlarna

Bakom sköldkörtelns två lober finns de fyra riskornstora bisköldkörtlarna (paratyreoidea) parvis placerade. De producerar bisköldkörtelhormon som även kallas paratyreoideahormon eller parathormon (PTH). Parathormon är viktigt för att reglera nivåerna av kalcium, magnesium och fosfat i blodet. När kalciumnivån i blodet sjunker frisätts parathormon för att höja kalcium­koncentrationen genom flera mekanismer. Hormonet gör att osteoklaster, nedbrytande celler i benvävnaden, frisätter kalcium till blodet, njurarna ökar återupptaget av kalcium, och D-vitamin aktiveras för att öka upptaget av kalcium från tarmen.

Förändringen i RET-genen vid MEN 2a kan leda till ett ökat antal celler (hyperplasi) i en eller flera av bisköldkörtlarna. Det resulterar i överproduktion av paratyreoideahormon (primär hyperparatyreoidism), vilket i sin tur leder till förhöjd kalciumkoncentration i blodet (hyperkalcemi).

Binjurarna

Binjurarna är två hormonproducerande körtlar som sitter strax ovanför njurarna. De har en yttre binjurebark och en inre binjuremärg. I binjurebarken bildas tre typer av hormoner: könshormoner, kortisol och mineralkortikoider som kontrollerar kroppens blodtryck och saltbalans. I binjuremärgens kromaffinceller tillverkas adrenalin och noradrenalin, två hormoner av typen katekolaminer som är centrala för kroppens stressreglering.

Både vid MEN 2a och MEN 2b kan det bildas hormonproducerande tumörer (feokromocytom) i binjuremärgens kromaffinceller. Det leder till en förhöjd produktion av adrenalin och noradrenalin.

Ärftlighet

Multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2) nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en sjukdomsorsakande variant av en gen, är sannolikheten att få sjukdomen 50 procent för såväl söner som döttrar. De barn som inte har fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

MEN 2 kan också uppstå till följd av en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant (nymutation) i genen RET. Ett fåtal, cirka 5 procent, bland de personer som har MEN 2a har ingen känd ärftlighet. Bland de som har MEN 2b har uppskattningsvis 50 procent en nyuppkommen sjukdomsorsakande genvariant.

Den nyuppkomna genvarianten har vanligen uppstått i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas då till mindre än 1 procent. Genvarianten hos barnet blir dock ärftlig, och kan därmed föras vidare till nästa generation med autosomal dominant ärftlighetsgång.

Symtom

Symtomens omfattning vid multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2) avgörs till största delen av hur stora tumörerna är och även av deras utbredning (tumörbördan). Debutåldern för tumörerna beror på vilken förändring i RET-genen som har gett upphov till sjukdomen.

Gemensamt för de två undertyperna MEN 2a och MEN 2b är att det hos i stort sett alla personer bildas tumörer i de celler i sköldkörteln som producerar kalcitonin. Vanligt är även tumörer i binjure­märgen. Övriga symtom skiljer sig åt mellan MEN 2a och MEN 2b.

Tumörer och övriga symtom vid multipel endokrin neoplasi typ 2a och typ 2b.

Multipel endokrin neoplasi typ 2a (MEN 2a)

MEN 2a har ett smygande förlopp, och vanligtvis ställs diagnosen i 30- till 40-årsåldern. Sjukdomen förekommer i fyra olika former med delvis olika symtom:

• MEN 2a, klassisk form
• MEN 2a med kutan lichenamyloidos
• MEN 2a med Hirschsprungs sjukdom
• Familjär medullär tyreoideacancer (FMTC).

MEN 2a, klassisk form

Över 95 procent av alla personer med MEN 2a har den klassiska formen.

Sköldkörteltumörer – medullär tyreoideacancer (MTC)

Det första symtomet vid klassisk form brukar vara en knöl på halsen som beror på en tumör i sköldkörteln, medullär tyreoideacancer. Sköldkörtelcancer vid MEN 2 är elakartad (malign) med förmåga att sprida sig och utveckla dottertumörer (metastaser) i andra vävnader. När diagnosen fastställs har de flesta med sköldkörtelcancer även dottertumörer i lymfkörtlarna i halsregionen. Endast i undantagsfall vid MEN 2a utvecklas metastaser i andra av kroppens vävnader.

Tumörer i binjuremärgen – feokromocytom

Ungefär hälften av alla med MEN 2a utvecklar tumörer i binjuremärgen (feokromocytom). Dessa uppträder vanligen hos personer i 25- till 30-årsåldern, men i vissa fall hos ungdomar och barn ner till tioårsåldern.

Ibland uppstår tumörer bara i den ena binjuren, men vanligen finns tumörer i båda binjurarna. Feokromocytom leder till överproduktion av adrenalin och noradrenalin från binjuremärgen. Höga nivåer av dessa hormoner som är centrala för kroppens stressreglering kan medföra förhöjt blodtryck, attacker med huvudvärk och hjärtklappning samt ökad svettning. Tumörerna är i sig godartade, men deras effekter på stressregleringen kan bli allvarliga, med livshotande blodtryckökningar med påverkan på hjärta, blodkärl och hjärna.

Överproduktion i bisköldkörtlarna – hyperparatyreoidism

Omkring 15–25 procent av personer med MEN 2a har en överfunktion i bisköldkörtlarna (primär hyperparatyreoidism, pHPT). Bisköldkörtlarna producerar då mer bisköldkörtelhormon, parathormon (PHT), än normalt, vilket ökar kalciumkoncentrationen i blodet (hyperkalcemi). Vid MEN 2a är pHPT vanligtvis lindrig och kan variera från en godartad tumör (adenom) i en enstaka körtel till uttalad celltillväxt (hyperplasi) i flera eller alla bisköldkörtlar.

Det dröjer ofta flera år innan de höga kalciumnivåerna upptäcks. Personer med hyperkalcemi kan bli trötta och muskelsvaga, och så småningom utveckla njursten till följd av utfällning av kalcium i urinen. Andra symtom är värk, nedstämdhet, förstoppning, matsmältningsbesvär och urkalkning av skelettet (osteoporos).

MEN 2a med kutan lichenamyloidos

Utöver de andra symtomen vid klassisk MEN 2a får några personer kutan lichenamyloidos (CLA), som är protein­inlagringar (amyloid) i hudens mellersta lager, läderhuden (dermis). De yttrar sig som brunröda, förtjockade, kliande hudförändringar. Vid MEN 2a förekommer hudförändringarna framför allt på övre delen av ryggen, till skillnad från vid andra orsaker till CLA då hudsymtomen främst förekommer på underbenen.

Dessa hudförändringar uppstår vanligtvis i 20-årsåldern, och kan vara det första symtomet vid MEN 2a.

MEN 2a med Hirschsprungs sjukdom

Utöver övriga symtom vid klassisk form får enstaka personer med MEN 2a även Hirschsprungs sjukdom (aganglionos), som innebär funktions­störningar i tjocktarmen. De kan visa sig som det första tecknet på MEN 2a.

Barn med Hirschsprungs sjukdom har en medfödd avsaknad av nerver i ett avsnitt av tjocktarmen. Det leder till att tarmväggarna ovanför det tarmavsnitt som saknar nervförsörjning blir förslappade och utspända (megakolon). Den påverkade delen av tarmen kan inte slappna av och dra ihop sig, med svår förstoppning som följd. I svåra fall kan det medföra undernäring och risk för inflammation i tarmen. Ibland påverkas även större delen av tunntarmen och tjocktarmen, och det förekommer att det saknas nerver i hela mag-tarmkanalen.

Familjär medullär tyreoideacancer (FMTC)

Familjär medullär tyreoideacancer (FMTC) förekommer hos cirka 10–20 procent av alla personer med multipel endokrin neoplasi typ 2. Vid FMTC finns tumörer i sköldkörteln och eventuella lymfkörtelmetastaser som vid MEN 2a, men sjukdomen debuterar i regel senare i vuxen ålder vid FMTC och utan de andra associerade symtomen vid MEN 2a.

FMTC har i vissa fall betraktats som en separat undertyp av multipel endokrin neoplasi typ 2. FMTC kan dock anses vara en form av MEN 2a, eftersom symtomen vid denna typ av medullär sköldkörtelcancer är svåra att skilja från den klassiska formen av MEN 2a. Det förekommer att personer med initialt diagnostiserad FTMC senare utvecklar feokromocytom och hyperparatyreoidism som vid klassisk MEN 2a.

Multipel endokrin neoplasi typ 2b (MEN 2b)

Ungefär 5 procent av alla personer med multipel endokrin neoplasi typ 2 har typ 2b som är den svårare av de två undertyperna av sjukdomen.

Hyperparatyreoidism förekommer inte vid MEN 2b.

Sköldkörtelcancer

Alla med MEN 2b utvecklar C-cellshyperplasi och tumörer i sköldkörteln. Vid MEN 2b förekommer en mer aggressiv form av medullär tyreoideacancer än vid MEN 2a. Vid en nyuppkommen sjukdomsorsakande genvariant (nymutation) upptäcks det vanligen hos personer i 15- till 20-årsåldern. Ibland diagnostiseras den hos små barn redan under deras första levnadsår. Vid denna cancerform är det vanligt att metastaser sprids både till halsens lymfkörtlar och som fjärrmetastaser till exempelvis lungorna, skelettet och levern.

Feokromocytom

Tumörer i binjuremärgen (feokromocytom) förekommer hos 30–50 procent av alla personer med MEN 2b, och uppträder vanligen i tidigare ålder än vid MEN 2a.

Övriga nervcellstumörer

Personer med MEN 2b kan även ha mukosala neurom som är godartade tumörer i nervvävnaden i kroppens olika slemhinnor. De består av förstorade nervändar och bindväv, och kan bilda små, mjuka knölar eller förtjockningar i munnen, på insidan av läpparna, tungan eller ögonlocken. Dessa tumörer kan vara ett tidigt tecken på sjukdomen redan i barndomen, innan allvarligare tumörer har utvecklats.

Neurom kan även finnas i tarmens slemhinna, vilket kan påverka tarmfunktionen och ge förstoppning eller diarré.

Neurogangliom (intestinal ganglioneuromatos, IGN) är en annan typ av godartade nervcellstumörer som personer med MEN 2b kan ha i mag-tarmkanalen, främst i tunntarmen och tjocktarmen. De beror på en överväxt (proliferation) av nervceller, både ganglieceller och stödjeceller, i tarmens nervsystem (det enteriska nervsystemet). Detta kan ge diarré, förstoppning, buksmärta, blödning från tarmen och andra tarmsymtom.

Skelett och leder

Personer med MEN 2b har vanligen lång och smal kroppsbyggnad, med långa armar och ben, som liknar den som ses vid Marfans syndrom.

Avvikelser i ryggraden förekommer, främst kraftig svank i ryggraden (lordos), men även sned rygg (skolios) och en ökad böjning i bröstryggen (kyfos). Det är vanligt med överrörliga leder vilket medför en ökad risk för stukningar och ledvärk.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns en separat informationstext om Marfans syndrom.

Nedsatt tårproduktion

Personer med MEN 2b har ibland nedsatt eller utebliven tårproduktion (alacrima). Detta symtom kan förekomma tidigt i sjukdomsförloppet, och ibland vara det första symtomet hos små barn. Den minskade tårproduktionen kan medföra ökad risk för infektioner, inflammation och andra ögonskador.

Diagnostik

MEN 2a och MEN 2b bör misstänkas hos alla som har diagnostiserats med medullär sköldkörtelcancer och/eller feokromocytom, särskilt om dessa symtom uppträder före 35 års ålder. Tumörer i sköldkörteln och binjurarna ses i tidigare åldrar vid MEN 2 än vid icke-ärftliga (sporadiska) tumörer. Vid MEN 2 finns vanligen flera tumörer (multifokalt) i samma endokrina organ, och i förekommande fall ofta i båda binjurar (bilateralt).

Av de personer som diagnostiseras med medullär sköldkörtelcancer (MTC) har en fjärdedel underliggande förändringar i RET-genen. Det är därför viktigt att alltid screena personer med MTC för de sjukdoms­orsakande genvarianter och tumörer som kan förekomma vid MEN 2.

MEN 2a

MEN 2a bör misstänkas hos personer med en eller flera specifika endokrina tumörer: medullär sköldkörtelcancer (MTC), feokromocytom och paratyreoideaadenom eller paratyreoideahyperplasi, samt vid Hirschsprungs sjukdom eller hudförändringar (kutan lichenamyloidos, CLA) på övre delen av ryggen.

Familjär medullär sköldkörtelcancer (FMTC) bör misstänkas i familjer där flera personer har diagnostiserats med MTC utan feokromocytom eller paratyreoideaadenom/-hyperplasi.

MEN 2b

MEN 2b bör misstänkas hos personer med medullär sköldkörtelcancer, slemhinneneurom i läppar och tunga, avsaknad av tårvätska, symtom från mag-tarmkanalen, långsmal kroppsbyggnad och överrörliga leder.

Eftersom hälften av barnen med MEN 2b inte har någon förälder med sjukdomen, misstänks sällan diagnosen direkt, även om barnet har andra tydliga symtom än de från hormonproducerande organ. Exempel är magbesvär hos nyfödda, att barnet gråter utan tårar, och har knölar i munnens slemhinnor. Studier visar att barn som får diagnosen till följd av sådana symtom får den i genomsnitt i femårsåldern.

De som får diagnosen först när sköldkörtel- eller binjuretumörer ger symtom får den vanligen i de sena tonåren. Ju tidigare diagnosen ställs vid MEN 2b, desto mindre är risken att lymfkörtel- och fjärrmetastaser har hunnit utvecklats, och desto bättre är prognosen för behandling.

Tumörutveckling

Diagnostiken vid MEN 2 innefattar provtagning av blod och urin för olika biomarkörer som kan visa på tumörer. Medullär tyreoideacancer går att påvisa genom att undersöka om kalcitoninnivån i blodet är förhöjd. En annan biomarkör är karcinoembryonalt antigen (CEA) i blodprov.

För att lokalisera sköldkörteltumören används ultraljud i kombination med vävnadsprov (nålbiopsi). Om kalcitoninnivån i blodet är mycket hög kan det bli aktuellt med annan bilddiagnostik för att fastställa om tumören har spridit sig utanför halsområdet, vilket dock är ovanligt initialt.

Feokromocytom, tumörer i binjurarna, går att påvisa genom att mäta nivån av katekolaminer i urinen och blodet, kombinerat med bilddiagnostik. Det är viktigt att diagnostisera feokromocytom eftersom det obehandlat kan orsaka kraftigt förhöjt blodtryck med allvarlig påverkan på flera organ, till följd av höga nivåer av framför allt adrenalin, samt i vissa fall även noradrenalin. Bilddiagnostik används för att lokalisera tumörerna, framför allt skiktröntgen (datortomografi, DT), ibland kombinerat med positron­emissionstomografi (PET). Vid PET används radioaktiva ämnen som tas upp i tumören.

Hyperparatyreoidism, överproduktion i bisköldkörtlarna, fastställs genom blodprover då mängden parathormon och mängden kalcium i blodet mäts.

Genetisk kartläggning och vägledning

Diagnosen bekräftas med DNA-analys. Det är mycket viktigt att vid MEN 2 identifiera den specifika sjukdomsorsakande varianten i genen RET hos individen, eftersom den har betydelse för förväntad cancerrisk och ålder vid insjuknande, och därmed planeringen av screening och behandlingsinsatser.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att insjukna och att få barn med samma sjukdom.

Vid ärftliga sjukdomar där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik, samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Familjemedlemmar som är möjliga anlagsbärare erbjuds genetisk testning, så att de vid behov kan få adekvat förebyggande (profylaktisk) kirurgisk och medicinsk behandling. Genetisk undersökning av barn som kan vara anlagsbärare rekommenderas senast vid 5 års ålder i familjer med MEN 2a. I familjer med MEN 2b undersöks barnet så snart som möjligt efter födseln, på grund av den mer aggressiva cancerformen som kan debutera redan under det första levnadsåret.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar multipel endokrin neoplasi typ 2. Behandlingen syftar till att upptäcka, förebygga och avlägsna tumörer i ett tidigt skede. Livslång regelbunden screening med provtagning och bilddiagnostik är nödvändig för att övervaka eventuell tumörutveckling. En del av de hormonella störningar som sjukdomen och dess behandling leder till behandlas med läkemedel.

Personer och familjer som misstänks ha eller som diagnostiserats med MEN 2 utreds och behandlas av ett multidisciplinärt team. Eftersom flera organsystem kan vara påverkade är det viktigt att insatserna samordnas. Endokrinolog, endokrinkirurg och onkolog samt radiolog och patolog är involverade i behandlingen och screeningen av endokrina tumörer. Dessutom kan mag-tarmspecialist (gastroenterolog) och andra specialister och vårdprofessioner medverka vid behov.

Lämplig ålder för förebyggande operation av sköldkörteln och övriga behandlingsinsatser, start av screening och tidsintervall för efterföljande kontroller bestäms utifrån om personen har MEN 2a eller MEN 2b, och vilken sjukdoms­orsakande variant i RET-genen personen har. Personer med MEN 2b behöver tätare och mer omfattande kontroller på grund av risken för en mer aggressiv cancer­sjukdom.

För personer med utvecklad cancer och svåra symtom inriktas behandlingen på att lindra symtomen och kompensera för de eventuella funktionsnedsättningar som sjukdomen leder till.

Alla familjer bör erbjudas psykologiskt stöd när diagnosen ställs och även senare. Det är viktigt med utförlig information om sjukdomen, och att det finns tid att i lugn och ro få svar på de frågor som kan uppstå om till exempel ärftlighet, behandling och prognos. Behandlingen av personer med MEN 2 kan ofta innefatta svåra beslut och överväganden. Möjliga fördelar av screening och tidiga förebyggande operationer behöver ställas mot de långsiktiga effekterna, särskilt för barn och ungdomar.

Sköldkörteln – medullär tyreoideacancer

Personer med en känd sjukdomsorsakande variant i RET-genen förknippad med MEN 2 opereras vanligen i förebyggande (profylaktiskt) syfte. Vid operationen tas hela sköldkörteln bort (total tyreoidektomi).

Baserat på vilken variant av RET-genen som en person har rekommenderas profylaktisk total tyroidektomi vid olika åldersintervall. Vid den vanligaste genvarianten vid MEN 2a rekommenderas operation vid 5 års ålder. Vid MEN 2a med andra genvarianter kan man avvakta med operationen tills barnet är upp till 10 år.

För personer med en känd sjukdomsorsakande genvariant som ger MEN 2b görs om möjligt operationen under det första levnadsåret, eftersom sköldkörtelcancer med metastaser har rapporterats hos barn strax efter 1 års ålder.

De som väljer att inte ta bort sköldkörteln kontrolleras regelbundet.

För att ersätta förlusten av sköldkörtelhormoner när sköldkörteln är bortopererad ges tyroxin, ett syntetiskt sköldkörtelhormon, i tablettform. Behandlingen är livslång.

Medullär tyreoideacancer med spridda metastaser utanför halsområdet kan, utöver borttagande av sköldkörteln och halslymfkörtlarna, behandlas med en typ av läkemedel som kallas tyrosinkinas­receptorhämmare (TKI). De blockerar RET-enzymet i cellerna så att det inte kan skicka tillväxt­signaler, vilket bromsar cancertillväxten. Det kan även vara aktuellt med lokal strålbehandling mot halsen vid tumörer som inte går att operera bort, men som orsakar svåra besvär.

Binjuretumörer – feokromocytom

Vid tumörer i binjuremärgen, feokromocytom, opereras en eller båda binjurarna bort (adrenalektomi), vanligen med så kallad titthålsteknik. Man försöker spara den del av binjuren som kallas binjurebarken på den ena sidans binjure för att undvika brist på binjurebarkshormoner. Resultaten är dock varierande vad gäller att behålla normal binjurebarkfunktion vid en sådan operation.

Om båda binjurarna behöver tas bort helt behövs ersättning med de hormoner som produceras i binjurebarken, kortisol och mineralkortikoider.

Bisköldkörtlarna – hyperparatyreoidism

Hos de personer som har förhöjda kalciumnivåer i blodet till följd av överproduktion i bisköldkörtlarna, hyperparatyreoidism, opererar man bort de förstorade bisköldkörtlarna.

Ibland behöver alla fyra körtlar tas bort. I så fall brukar man göra en autolog transplantation, det vill säga transplantation av egen vävnad hos den sjuka personen. Då tar man en hel bisköldkörtel eller en liten del av en körtel och transplanterar den till en muskelficka på underarmen eller en ficka i bukfettet. Detta gör att bisköldkörtelns funktion kan bevaras. Om den transplanterade bisköldkörtel­vävnaden sedan blir överaktiv, med för höga kalciumnivåer som följd, är det lättare att göra om operationen i underarmen eller på buken, i stället för att göra ännu en operation på halsen.

Efter en operation av bisköldkörtlarna kontrolleras kalciumnivåerna i blodet regelbundet. Låga kalciumvärden behandlas med kalciumtabletter och vitamin D som ökar upptaget av kalcium i tarmen.

Hudförändringar – kutan lichenamyloid (CLA)

Personer med MEN 2a som har kutan lichenamyloid (CLA) kan använda kortisonkräm på hudfläckarna mot klåda och inflammation. Om klådan är kraftig kan även antihistaminer i form av till exempel allergitabletter hjälpa. Mjukgörande krämer med urea eller salicylsyra kan göra huden mindre fjällig. Vid svåra hudsymtom kan behandling med UV-ljus eller laser prövas. Ibland används injektioner med kortison i huden.

Hirschsprungs sjukdom

Hos de barn med MEN 2a som har Hirschsprungs sjukdom opererar man bort den del av tjocktarmen som är påverkad. Ibland är det nödvändigt att dela upp ingreppet i flera steg, och först göra en tillfällig avlastande stomi (”påse på magen”).

Övriga nervcellstumörer

Godartade slemhinnetumörer (mukosala neurom) i ögonlock och mun hos personer med MEN 2b kan avlägsnas genom operation, om de upplevs kosmetiskt besvärande eller ger andra besvär.

Utredning och behandling av nervcellstumörer i mag-tarmkanalen (neurogangliom) görs i samråd med en gastroenterolog.

Skelett och leder

Vid påverkan på ryggraden (kyfos, skolios och/eller lordos) och lederna hos personer med MEN 2b görs en undersökning av en ortoped som tar ställning till fortsatt uppföljning och eventuell behandling.

Vid värk eller nedsatt funktion i lederna, ryggen, höfterna och fötterna är det viktigt med bedömning och behandling av en fysioterapeut. Individuellt träningsprogram och fysisk aktivitet kan vara värdefullt för att öka rörligheten. Ibland behövs ortopedtekniska insatser, som individuellt utformade inlägg och ortoser.

Nedsatt tårproduktion

Om tårproduktionen är nedsatt eller saknas vid MEN 2b ges ögondroppar för att lindra symtomen och fukta ögat.

Graviditet

Gravida kvinnor med MEN 2 följs av specialistmödravården, på grund av påverkan på flera endokrina organ. Screening för feokromocytom görs om möjligt innan eller tidigt under graviditeten, eftersom en akut kris med förhöjt blodtryck allvarligt kan skada både modern och fostret under graviditet och förlossning. Vid förekomst av feokromocytom ges läkemedel för att kontrollera blodtrycket, och tumören opereras bort omgående.

Prognos

Det går att förhindra att cancer utvecklas hos i stort sett alla anlagsbärare med multipel endokrin neoplasi typ 2, om sköldkörteln opereras bort i förebyggande syfte vid rekommenderad tidpunkt för MEN 2a respektive MEN 2b. Den förväntade livslängden blir därefter normal, förutsatt att personerna fortsätter sina kontroller av framför allt tumörer i binjurarna.

De personer som har en utvecklad medullär tyreoideacancer har en sämre prognos. Prognosen beror då på hur stor sköldkörteltumören är, om det finns spridda lymfkörtelmetastaser och om det förekommer fjärrmetastaser i till exempel lungor och lever. Femårsöverlevnaden är generellt över 90 procent om sjukdomen är begränsad till halsen. Om sjukdomen har utvecklats med fjärrmetastaser är femårsöverlevnaden 50–70 procent.

Forskning

Forskning om multipel endokrin neoplasi typ 2 och underliggande tumörer bedrivs på flera ställen i världen, bland annat i USA, Frankrike och Nederländerna, och även i Sverige.

På senare år har utvecklingen av målsökande selektiva RET-hämmare kraftigt förbättrat läkemedels­behandlingen vid sjukdomen. Ett nytt forskningsområde är att förstå och motverka den behandlings­resistens som man har sett utvecklas hos tumörer vid MEN 2. Man studerar även nya kirurgiska metoder med bland annat robotteknik.

Inom genetiken söker man fördjupa kunskapen om kopplingen mellan olika varianter i RET-genen och sjukdomens svårighetsgrad (genotyp–fenotyp-korrelation), för att bättre kunna anpassa behandlings- och screeninginsatser utifrån prognosen.

Forskningen om nya diagnosmetoder innefattar PET-diagnostik med ökad bildprecision. Man undersöker även nya metoder för att tidigare kunna påvisa tumörer och följa behandlingseffekten med biomarkörer i blodprov (circulating tumor cells, CTC; circulating tumor DNA, ctDNA).

Resurser

Vårdresurser

Behandling och uppföljning av personer med multipel endokrin neoplasi typ 2 görs vid universitets­sjukhusen på specialistkliniker inom endokrinologi, endokrinkirurgi och onkologi.

Genetisk vägledning ges vid enheter som är specialiserade på vård av ärftliga endokrina tumörsjukdomar. Cancergenetiska mottagningar finns vid universitetssjukhusen i Göteborg, Linköping, Lund, Stockholm, Umeå och Uppsala. Verksamheten omfattar information och utredning om genetik samt erbjuder psykologiskt och socialt stöd under utredningstiden.

Vårdprogram

Multipel endokrin neoplasi typ 2 ingår i följande nätverk:

• EURACAN för sällsynta cancersjukdomar (solida tumörer) hos vuxna, euracan.eu
• Endo-ERN för sällsynta endokrina tillstånd, endo-ern.eu
• ERN GENTURIS för sällsynta ärftliga tumörsyndrom, genturis.eu.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om multipel endokrin neoplasi typ 2. De ersätter dock inte ordinarie vårdgivare.

Göteborg

Linköping

Malmö–Lund

Stockholm

Uppsala

Intresseorganisationer

Sipples Patientförening erbjuder information och erfarenhetsutbyte för personer med multipel endokrin neoplasi typ 2a, telefon 073-032 84 56, e-post sipplespf@gmail.com, sipples.webnode.se.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

Litteratur

Amodru V, Taieb D, Guerin C, Romanet P, Paladino N, Brue T et al. MEN2-related pheochromocytoma: current state of knowledge, specific characteristics in MEN2B, and perspectives. Endocrine. 2020; 69: 496‑503. https://doi.org/10.1007/s12020-020-02332-2

Castinetti F, Eng C. Genotype/phenotype correlations in multiple endocrine neoplasia type 2. Endocr Relat Cancer. 2024; 31: e240139. https://doi.org/10.1530/erc-24-0139

Donis‑Keller H, Dou S, Chi D, Carlson KM, Toshima K, Lairmore TC et al. Mutations in the RET proto‑oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Human Molecular Genetics. 1993; 2: 851–856. https://doi.org/10.1093/hmg/2.7.851

Eng C. Seminars in medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. The RET proto‑oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2 and Hirschsprung’s disease. N Engl J Med. 1996; 335: 943–951. https://doi.org/10.1056/nejm199609263351307

Gagel RF, Cote GJ, Martins Bugalho MJ, Boyd AE 3rd, Cummings T, Goepfert H et al. Clinical use of molecular information in the management of multiple endocrine neoplasia type 2A. J Intern Med. 1995; 238: 333–341. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.1995.tb01207.x

Machens A, Dralle H. Multiple endocrine neoplasia type 2: towards a risk-based approach integrating molecular and biomarker results. Curr Opin Oncol. 2024; 36: 1–12. https://doi.org/10.1097/cco.0000000000001009

Mathiesen JS, Effraimidis G, Rossing M, Rasmussen ÅK, Højbjerg L, Bastholt L et al. Multiple endocrine neoplasia type 2: A review. Semin Cancer Biol. 2022; 79: 163–179. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2021.03.035

Morris LF, Waguespack SG, Edeiken-Monroe BS, Lee JE, Rich TA, Ying AK et al. Ultrasonography should not guide the timing of thyroidectomy in pediatric patients diagnosed with multiple endocrine neoplasia syndrome 2A through genetic screening. Ann Surg Oncol. 2013; 20: 53–59. https://doi.org/10.1245/s10434-012-2589-7

Mulligan LM, Eng C, Healey CS, Clayton D, Kwok JB, Gardner E et al. Specific mutations of the RET proto-oncogene are related to disease phenotype in MEN 2A and FMTC. Nat Genet. 1994; 6: 70–74. https://doi.org/10.1038/ng0194-70

Mulligan LM, Kwok JB, Healy CS, Elsdon MJ, Eng C, Gardner E et al. Germ-line mutations of the RET proto‑oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature. 1993; 363: 458–460, https://doi.org/10.1038/363458a0.

Mulligan LM, Marsh DJ, Robinson BG, Schuffenecker I, Zedenius J, Lips CJ et al. Genotype-phenotype correlation in multiple endocrine neoplasia type 2: report of the International RET Mutation Consortium. J Intern Med. 1995; 238: 343–346. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.1995.tb01208.x

Raue F, Frank-Raue K. Update on multiple endocrine neoplasia type 2: focus on medullary thyroid carcinoma. J Endocr Soc. 2018; 2: 933–943, https://doi.org/10.1210/js.2018-00178.

Raue F, Frank‑Raue K. Genotype-phenotype correlation in multiple endocrine neoplasia type 2. Clinics (Sao Paulo). 2012; 67: 69–75, https://doi.org/10.6061/clinics/2012(sup01)13.

Santoro M, Carlomagno F, Romano A, Bottaro DP, Dathan NA, Grieco M et al. Activation of RET as a dominant transforming gene by germline mutations of MEN2A and MEN2B. Science. 1995; 267: 381–383. https://doi.org/10.1126/science.7824936

Shariq OA, Waguespack SG, Hamidi S, Kensing BC, Hu MI, Skefos CM et al. Approach to the patient: Hereditary medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2025; 110: 2685–2697. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaf089

Simpson NE, Kidd KK, Goodfellow PJ, McDermid H, Myers S, Kidd JR et al. Assignment of multiple endocrine neoplasia type 2A to chromosome 10 by linkage. Nature. 1987; 328: 528–530. https://doi.org/10.1038/328528a0

Sipple JH. The association of pheochromocytoma with carcinoma of the thyroid gland. Am J Med. 1961; 31: 163. https://doi.org/10.1016/0002-9343(61)90234-0

Skinner MA, Moley JA, Dilley WG, Owzar K, Debenedetti MK, Wells SA Jr. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A. N Engl J Med. 2005; 353: 1105–1113. https://doi.org/10.1056/nejmoa043999

Takahashi M, Iwashita T, Santoro M, Lyonnet S, Lenoir GM, Billaud M. Co-segregation of MEN2 and Hirschsprung’s disease: the same mutation of RET with both gain and loss-of-function? Hum Mutat. 1999; 13: 331–336. https://doi.org/10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:4%3C331::AID-HUMU11%3E3.0.CO;2-%23

Tavares MR, Toledo SP, Montenegro FL, Moyses RA, Toledo RA, Sekyia T et al. Surgical approach to medullary thyroid carcinoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2. Clinics (Sao Paulo). 2012; 67: 149–154. https://doi.org/10.6061/clinics/2012(sup01)25

Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, Elisei R, Evans DB, Gagel RF et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma: The American Thyroid Association guidelines task force on medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015; 25: 567–610. https://doi.org/10.1089/thy.2014.0335

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som har skrivit det ursprungliga underlaget och tidigare revidering är professor Kjell Öberg, Akademiska sjukhuset i Uppsala. Vid framtagningen av materialet har även docent Bengt Hallengren, Skånes universitetssjukhus i Malmö, medverkat.

Den senaste revideringen är gjord av professor Peter Stålberg, överläkare och specialist inom endokrinkirurgi, Akademiska sjukhuset i Uppsala.