Kromosomavvikelser, en översikt

Sjukdom/tillstånd

Inuti varje cell i kroppen finns en cellkärna där arvsmassan är lagrad i 46 kromosomer. Kromosomavvikelser är förändringar i kromosomernas antal eller struktur. Ibland ger kromosomavvikelser upphov till olika missbildningar och symtom, intellektuell funktionsnedsättning, autism och/eller adhd. Det är också vanligt att personer med samma kromosomavvikelse har gemensamma utseendemässiga drag. Det kan dock finnas stora variationer i symtom och svårighetsgrad, även bland personer med samma kromosomavvikelse.

Kromosomavvikelser är oftast medfödda (konstitutionella) och finns redan i det befruktade ägget och därmed i kroppens alla celler. Ibland uppstår avvikelsen först efter att det befruktade ägget delat sig några gånger. Då finns förändringen bara i en del av kroppens celler, vilket kallas kromosomal mosaicism. Kromosomavvikelser kan också uppstå senare i livet och kallas då förvärvade. De är då begränsade till den vävnad där avvikelsen uppkommit och kan ibland påverka celldelning så att cancer uppstår.

Den schweiziska botanikern Carl Wilhelm von Nägeli var den första som observerade kromosomer i mikroskop år 1842, men det kom att dröja till 1882 innan den tyska biologen Walther Flemming beskrev dem detaljerat. Han fann trådlika strukturer inuti cellkärnan som var färgbara och därför benämndes kromosomer (chromos betyder färg; soma betyder kropp). Den amerikanska zoologen Theophilus Shickel Painter uppskattade 1921 antalet kromosomer hos människan till 48. Inte förrän 1956 kunde två genetiker i Lund, Joe Hin Tjio och Albert Levan, fastställa det korrekta antalet till 46. För sin upptäckt att gener finns i kromosomerna fick amerikanen Thomas H Morgan Nobelpriset i medicin 1933.

Under slutet av 1950-talet och början av 1960-talet visades att flera tidigare beskrivna syndrom hade en kromosomavvikelse som orsak, till exempel Downs syndrom och Turners syndrom. Metoder att mer i detalj undersöka kromosomerna kom under 1970-talet då olika bandningstekniker utvecklades, vilket gjorde att även mindre avvikelser i kromosomernas struktur kunde upptäckas.

Den normala kromosomuppsättningen

Kroppen är uppbyggd av flera miljarder celler. Inuti varje cell finns en cellkärna där arvsmassan är lagrad i 46 kromosomer som indelas i 23 par. De 22 första kallas för autosomer och är identiska hos män och kvinnor. Det sista paret, könskromosomerna X och Y, bestämmer individens kön. Kvinnor har normalt två X-kromosomer, medan män har en X-kromosom och en Y-kromosom.

DNA-molekylen

En kromosom består av deoxyribonukleinsyra (DNA). DNA-molekylen är en mycket lång och tunn trådliknande dubbelspiral. En cellkärna innehåller nästan två meter DNA och för att få plats är den packad med hjälp av stödproteiner (histoner).

Kromosomer, DNA och gener i cellkärnan.

Mitos – vanlig celldelning

När celler delar sig (mitos) kopieras alla kromosomerna och de kontraheras (dras ihop). De två kopiorna (kromatiderna) hålls ihop i centromeren (se bild ovan). Vid fortsatt celldelning dras kromatiderna isär så att varje cell får en likadan kopia av kromosomen.

Mitos – celldelningen och dess faser.

Meios – reduktionsdelning

Eftersom hälften av de 46 kromosomerna kommer från mammans ägg och hälften från pappans spermie så finns det bara hälften så många kromosomer i könscellerna (gameterna) som i övriga celler i kroppen. Denna halvering av kromosomtalet sker genom att celler i äggstockarna och testiklarna genomgår så kallad reduktionsdelning (meios), vilket resulterar i att antalet kromosomer i könscellerna blir 23. Vid meiosen sker överkorsning (rekombination), vilket innebär att delar av en kromosom byter plats med samma delar på den andra kromosomen i ett kromosompar (homologa kromosomer). På så vis bildas nya kombinationer och genetisk variation uppstår.

Meios – reduktionsdelning inför bildningen av könsceller.

Vid befruktningen slås två könsceller samman – ett ägg och en spermie – och det blir åter 46 kromosomer i det befruktade ägget (zygoten), som fortsätter att dela sig gång på gång genom mitos. Vid varje celldelning bildas två nya celler med samma kromosomuppsättning som den ursprungliga cellen.

Analys av kromosomer

Kromosomerna går inte att urskilja när cellen befinner sig i vila (interfas). De kan endast ses och analyseras i mikroskop i samband med celldelning då cellen befinner sig i metafas-stadiet. Oftast görs kromosomanalys av vita blodceller som stimuleras till delning och analyseras i mikroskop. Vid en prenatal kromosomanalys (före födseln) kan man analysera kromosomer från celler i fostervatten eller celler från moderkakan.

När kromosomerna analyseras sorteras de efter storlek, form och bandmönster. Viktig för kromosomens form är centromerens placering. Beroende på var den sitter får kromosomen en kort och en lång arm som brukar betecknas p respektive q. Den sammanfattande beskrivningen kallas karyotyp.

I svaret på en kromosomanalys anges karyotypen alltid enligt en internationell standard, ISCN (An International System for Human Cytogenetic Nomenclature). Först anges antalet kromosomer, följt av ett kommatecken, därefter könskromosomuppsättningen och till sist eventuella avvikelser som anges enligt en särskild terminologi. En normal manlig kromosomuppsättning betecknas således 46,XY och en normal kvinnlig kromosomuppsättning 46,XX.

Varje kromosomarm är uppdelad i regioner, som numreras från centromeren ut mot telomeren (kromosomens ände), och varje region är sedan indelad i band. Lokalisationen av en kromosomavvikelse på den korta armen av kromosom 16, region 1, band 1 och subband 2 betecknas således 16p11.2.

Förekomst

Hos nyfödda barn förekommer kromosomavvikelser hos 600–900 per 100 000. Det innebär att det föds mellan 600 och 1 000 barn om året i Sverige med någon form av kromosomavvikelse. Inte alla kommer att ge upphov till symtom, och det är stor skillnad i förekomst mellan olika typer av kromosomavvikelser.

Studier av embryon eller foster efter tidiga missfall har visat att fler än 50 procent hade allvarliga kromosomavvikelser. Även vid sena missfall eller om barnet dör vid födseln är andelen kromosomavvikelser förhöjd (5–6 procent).

Orsak

Kromosomavvikelser delas in i numeriska eller strukturella avvikelser, beroende på om avvikelsen omfattar antalet kromosomer eller kromosomens uppbyggnad. Vid mosaicism finns dessa avvikelser bara i en del av kroppens celler.

Numeriska kromosomavvikelser

Numeriska avvikelser innebär att antalet kromosomer avviker från det normala och att det finns en eller flera kromosomer för mycket eller för lite. Att det rör sig om hela kromosomer gör att ett mycket stort antal gener omfattas och konsekvenserna blir därför ofta stora. Numeriska avvikelser uppstår vanligen genom slumpmässig felaktig fördelning av kromosomer till könscellerna, men kan också uppstå vid den första celldelningen efter befruktningen.

Ploidi

Ploidi betecknar hur många kromosomuppsättningar som finns i en cell. Människans celler är normalt diploida, vilket betyder att de har två kopior av varje kromosom, en från mamman och en från pappan, vilket ger 46 (23 + 23) kromosomer. Vid polyploidi finns en eller flera extra kopior av samtliga kromosomer. Vid triploidi finns till exempel 69 kromosomer (23+23+23) och vid tetraploidi finns 92 kromosomer (23+23+23+23).

Triploidi finns hos upp till 25 procent av tidiga missfall, men endast 2 barn per 100 000 föds med den här kromosomuppsättningen. Barnen har då oftast så svåra missbildningar att de dör vid tidig ålder. Orsaken till triploidi är en extra kromosomuppsättning som antingen kommer från mamman eller pappan. Det vanligaste är att ett ägg befruktats med två spermier, men det kan också hända att ägget inte delat sig vid meios.

Tetraploidi finns hos 2–3 procent av tidiga missfall, men aldrig hos levande nyfödda barn.

Aneuploidi

Aneuploidi innebär att enstaka kromosomer saknas (monosomi) eller finns i extra kopior (trisomi, tetrasomi). Att sakna en kromosom är oftast mer allvarligt än att ha en extra kromosom, och de flesta monosomier är inte förenliga med överlevnad. Många numeriska avvikelser upptäcks därför vid kromosomanalys av tidiga missfall, men ses aldrig hos levande födda barn. Könskromosomerna utgör dock ett undantag, där både trisomi och monosomi ger förhållandevis lindriga symtom.

Trisomi 21 (Downs syndrom) är den vanligaste kromosomavvikelsen hos nyfödda, och innebär att barnet har en extra kopia av kromosom 21 i varje cell. Trisomi 21 förekommer hos 100–200 av 100 000 nyfödda barn och ger intellektuell funktionsnedsättning av varierande svårighetsgrad, gemensamma utseendemässiga drag och ibland missbildningar. Omkring hälften av barnen har medfödda hjärtfel. Eftersom Downs syndrom är så vanligt beskrivs det inte i Socialstyrelsens kunskapsdatabas över sällsynta hälsotillstånd. För mer information se i stället Svenska Downföreningen under rubriken Intresseorganisationer. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separata informationstexter om trisomi 13-syndromet och trisomi 18-syndromet.

Numeriska könskromosomavvikelser

Könskromosomavvikelser ger i allmänhet lindrigare och mer diffusa symtom än andra numeriska avvikelser, såsom kognitiva svårigheter, inlärningssvårigheter och infertilitet. Med undantag av flickor med Turners syndrom får de flesta personer med könskromosomavvikelser ingen diagnos.

Monosomi X (Turners syndrom) finns hos cirka 1 av 2 000 nyfödda flickor, vilket innebär att det föds ungefär 25 flickor om året med denna kromosomuppsättning. Monosomi X innebär att flickan endast har en X-kromosom. Turners syndrom kan också orsakas av att en av X-kromosomerna är strukturellt förändrad, till exempel en isokromosom eller ringkromosom (se nedan under Strukturella avvikelser) som medför en partiell förlust av delar av X-kromosomen. En del kvinnor eller flickor har kromosomavvikelsen i mosaikform (se nedan under Mosaicism). De mest framträdande symtomen är kortväxthet och infertilitet. Vid universitetssjukhusen finns särskilda Turnercentrum med specialistkunskap om syndromet. För mer information om Turners syndrom se Svenska Turnerföreningen under rubriken Intresseorganisationer.

Könskromosomuppsättning XXY (Klinefelters syndrom) förekommer hos cirka 1 av 700 män, vilket innebär att det föds ungefär 70 pojkar per år med denna kromosomuppsättning. Det är den vanligaste könskromosomavvikelsen även om många inte får diagnos. Vuxna män med könskromosomuppsättning XXY har små testiklar, ingen spermieproduktion och nedsatt testosteronproduktion. Slutlängden blir oftast längre än förväntat. Pojkar med XXY har ibland kognitiva svårigheter som inkluderar nedsatt läs- och skrivförmåga, och kan därför behöva extra stöd i skolan. För mer information om Klinefelters syndrom se Klinefelternätverket under rubriken Intresseorganisationer.

Könskromosomuppsättning XXX (trippel-X-syndrom) förekommer hos cirka 1 av 1 000 kvinnor, vilket innebär att det föds ungefär 50 flickor om året med denna kromosomuppsättning. De flesta får inte någon diagnos. Flickorna har en lägre födelsevikt är genomsnittet, men en ökad tillväxt före puberteten gör att de oftast blir längre än förväntat. Sen språkutveckling och kognitiva svårigheter är vanligt och flickor med XXX kan behöva extra stöd under skolåren. Fertiliteten påverkas i allmänhet inte.

Könskromosomuppsättning XYY (XYY-syndrom) förekommer hos cirka 1 av 1 000 män, vilket innebär att det föds ungefär 50 pojkar om året med denna kromosomuppsättning. De flesta får ingen diagnos. Pojkarna får en längre slutlängd än förväntat och det är vanligt med kognitiva svårigheter. Kommunikativa och sociala förmågor kan vara nedsatta och många behöver extra stöd i skolan. Fertiliteten påverkas i allmänhet inte.

Strukturella kromosomavvikelser

Strukturella kromosomavvikelser innebär att en eller flera kromosomer har avvikande form och bandmönster och därmed ett annat utseende än det normala. Delar av kromosomer kan till exempel ha bytt plats (translokation), saknas (deletion) eller extra delar kan ha tillkommit (duplikation). Om den strukturella avvikelsen inte innebär en förlust eller tillkomst av kromosommaterial kallas den balanserad. Oftast har den då ingen påverkan på individens hälsa. En person med en balanserad avvikelse har dock en ökad risk att bilda könsceller (äggceller eller spermier) med en obalanserad kromosomuppsättning. Detta medför i sin tur en ökad risk för missfall och infertilitet samt att få barn med intellektuell funktionsnedsättning och missbildningar.

Det finns ett antal olika strukturella kromosomförändringar. Nedan beskrivs de vanligaste.

Vid en reciprok translokation byter segment från två eller flera kromosomer plats med varandra. Risken för en balanserad bärare av en reciprok translokation att föda ett barn med obalanserad kromosomuppsättning varierar beroende på vilka kromosomer som är inblandade och hur translokationen ser ut, men är i genomsnitt 10–15 procent.

Vid en balanserad reciprok translokation har delar av två kromosomer bytt plats med varandra.

Vid en Robertsonsk translokation har två akrocentriska kromosomer (med centromeren i den ena änden av kromosomen) fogats samman till en enda kromosom. De akrocentriska kromosomerna är kromosom 13, 14, 15, 21 och 22. Den vanligaste translokationen omfattar kromosom 13 och 14, den näst vanligaste kromosom 14 och 21. Bärare av dessa translokationer har inga symtom, men en ökad risk att få ett barn med tre kopior av kromosom 13 respektive 21, som då får samma symtom som barn med trisomi 13 respektive trisomi 21 (se ovan under Numeriska kromosomavvikelser).

Vid en Robertsonsk translokation har två akrocentriska kromosomer fogats ihop till en enda kromosom.

En deletion innebär en förlust av kromosommaterial. Kromosombrott har då skett på ett eller två ställen. Ett enda kromosombrott ger upphov till en terminal deletion då den yttre delen av kromosomen faller bort (deleteras). Vid två kromosombrott faller den mellanliggande delen bort vilket leder till en interstitiell deletion. Deletioner kan vara stora och omfatta en hel kromosomarm. De kan också vara så små att de inte kan uppfattas i ett mikroskop och kallas då för mikrodeletioner. Konsekvensen av deletionen beror på vilka gener som ingår i den kromosombit som förlorats.

Terminal deletion av q‑armen – förlust av den yttersta delen av den långa armen på kromosomen.

Interstitiell deletion av q-armen – förlust av en mellanliggande del av den långa armen på kromosomen.

Vid duplikationer förekommer ett visst kromosomsegment i dubbel upplaga. Liksom för deletioner avgörs konsekvensen av duplikationen av vilka gener som ingår i det kromosomsegment som omfattas och i detta fall finns i tre kopior i stället för två som normalt.

Duplikation med ett kromosomsegment på den långa armen i dubbel upplaga.

En ringkromosom uppstår när en kromosom går av i båda ändarna och både en del av den korta och den långa armen har förlorats. De båda kvarvarande kromosomarmarna sluter sig sedan till en ring. Konsekvensen av ringkromosomen avgörs av vilka bitar som förlorats och vilka gener de innehåller. Ringkromosomer förekommer ofta i mosaikform, vilket kan påverka symtombilden. Ibland kan ringkromosomen förekomma som en extra kromosom tillsammans med 46 normala kromosomer. Följden blir i detta fall en extra kopia av det kromosommaterial som ingår i ringkromosomen, det vill säga tre kopior i stället för två.

En ringkromosom bildas när det blir brott på kromosomens båda armar och brottytorna förenas till en ringformad kromosom.

En inversion är en strukturell förändring inom en enskild kromosom som innebär att det uppkommer två kromosombrott och det mellanliggande segmentet roteras 180 grader. Om kromosombrotten sker på båda kromosomarmarna kommer kromosomens centromer att inkluderas i inversionen och den kallas då pericentrisk. Om kromosombrotten sker inom en kromosomarm kallas den paracentrisk.

Den som har en inversion har vanligen inga symtom, men en ökad risk att bilda könsceller med obalanserad kromosomuppsättning.

En pericentrisk inversion kan öka risken för missfall och infertilitet eller att få ett barn med symtom. Risken varierar beroende på vilken kromosom det gäller och var brottspunkterna på kromosomen är placerade. Risken ökar ju större del av kromosomen som är inverterad. Det finns dock ett antal pericentriska inversioner som inte har några kända kliniska konsekvenser, utan betraktas som normalvarianter.

En paracentrisk inversion har i allmänhet inga kliniska konsekvenser, men varje inversion måste bedömas individuellt.

Pericentrisk inversion, med kromosombrott på den korta och den långa armen och segmentet mellan dem roterat 180 grader.

Paracentrisk inversion, med två kromosombrott på den långa armen och segmentet mellan dem roterat 180 grader.

En isokromosom är en extra kromosom som avviker genom att antingen ha två identiska p-armar eller två identiska q-armar. Vid en normal celldelning dupliceras kromosomen så att det blir två kromatider som hålls ihop vid centromeren. De två kromatiderna delas i centromeren vid celldelning så att två nya identiska kromosomer uppkommer, en till vardera dottercellen. Om kromatiderna delar sig på fel sätt i centromeren uppstår två isokromosomer, en bestående av två p-armar och en med två q-armar. I de nya cellerna kommer det då att finnas för mycket kromosommaterial från den ena armen och för lite från den andra.

Normal delning av kromatider samt delning till isokromosomer.

En markörkromosom är en kromosom som avviker i sitt utseende och inte går att identifiera vid vanlig kromosomanalys. Den består oftast av delar från en eller ibland flera kromosomer. En del markörkromosomer är nedärvda och ger då vanligen inte upphov till symtom, medan nyuppkomna markörkromosomer kan leda till intellektuell funktionsnedsättning och missbildningar, beroende på markörkromosomens genetiska innehåll.

Mosaicism

Mosaicism innebär att den avvikande kromosomuppsättningen bara finns i en del av kroppens celler. De andra cellerna är normala. De flesta numeriska kromosomavvikelser, men även strukturella avvikelser, kan förekomma i mosaikform. Den avvikande kromosomuppsättningen kan då ha uppkommit efter befruktningen vid någon av de tidiga celldelningarna. Den kan också ha uppkommit i någon av föräldrarnas könsceller och fanns då i embryots alla celler tidigt efter befruktningen, men korrigerades sedan vid någon av de tidiga celldelningarna. Det är ofta svårt att bedöma eller uppskatta hur mosaicism påverkar individen eftersom flera faktorer spelar in. Det gäller till exempel hur stor andel av cellerna som är avvikande samt i vilka organ i kroppen som avvikelsen finns. Generellt kan man dock förvänta sig lindrigare symtom hos personer med mosaicism än hos personer med avvikelsen i alla sina celler.

Ärftlighet

De flesta numeriska kromosomavvikelser har uppstått som en nymutation vid bildningen av en äggcell hos modern. Den generella sannolikheten att föda ett barn med en numerisk kromosomavvikelse ökar med stigande ålder hos modern. Den som fått ett barn med en sådan kromosomavvikelse har en fördubblad sannolikhet att det ska hända igen, men eftersom sannolikheten vanligen är låg från början blir den fortfarande mindre än 1 procent i de flesta fall. Moderns ålder bör tas med i bedömningen när sannolikheten för upprepning beräknas. Den nyuppkomna kromosomavvikelsen hos barnet blir ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Strukturella kromosomavvikelser kan vara ärftliga och sannolikheten att få ett barn med symtom beror då på vilken kromosomavvikelse det är och vilken eller vilka kromosomer som är inblandade (se under Orsak och Diagnostik).

Symtom

Kromosomavvikelser som omfattar en autosom (kromosom 1–22) ger i allmänhet fler och allvarligare symtom än avvikelser i könskromosomerna (X eller Y). Typiska kännetecken är intellektuell funktionsnedsättning, missbildningar, vissa gemensamma utseendemässiga drag och tillväxthämning. Samma kromosomavvikelse ger ofta liknande symtom, även om det kan vara stora skillnader mellan olika personer. Alla individer får inte alla symtom.

Tillväxt

Tillväxtavvikelser vad gäller längd, vikt, och huvudomfång förekommer vid en del kromosomavvikelser. Det vanligaste är tillväxthämning. Små barn kan till en början öka dåligt i vikt, eftersom de kan ha svårt att suga och svälja. Svårigheterna kan bero på låg muskelspänning (hypotonus) och/eller nedsatt munmotorik. En annan vanlig orsak till ätsvårigheter är gastroesofageal reflux, då magsäckens innehåll kommer upp i matstrupen och ger kräkningar och smärta.

Hos äldre barn med vissa kromosomavvikelser kan både sen och tidig pubertet förekomma. Andra hormonella avvikelser som kan ha inverkan på tillväxten är till exempel nedsatt sköldkörtelfunktion och påverkan på hormonerna för aptitreglering.

Utveckling

Intellektuell funktionsnedsättning förekommer hos 1–3 procent av befolkningen, och orsaken är ofta oklar. Med dagens diagnostiska metoder kan orsaken härledas till en kromosomavvikelse i mer än 20 procent av fallen. Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktions­nedsättning (lindrig, måttlig eller svår) och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel samt förekomst av epilepsi.

En del av barnen kan ha försenad språkutveckling, som kan påverka deras förmåga att uttrycka sig (expressiv förmåga) och att förstå andra (impressiv förmåga). Talsvårigheter kan också bero på nedsatt munmotorik.

Kromosomavvikelser kan ge olika beteendeavvikelser, och en del barn får diagnosen autism och/eller adhd. Autism innebär nedsatt förmåga att kommunicera och delta i socialt samspel samt begränsade, repetitiva mönster i beteende eller aktiviteter.

Barn med kromosomavvikelser kan ha en påverkad motorisk utveckling, och lär sig sitta, stå och gå senare än förväntat. Deras fin‑ och grovmotorik kan utvecklas långsamt, bland annat beroende på nedsatt muskelspänning (hypotonus). Hos en del barn uteblir vissa färdigheter helt.

Missbildningar

Missbildningar är vanliga hos personer med kromosomavvikelser, och framför allt multipla missbildningar bör göra att en kromosomavvikelse misstänks. Exempel på organ som kan vara missbildade är hjärta, njurar, hjärna, öron, urinvägar och genitalier. De vanligaste hjärtmiss­bildningarna är en öppning i skiljeväggen mellan hjärtats kamrar (ventrikelseptumdefekt) eller en öppen förbindelse mellan vänstra lungartären och stora kroppspulsådern (ductus arteriosus persistens). Det kan också finnas avvikelser i tänder och käkar samt läpp- eller gomspalt.

Personer med kromosomavvikelser kan ha skelettavvikelser, till exempel sned rygg (skolios) och bröstkorgsavvikelser. De kan också ha extra fingrar och tår. Fingrar och tår kan även vara sammanväxta eller ha en annorlunda form, till exempel böjda åt sidan.

Syn och hörsel

Personer med kromosomavvikelser kan ha olika ögonsymtom, till exempel snabba och ofrivilliga ögonrörelser (nystagmus), skelning, brytningsfel, nedhängande ögonlock (ptos), trånga tårkanaler eller andra avvikelser.

Hörselnedsättning kan också förekomma. Hörselnedsättningen kan bero på avvikelser i örat/hörselorganet som gör att nervsystemet inte kan leda ljudimpulser vidare (sensorineural hörselnedsättning). Det kan också förekomma ledningshinder (konduktiv hörselnedsättning) efter till exempel öroninflammationer.

Utseendemässiga drag

Gemensamma utseendemässiga drag kan vara mer eller mindre tydliga vid olika kromosom­avvikelser, och kan förstärkas eller försvagas med tiden. Det finns stor individuell variation. Särdragen i utseendet kan ge vägledning vid diagnostiken. Exempel på sådant som man då tittar på är form, storlek och placering av ögon, öron, näsa, mun och haka samt huvudets storlek och form. Även hår, hud och naglar kan ha vissa gemensamma egenskaper vid en viss kromosom­avvikelse.

Diagnostik

Traditionell kromosomanalys utförs vanligen vid specifik misstanke om någon av de vanligaste trisomierna och könskromosomavvikelserna, samt vid upprepade missfall och vid utredningar av ärftliga kromosomavvikelser.

Vid misstanke om andra medfödda kromosomavvikelser, till exempel hos barn med missbildningar, vissa utseendemässiga drag eller intellektuell funktionsnedsättning, görs oftast i första hand en arraybaserad gendosanalys. Detta innebär att man jämför patientens DNA med ett kontroll-DNA i ett stort antal punkter (vanligen 30 000 upp till fler än 1 miljon) över hela arvsmassan. Det som registreras är gendosen i varje punkt, det vill säga om antalet genkopior är normalt eller om det finns för mycket DNA eller för lite DNA jämfört med det normala. Det går på så sätt att identifiera mycket små obalanserade kromosomavvikelser, som deletioner (för lite DNA) eller duplikationer (för mycket DNA).

Vid en graviditet finns olika metoder att utvärdera sannolikheten för en kromosomavvikelse hos fostret. De vanligaste är KUB-test (kombinerat ultraljud och blodprov) eller NIPT (non-invasive prenatal testing). NIPT innebär att man tar blodprov på mamman och analyserar DNA från fostret i mammans blod. Vid förhöjd risk bör moderkaksprov eller fostervattenprov utföras för att bekräfta en eventuell avvikelse. Snabbmetoder som QF-PCR eller interfas-FISH används för att upptäcka de vanligaste numeriska kromosomavvikelserna (trisomi 13, 18 och 21 samt könskromosom­avvikelserna). Kromosomanalys eller array-CGH ger en fullständig analys av samtliga kromosomer.

Om barnet eller fostret har en obalanserad strukturell kromosomavvikelse bör föräldrarna utredas med kromosomanalys för att ta reda på om avvikelsen är nedärvd från en förälder med en balanserad kromosomavvikelse, vilket medför en ökad sannolikhet för upprepning.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om kromosomavvikelsen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att andra i familjen har en kromosomavvikelse ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns.

Om kromosomavvikelsen i familjen är känd finns det vid behov möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar kromosomavvikelser. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för funktionsnedsättningar.

All behandling anpassas efter individens behov, eftersom symtom och svårighetsgrad varierar mellan olika kromosomavvikelser, men också mellan olika personer med samma avvikelse. Många personer med kromosomavvikelser har symtom från flera organ och behöver kontakt med olika barn- och vuxenspecialister, till exempel hjärtläkare, neurolog, urolog och ortoped. Ofta behövs habiliterande insatser från tidig ålder. Det är viktigt att samordna bedömning, behandling, uppföljning och habilitering.

Nedan beskrivs undersökning, behandling och habilitering vid en del av de symtom som är vanliga vid olika kromosomavvikelser.

Vid misstanke om medfött hjärtfel görs en undersökning av en barnhjärtläkare (barnkardiolog) som avgör behovet av fortsatt uppföljning och behandling. En del hjärtfel kan behöva opereras.

Missbildningar av urinvägarna är vanligt och i första hand görs en ultraljudsundersökning. Även andra undersökningar av urinvägarna, njurarna och genitalierna kan behöva göras för att upptäcka eventuella avvikelser. De följs upp av en barnurolog och behandlas vid behov.

Vid skolios och andra skelettavvikelser görs en bedömning av en barnortoped som avgör den fortsatta uppföljningen och eventuell behandling. Skolios kan behandlas med korsett men ibland behövs operation.

Vid misstanke om påverkan på ögonen och synen, görs tidigt en undersökning av en ögonläkare (oftalmolog) som beslutar om den fortsatta uppföljningen och behandlingen samt vid behov synhabilitering.

Vanligen görs även en hörselundersökning. Personer med hörselnedsättning kan behöva kontakt med hörselhabiliteringen för att till exempel få hörselhjälpmedel som förstärker ljud. Vid svårare hörsel­nedsättning används ibland kokleaimplantat som stimulerar hörselnerven med hjälp av elektriska impulser.

Barn med kromosomavvikelser kan behöva tidig kontakt med tandvården för bedömning samt förebyggande tandvård. Avvikelser i tand- och bettutvecklingen utreds, bedöms och behandlas av specialisttandvården. En undersökning av gom och gomfunktion görs också tidigt, eftersom även en mindre gomspalt kan göra det svårt för barnet att äta.

Barn som har symtom kopplade till ätsvårigheter utreds och behandlas av ett team inom barn- och ungdomsmedicin eller barn- och ungdomshabilitering. I behandlingsteamet ingår förutom barnläkare ofta sjuksköterska, dietist och logoped. Teamet ger råd om kost, träning och hjälpmedel som kan underlätta och stimulera ätandet, och bedömer också vilka andra insatser som behövs.

Habilitering

Habilitering innebär stöd och behandling till personer med medfödda eller tidigt förvärvade funktionsnedsättningar. Habiliterings­teamet har särskild kunskap om funktions­nedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas. Insatserna ges inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området och består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Syftet med insatserna är att personer med funktions­nedsättningar ska kunna utveckla och bibehålla bästa möjliga funktionsförmåga, samt få förutsättningar att leva ett så självständigt och delaktigt liv som möjligt.

Insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga. Föräldrarna får information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om olika typer av stöd och insatser från samhället.

Habiliteringen omfattar även psykologiskt stöd till barn och unga med funktions­nedsättningar, deras föräldrar och syskon. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan vara värdefullt.

Barn med nedsatt motorisk utveckling och rörelsesvårigheter kan behöva stöd av fysioterapeut för att träna upp, utveckla och behålla sin rörelseförmåga. Motorik, styrka, balans och koordination kan förbättras genom olika former av fysisk aktivitet. I lek och vardagliga situationer kan barn få möjlighet att träna sina färdigheter. Fysioterapeut och arbetsterapeut handleder föräldrar och personal i förskola och skola.

Barn med synnedsättning kan behöva synhabilitering för att få hjälp att använda sin synförmåga eller lära sig tekniker som kompenserar för synskadan. Vid hörselnedsättning kan motsvarande hörselhabilitering bli aktuell. Syn- och hörselhabiliteringen ges i nära samarbete med behandlande läkare och samordnas med övriga habiliteringsinsatser.

Tal-, språk- och kommunikationsförmågan hos barn med kromosomavvikelser kan variera. För att utveckla barnets möjlighet att kommunicera är det viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Föräldrar och andra personer runt barnet får utbildning och vägledning i att stimulera barnets språk och använda alternativa kommunikationsvägar.

Vid misstänkt intellektuell funktionsnedsättning hos barn görs i god tid före skolstart en utredning av barnets kognitiva utveckling för att avgöra lämpligt stöd och skolform, så att barnet kan få rätt insatser utifrån sina förutsättningar. Utredningen kan behöva upprepas under barnets uppväxt. Många barn med kromosomavvikelser behöver specialpedagogiska insatser i förskola och skola. Ibland behövs den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Vid misstanke om neuropsykiatrisk funktionsnedsättning, som autism eller adhd, görs en neuropsykiatrisk utredning, som vid behov upprepas under uppväxten. Utifrån de svårigheter barnen har kan till exempel strukturerade aktiviteter, lugn miljö och förberedelser inför förändringar ha stor betydelse.

Vuxna

Vuxna med kromosomavvikelser kan behöva fortsatt uppföljning av specialister inom vuxensjukvården.

En del vuxna behöver också fortsatta individuellt utformade habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.

I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd en person behöver för att klara det dagliga livet som vuxen. Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd. Är den intellektuella funktionsnedsättningen medelsvår behövs mer stöd, men de flesta klarar enklare uppgifter i vardagen. Vid svår intellektuell funktionsnedsättning behövs omfattande stöd och hjälp av omgivningen för att klara vardagliga aktiviteter.

Samhällsstöd

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former, till exempel avlösarservice i hemmet, kontaktfamilj, korttidsboende, boende med särskild service, daglig verksamhet, boendestöd, hemtjänst och färdtjänst. Personlig assistans kan ibland beviljas till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Personer med funktionsnedsättning kan få till exempel lönebidrag eller stöd för att söka eller anpassa ett arbete.

Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan. De kan bevilja till exempel omvårdnads­bidrag, aktivitetsersättning eller sjukersättning, merkostnadsersättning, bilstöd eller personlig assistans.

Länkar till kromosomavvikelser i Socialstyrelsens kunskapsdatabas:

Länkarna är sorterade efter kromosomnummer.

Kromosom 1

1p36-deletionssyndromet 

Kromosom 4

4p-deletionssyndromet (Wolf-Hirschhorns syndrom) 

4q-deletionssyndromet

Kromosom 5

5p-deletionssyndromet (Cri du chat-syndromet)

5p-duplikationssyndromet

Kromosom 7

7q11.23-deletionssyndromet (Williams syndrom) 

Kromosom 8

8q-duplikationssyndromet

Kromosom 9 

9p-deletionssyndromet

9p-duplikationssyndromet

9q34-duplikationssyndromet

Trisomi 9-mosaiksyndromet

Kromosom 11

11q-deletionssyndromet (Jacobsens syndrom)

Kromosom 12 

Isokromosom 12p-syndromet (Pallister-Killians syndrom) 

Kromosom 13 

13q-deletionssyndromet

Trisomi 13-syndromet (Pataus syndrom)

Kromosom 15

15q-duplikationssyndromet (Markörkromosom 15-syndromet)

Prader-Willis syndrom

Angelmans syndrom

Kromosom 17

17p11.2-deletionssyndromet (Smith-Magenis syndrom)

17p11.2-duplikationssyndromet (Potocki-Lupskis syndrom) 

Kromosom 18

18p-deletionssyndromet

18q-deletionssyndromet

Trisomi 18-syndromet (Edwards syndrom)

Isokromosom 18p-syndromet

Kromosom 20 

20p-duplikationssyndromet

Kromosom 22

22q11-deletionssyndromet

Phelan-McDermids syndrom (22q13-deletionssyndromet, Ringkromosom 22-syndromet)

Derivatkromosom 22-syndromet (Emanuels syndrom)

Cat eye-syndromet

Övrigt 

Trisomi-mosaiksyndrom

Forskning

Genetisk forskning om kromosomavvikelser förekommer på flera ställen i världen. I forskargruppen Sällsynta diagnoser vid Karolinska institutet i Stockholm pågår forskning om hur kromosomavvikelser uppstår och hur de orsakar medicinska symtom. Kontaktperson är professor Anna Lindstrand, e-post anna.lindstrand@ki.se.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net.

Databasen EU Clinical Trials Register drivs av EU:s läkemedelsmyndighet EMA som samlar information om europeiska kliniska studier, se clinicaltrialsregister.eu.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov.

Resurser

Kromosomanalyser

Kromosomanalyser utförs på avdelningarna för klinisk genetik vid universitetssjukhusen i Göteborg, Linköping, Lund, Stockholm, Umeå och Uppsala.

Operationer av medfödda hjärtfel hos barn och unga

Operationer av medfödda hjärtfel hos barn och unga är nationell högspecialiserad vård och utförs med tillstånd från Socialstyrelsen vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg och Skånes universitetssjukhus i Lund.

Behandling av missbildningar i skallen och ansiktet

Behandling av missbildningar i skallen och ansiktet är nationell högspecialiserad vård och utförs med tillstånd från Socialstyrelsen vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg och Akademiska sjukhuset i Uppsala. De två enheterna samarbetar vilket innebär att varje nyremitterad patient presenteras på en gemensam behandlingskonferens där specialister från de två enheterna diskuterar behandlingsplanen.

Behandling av barn med kokleaimplantat

Behandling av barn med kokleaimplantat är nationell högspecialiserad vård och utförs med tillstånd från Socialstyrelsen vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm.

Flera kromosomavvikelser ingår i nätverket ERN ITHACA för sällsynta syndrom med missbildningar och/eller intellektuella funktionsnedsättningar.

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om kromosomavvikelser:

Intresseorganisationer

Svenska Downföreningen, telefon 08-730 48 25, e-post info@svenskadownforeningen.se, svenskadownforeningen.se.

Svenska Turnerföreningen, e-post info@turnerforeningen.se, turnerforeningen.se.

Klinefelternätverket i Sverige, e-post ksinfo@klinefelter.se, klinefelter.se.

Chromosome Disorder Outreach är en amerikansk intresseorganisation för sällsynta kromosomavvikelser, se chromodisorder.org.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

NOC, Nätverket för kromosomavvikelser har informationsmaterial på sin webbplats som kan laddas ner och skrivas ut, se nocsverige.se.

Podden Funka olika, Habilitering och hälsa, Region Stockholm, handlar om hur det är att leva med funktionsnedsättning. Den vänder sig till personer med en diagnos, närstående och yrkesverksamma, se habilitering.se.

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org
• GeneReviews (University of Washington), genereviews.org
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net.

Litteratur

Arumugam A, Raja K, Venugopalan M, Chandrasekaran B, Sampath KK, Muthusamy H et al. Down syndrome – A narrative review with a focus on anatomical features. Clin Anat 2016; 29: 568–577. https://doi.org/10.1002/ca.22672

Asim A, Kumar A, Muthuswamy S, Jain S, Agarwal S. Down syndrome: an insight of the disease. J Biomed Sci 2015; 22: 41. https://doi.org/10.1186/s12929-015-0138-y

Baldwin EL, May LF, Justice AN, Martin CL, Ledbetter DH. Mechanisms and consequences of small supernumerary marker chromosomes: from Barbara McClintock to modern genetic-counseling issues. Am J Hum Genet 2008; 2: 398–410. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2007.10.013

Berglund A, Stochholm K, Gravholt CH. The epidemiology of sex chromosome abnormalities. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2020; 184: 202–215. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31805

Burssed B, Zamariolli M, Bellucco FT, Melaragno MI. Mechanisms of structural chromosomal rearrangement formation. Mol Cytogenet. 2022; 15: 23. https://doi.org/10.1186/s13039-022-00600-6

Cereda A, Carey JC. The trisomy 18 syndrome. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 81. https://doi.org/10.1186/1750-1172-7-81

Demirhan O, Tunç E. Cytogenetic status of patients with congenital malformations or suspected chromosomal abnormalities in Turkey: a comprehensive cytogenetic survey of 11,420 patients. Chromosoma. Förhandspublicering online 2022. https://doi.org/10.1007/s00412-022-00782-3

Doswell BH, Visootsak J, Brady AN, Graham JM Jr. Turner syndrome: an update and review for the primary pediatrician. Clin Pediatr (Phila) 2006; 4: 301–313. https://doi.org/10.1177/000992280604500402

Gustavson KH. Trippel X – kromosomavvikelse med lindriga symtom. Läkartidningen 1999; 50: 646–647. https://lakartidningen.se/wp-content/uploads/OldPdfFiles/1999/20410.pdf

Hagenäs L, Arver S. Klinefelters syndrom drabbar pojkar. Underdiagnostiserad kromosomrubbning. Läkartidningen 1998; 23: 2686–2693. https://lakartidningen.se/wp-content/uploads/OldPdfFiles/1998/17853.pdf

Imataka G, Suzumura H, Arisaka O. Clinical features and survival in individuals with trisomy 18: A retrospective one-center study of 44 patients who received intensive care treatments. Mol Med Rep 2016; 13: 2457–2466. https://doi.org/10.3892/mmr.2016.4806

Jacobs PA, Browne C, Gregson N, Joyce C, White H. Estimates of the frequency of chromosome abnormalities detectable in unselected newborns using moderate levels of banding. J Med Genet 1992; 2: 103–108. https://doi.org/10.1136/jmg.29.2.103

Kaufman MH. New insights into triploidy and tetraploidy, from an analysis of model systems for these conditions. Hum Reprod 1991; 1: 8–16. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.humrep.a137263

Li P, Dupont B, Hu Q, Crimi M, Shen Y, Lebedev I et al. The past, present, and future for constitutional ring chromosomes: A report of the international consortium for human ring chromosomes. HGG Adv. 2022; 3: 100139. https://doi.org/10.1016/j.xhgg.2022.100139

Macias G, Riley C. Trisomy 13: Changing perspectives. Neonatal Netw. 2016; 1: 31–36. https://doi.org/10.1891/0730-0832.35.1.31

Madan K, Nieuwint AWM. Reproductive risks for paracentric inversion heterozygotes: Inversion or insertion? That is the question. Am J Med Genet 2002; 4: 340–343. https://doi.org/10.1002/ajmg.10173

Marston AL, Amon A. Meiosis: cell-cycle controls shuffle and deal. Nat Rev Mol Cell Biol 2004; 12: 983–997. https://doi.org/10.1038/nrm1526

Meyer RE, Liu G, Gilboa SM, Ethen MK, Aylsworth AS, Powell CM et al. Survival of children with trisomy 13 and trisomy 18: A multi-state population-based study. Am J Med Genet A 2016; 4: 825–837. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37495

Niebuhr E. Triploidy in man. Cytogenetical and clinical aspects. Humangenetik 1974; 2: 103–125. https://doi.org/10.1007/bf00281030

Nielsen J, Wohlert M. Chromosome abnormalities found among 34,910 newborn children: results from a 13-year incidence study in Arhus, Denmark. Hum Genet 1991; 1: 81–83. https://doi.org/10.1007/bf01213097

Paller AS. Piecing together the puzzle of cutaneous mosaicism. J Clin Invest 2004; 10: 1407–1409. https://doi.org/10.1172/jci23580

Rossi E, Riegel M, Messa J, Gimelli S, Maraschio P, Ciccone R, et al. Duplications in addition to terminal deletions are present in a proportion of ring chromosomes: clues to the mechanisms of formation. J Med Genet 2008; 3: 147–154. https://doi.org/10.1136/jmg.2007.054007

Schuy J, Grochowski CM, Carvalho CMB, Lindstrand A. Complex genomic rearrangements: an underestimated cause of rare diseases. Trends Genet. 2022; 38: 1134–1146. https://doi.org/10.1016/j.tig.2022.06.003

Shaffer LG, Lupski JR. Molecular mechanisms for constitutional chromosomal rearrangements in humans. Annu Rev Genet 2000; 34: 297–329. https://doi.org/10.1146/annurev.genet.34.1.297

Tartaglia NR, Howell S, Sutherland A, Wilson R, Wilson L. A review of trisomy X (47, XXX). Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 8. https://doi.org/10.1186/1750-1172-5-8

Visootsak J, Graham JM. Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies. Orphanet J Rare Dis 2006; 1: 42. https://doi.org/10.1186/1750-1172-1-42

Zlotogora J. Germ line mosaicism. Hum Genet 1998; 4: 381–386. https://doi.org/10.1007/s004390050708

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat textunderlaget är Elisabeth Syk Lundberg, professor och överläkare vid Klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.