9p-duplikationssyndromet

Sjukdom/tillstånd

9p-duplikationssyndromet är en medfödd, strukturell kromosomavvikelse som innebär att en del av den korta armen på kromosom 9 (9p) finns i en extra kopia. Vilka symtom duplikationen medför varierar och beror delvis på vilken del av 9p som är duplicerad och hur stort området är.

Som nyfödda har barn med 9p-duplikationssyndromet ofta låg muskelspänning och svårt att suga och äta. En del har missbildningar i hjärtat och det är vanligt med felställda fötter. Tillväxten brukar vara påverkad, många är kortväxta och några får med tiden sned rygg (skolios och/eller kyfos). De flesta har en intellektuell funktionsnedsättning som är medelsvår till svår, men det finns personer med syndromet som har normal eller lindrigt påverkad kognitiv utveckling. Även den motoriska utvecklingen påverkas, och många av barnen har epilepsi. En del med syndromet har gemensamma utseendemässiga drag.

Symtomen och de missbildningar som kan finnas bedöms och behandlas av olika specialister. De flesta med syndromet behöver även habiliterande insatser.

Den första beskrivningen av 9p-duplikationssyndromet gjordes 1970 av den franska genetikern Marie Odilie Rethoré.

Mer information om olika typer av kromosomavvikelser finns i Socialstyrelsens databas, se Kromosomavvikelser, en översikt.

Förekomst

Ungefär 5 av 100 000 nyfödda har 9p-duplikationssyndromet, vilket innebär att det föds 5-6 barn med syndromet varje år i Sverige.

Orsak

Orsaken till syndromet är att hela, eller ett segment, av den korta armen på den ena kromosomen i kromosompar 9 finns i dubbel upplaga. 

Det finns då tre kopior av kromosomsegmentet istället för som normalt två, vilket gör att det uppstår olika symtom och avvikelser.

Duplikation av kromosomsegment.

Vilka symtom som uppkommer beror på vilka gener som ingår i det kromosomsegment som är duplicerat. Det finns beskrivningar av personer som har området 9p11.2 till 9p13 duplicerat utan att ha några symtom. Området mellan 9p21.3 och 9p22.3 verkar däremot ha betydelse för utvecklingen av de symtom som ingår i syndromet, och kopplat till både utseendemässiga särdrag och intellektuell funktionsnedsättning.

Vid duplikationer mellan 9p11.2 och 9p22.1 kan utvecklingen vara inom normalvariationen, men många har de yttre drag som är typiska för tillståndet. Enstaka personer med duplikation av större delen av 9p och normal utveckling har beskrivits, men vanligtvis omfattar duplikationen då inte regionen 9p22-9p23. Om duplikationen även omfattar en del av den långa armen på kromosom 9 (9q) är det vanligare med hjärtfel.

Hos ungefär hälften av barnen har duplikationen uppstått som en nymutation i samband med bildningen av någon av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Ibland uppstår avvikelsen först efter att det befruktade ägget har delat sig några gånger. Då finns förändringen bara i en del av kroppens celler, så kallad kromosomal mosaicism.

Duplikationen kan också uppkomma om en av föräldrarna har en duplikation, eller en balanserad strukturell kromosomavvikelse, oftast en translokation (delar av kromosomer har bytt plats) eller inversion (två kromosombrott på en kromosom med rotation av det mellanliggande segmentet). Om kromosomavvikelsen inte innebär en förlust eller tillkomst av kromosommaterial kallas den balanserad. Oftast påverkar den då inte förälderns hälsa, men kan göra att det bildas könsceller med en obalanserad kromosomuppsättning, där visst kromosommaterial finns i dubbel uppsättning medan annat saknas. Det kan leda till nedsatt fertilitet och ökad sannolikhet för missfall. Det ökar också sannolikheten att få barn med missbildningar och intellektuell funktionsnedsättning på grund av en obalanserad kromosomuppsättning hos fostret/barnet.

Om någon av föräldrarna har en balanserad strukturell kromosomavvikelse har barnet, förutom 9p-duplikation, ofta även en deletion (förlust av kromosommaterial) i kromosom 9 eller i någon annan kromosom. Detta påverkar också symtombilden hos barnet, beroende på vilken kromosom och vilka gener som omfattas av deletionen.

Det finns personer som har hela kromosom 9 i en extra kopia (trisomi 9), då oftast som mosaicism, vilket innebär att kromosomavvikelsen bara finns i en del av kroppens celler. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser finns ett separat informationsmaterial om trisomi 9-syndromet.

Mer information om olika typer av kromosomavvikelser och deras orsak finns i Socialstyrelsens databas, Kromosomavvikelser, en översikt.

Ärftlighet

Hos cirka 50 procent av dem som har 9p-duplikationssyndromet beror kromosomavvikelsen på en nymutation. Kromosomavvikelsen har då oftast uppkommit i en av föräldrarnas könsceller. Sannolikheten att de på nytt får ett barn med syndromet uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna kromosomavvikelsen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Om kromosomavvikelsen hos barnet beror på en strukturell kromosomavvikelse hos någon av föräldrarna (se under rubriken Orsak), ökar sannolikheten att de på nytt får ett barn med 9p-duplikationssyndromet vid en ny graviditet.

Symtom

Vilka symtom som finns och vilken svårighetsgrad de har varierar mycket mellan olika personer med 9p-duplikationssyndromet. Symtombilden beror på vilket segment som är duplicerat, hur stort det är och vilka gener som ingår i duplikationen. Många olika delar av kroppen kan påverkas, bland annat hjärnan, hjärtat och skelettet. Även tillväxten påverkas, och liksom vid andra kromosomavvikelser har många med syndromet en intellektuell funktionsnedsättning.

Vid födseln har barn med syndromet vanligtvis normal vikt och längd. Barnen har ofta låg muskelspänning (hypotonus) som gör att de har svårt att suga och få i sig näring. Det är vanligt med gastroesofageal reflux som innebär att magsäckens innehåll kommer tillbaka upp i matstrupen och kan göra att barnen kräks.

En del av barnen föds med gomspalt eller läpp-käk-gomspalt. Spädbarn med spalt har ofta svårigheter att suga och maten kommer lätt upp i näsan. När barnet är större kan den påverkade gomfunktionen göra att talet blir otydligt och öppet nasalt, eftersom de får upp luft i näsan.

Gemensamma utseendemässiga drag är vanligt vid kromosomavvikelser. De kan vara mer eller mindre tydliga och förstärkas eller försvagas över åren. Vid 9p-duplikationssyndromet är det vanligt att huvudet är litet och att skallens sömmar (suturer) och fontaneller är vida och sluts senare än normalt. Pannan kan vara utskjutande. Ögonen ligger djupt, avståndet mellan ögonen är brett (hypertelorism) och ögonspringorna sluttar nedåt. Näsroten är hög och nästippen framträdande. Öronen är ofta utstående, och nacken kan vara kort och bred. Avståndet mellan näsa och överläpp kan vara kort och mungiporna nedåtgående. Fingrar och tår är korta, framför allt lillfingrarna som också ofta är böjda, och många har ett tvärstreck i handflatan från lillfinger- till pekfingersidan (fyrfingerfåra). Den yttersta delen (falangen) på tummarna och stortårna är ofta förkortad. Naglarna kan vara små och sköra.

Hjärta

Enstaka barn har någon typ av medfött hjärtfel, till exempel hål mellan hjärtats förmak (atriumseptumdefekt, ASD) eller kamrar (ventrikelseptumdefekt, VSD). Det kan också finnas förändringar på klaffarna till stora kroppspulsådern (aorta) eller lungartären. Hjärtfelen är oftast lindriga och leder inte till försämrad hjärtfunktion, men ibland finns svårare hjärtfel som behöver opereras.

Skelett

Många med 9p-duplikationssyndromet föds med olika typer av felställningar av fötterna. Vanligast är snedställda och inåtroterade fötter. En del får sned rygg (skolios och/eller kyfos), vilket ofta diagnostiseras under tonåren och kan tillta med åren. Det är vanligt med överrörlighet i vissa leder, framför allt knän och höfter, men stelhet i stora leder förekommer också.

De flesta med syndromet är kortväxta och många har en försenad skelettmognad. Brist på tillväxthormon förekommer men är ovanligt. På grund av den försenade skelettmognaden fortsätter många med syndromet att växa även efter tonåren.

Hjärna

Magnetkameraundersökning av hjärnan kan visa olika typer av förändringar som ökad storlek av hjärnans hålrum eller förändringar i hjärnbarken.

Det är vanligt att barnen har epilepsi och flera olika typer av anfall kan förekomma. Anfallen upphör ofta under barnaåren men kan återkomma i vuxen ålder.

Kognitiva funktioner

De flesta med 9p-duplikationssyndromet har en intellektuell funktionsnedsättning som vanligtvis är måttlig till svår. En del med syndromet har normal eller endast lätt påverkad kognitiv utveckling och lindriga inlärningsproblem.

Den som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande som är så omfattande att förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem är nedsatt. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, måttlig eller svår) och grad av påverkan på t ex språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel samt förekomst av epilepsi.

Vid måttlig intellektuell funktionsnedsättning behövs stöd i vardagslivet, men man kan ofta kommunicera och klara enklare uppgifter i vardagen. Den som har en svår intellektuell funktionsnedsättning behöver ett omfattande stöd och hjälp av omgivningen.

Den språkliga utvecklingen är ofta sen och typiskt för syndromet är att förståelsen för språket (impressiv förmåga) ligger motsvarande den kognitiva nivån, medan förmågan att uttrycka sig (expressiv förmåga) är mer påverkad. Ibland kan svårigheter att göra sig förstådd leda till frustration med aggressivt eller självskadande beteende. Även autistiska drag, som begränsad förmåga till social interaktion, kommunikation och/eller föreställningsförmåga, förekommer. Överaktivitet och ängslighet har också beskrivits.

Den motoriska utvecklingen påverkas också vid 9p-duplikationssyndromet vilket ger svårigheter med grov- och finmotorik i olika grad. Den genomsnittliga åldern för att börja gå är mellan 2 och 5 år.

Övrigt

Hos pojkar med 9p-duplikationssyndromet är det vanligt att testiklarna inte vandrat ned i pungen, och att urinrörets mynning är felplacerad (hypospadi). 
Ungefär en tredjedel av barnen har synproblem, vanligast är skelning och brytningsfel. Synutvecklingen kan också vara försenad.

Hörselnedsättning förekommer och beror oftast på ett hinder i hörselgången eller mellanörat som gör att ljudet inte kan ledas vidare till innerörat (konduktiv hörselnedsättning). Öroninflammationer eller vätska i mellanörat är en vanlig orsak till ledningshinder.

En del med syndromet har hög gom och tänderna kan vara felställda och sitta trångt.

Det är mycket vanligt med upprepade övre luftvägsinfektioner under småbarnsåren, och risken för astma och allergi verkar vara ökad.

Ett fåtal barn med syndromet får återkommande, godartade mindre fettknölar (lipom).

Diagnostik

När ett barn föds med missbildningar och ett speciellt utseende görs en arraybaserad gendosanalys, som kan påvisa obalanserade kromosomavvikelser.

Om barnet har en obalanserad strukturell kromosomavvikelse undersöks föräldrarnas kromosomer. Undersökningen görs för att ta reda på om avvikelsen är nedärvd eftersom en strukturell kromosomavvikelse hos någon av föräldrarna ökar sannolikheten för upprepning.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om syndromet och hur det ärvs. Bedömning av sannolikheten för att få fler barn med samma syndrom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om kromosomavvikelsen i familjen är känd finns det ofta möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

De symtom och missbildningar som kan finnas utreds och behandlas av olika specialister, och det är viktigt att insatserna samordnas. De flesta med syndromet behöver även habiliterande insatser och det är viktigt med psykologiskt och socialt stöd.

Under nyföddhetsperioden behöver barn med 9p-duplikationssyndromet ibland andningshjälp, och ett nutritionsteam kan hjälpa barn som har svårt att suga och få i sig tillräckligt med näring. Under en period kan barnet behöva sondmatas genom en slang som förs via näsan, svalget och matstrupen till den övre delen av tunntarmen. Vid svåra matningsproblem kan näringstillförseln ske genom en sond direkt till magsäcken, en så kallad knapp eller PEG (perkutan endoskopisk gastrostomi) som är en operativt åstadkommen förbindelse till magsäcken via bukväggen.

En noggrann undersökning av gom och gomfunktion görs tidigt, eftersom även en mindre gomspalt kan göra det svårt för barnet att äta. Vid många regionsjukhus finns särskilda team som följer upp och behandlar barn och ungdomar med läpp-, käk- och gomspalt (LKG-team).

Om barnet har symtom på gastroesofageal reflux görs en mätning av surhetsgraden i matstrupen (pH-mätning). Reflux behandlas i första hand med läkemedel som sänker surhetsgraden i magsaften, men ibland kan en operation bli nödvändig. Hos små barn kan reflux och kräkningar motverkas genom att barnet äter i mer upprätt ställning. Maten kan också göras tjockare och ges i mindre portioner.

Hjärta

Under spädbarnsperioden undersöks hjärtat med ultraljud. Om en missbildning påvisas avgör en barnhjärtläkare (barnkardiolog) den fortsatta behandlingen och behovet av uppföljning. De flesta hjärtfelen vid 9p-duplikationssyndromet behöver inte opereras.

Skelett

Felställda fötter upptäcks direkt efter födseln och kan ofta behandlas med skena (ortos) eller gips, men ibland är det nödvändigt med operation.

De som har en tilltagande skolios eller kyfos behöver gå på regelbundna kontroller hos en ortoped och det kan bli nödvändigt med korsettbehandling eller operation.

Tillväxten följs under uppväxten och i enstaka fall kan det behövas en utredning för att se om det finns en brist på tillväxthormon. I de få fall där en brist påvisas ges behandling med tillväxthormon.

Epilepsi

Epilepsi behandlas med läkemedel. Försiktighet med medicinerna fenytoin, karbamazepin och valproat har rekommenderats på grund av misstänkt ökad risk för biverkningar.

Övrigt

Pojkar vars testiklar inte vandrat ned i pungen kan behöva opereras. Hypospadi kan också kräva kirurgisk behandling.

Barn som har hörselnedsättning på grund av vätska i mellanörat behöver få rör inopererade i trumhinnan för att lufta mellanörat och på så sätt förbättra hörseln. Denna operation kan behöva upprepas flera gånger under uppväxten.

Ögon och synfunktion bör kontrolleras tidigt eftersom det är vanligt med skelning. Skelning behandlas genom att det öga som inte skelar täcks med en lapp för att synen på det skelande ögat ska övas upp. En del barn behöver glasögon.

Vissa lipom kan behöva opereras bort.

Det är viktigt att en barntandläkare tidigt undersöker barnet för att kontrollera tandutvecklingen. Bettavvikelser bedöms och behandlas av specialisttandläkare.

Habilitering

Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Eftersom tal-, språk- och kommunikationsförmågan påverkas hos barn med 9p-duplikationssyndromet är det viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans och vid behov alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Som för alla barn utvecklas kommunikationen i det tidiga samspelet mellan föräldrar och barn. Föräldrar och andra personer runt barnet behöver få kunskap och vägledning i att använda alternativa kommunikationsvägar för att ge barnet förutsättningar att förstå och uttrycka sig utifrån sin förmåga.

Många med rörelsenedsättning behöver stöd att träna, utveckla och sedan behålla sin rörelseförmåga. För att klara av vardagen kan hjälpmedel och anpassning av vardagsmiljön behövas.

I god tid före skolstarten görs en bedömning av barnets kognitiva utveckling för att avgöra vilken typ av stöd som behövs och vilken skolform som kan vara lämplig.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. En kontaktfamilj eller ett korttidsboende är exempel på insatser. Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter trots en omfattande funktionsnedsättning.

Vuxna med 9p-duplikationssyndromet behöver oftast fortsatta habiliterande insatser och stöd i vardagslivet. Vid måttlig intellektuell funktionsnedsättning kan man för det mesta kommunicera och klara enkla uppgifter i vardagen, medan den som har en svår intellektuell funktionsnedsättning behöver omfattande hjälp av omgivningen. Det kan vara till exempel stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Fortsatt uppföljning av specialister inom vuxensjukvården kan också behövas.

Forskning

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: trisomy 9p

Resurser

Avdelningar för klinisk genetik vid universitetssjukhusen.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om 9p-duplikationssyndromet.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: trisomy 9p.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: trisomy 9p.

Litteratur

Bussani Mastellone C, Giovannucci Uzielli ML, Guarducci S, Nathan G. Four cases of trisomy 9p syndrome with particular chromosome rearrangements. Ann Genet (Paris) 1991; 34: 115-119.

Bonaglia MC, Giorda R, Carrozzo R, Roncoroni ME, Grasso R, Borgatti R et al. 20-Mb duplication of chromosome 9p in a girl with minimal physical findings and normal IQ: narrowing of the 9p duplication critical region to 6 Mb. Am J Med Genet 2002; 112: 154-159.

Di Giacomo MC, Cesarano C, Bukvic N, Manisali E, Guanti G, Susca F. Duplication of 9 p11.2-p13.1: a benign cytogenetic variant. Prenat Diagn 2004; 24: 619-622.

Guilherme RS, Meloni VA, Perez AB, Pilla AL, de Ramos MA, Dantas AG et al. Duplication 9p and their implication to phenotype. BMC Med Genet 2014; 15: 142.

Gustavson K-H, Wahlström J. Trisomy 9p syndrome and XYY syndrome in siblings. Clin Genet 1977; 11: 67-72.

Haddad BR, Lin AE, Wyandt H, Milunsky A. Molecular cytogenetic characterisation of the first familial case of partial 9p duplication (p22p24). J Med Genet 1996; 33: 1045-1047.

Hannam S, Greenough A, Dawson JM. An unusual presentation of trisomy 9p syndrome with a partial Dandy-Walker malformation. Eur J Pediatr 1999; 158: 1012.

Jelin A, Perry H, Hogue J, Oberoi S, Cotter PD, Klein OD. Clefting in trisomy 9p patients: genotype-phenotype correlation using microarray comparative genomic hybridization. J Craniofac Surg 2010; 21: 1376-1379.

Rethore MO, Larget-Piet L, Abonyi D, Boeswillwald M, Berger R, Carpentier S et al. Sur quatre cas de trisomie pour le bras court du chromosome 9. Individualisation d’un nouvelle entité morbide. Ann Genet (Paris) 1970; 13: 217-232.

Schinzel A. Trisomy 9p, a chromosome aberration with distinct radiologic findings. Radiology 1979; 130: 125-133.

Schinzel A1, Niedrist D. Chromosome imbalances associated with epilepsy. Am J Med Genet 2001; 106: 119-124.

Stumm M, Müsebeck J, Tönnies H, Volleth M, Lemke J, Chudoba I et al. Partial trisomy 9p12p21.3 with a normal phenotype. J Med Genet 2002; 39: 141-144.

Zhou YC, Zhang C, Zhai JS, Li TF, Wu QY, Li WW et al. A patient with unusual features and a 69.5 Mb duplication from a de novo extra der (9): a case report. Mol Med Rep 2015; 12:155-158.

Zou YS, Huang XL, Ito M, Newton S, Milunsky JM. Further delineation of the critical region for the 9p-duplication syndrome. Am J Med Genet A 2009; 149: 272-276.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Det ursprungliga medicinska underlaget skrevs av professor Karl-Henrik Gustavson, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Revideringen av materialet har gjorts av docent Britt-Marie Anderlid, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Stockholm.