Taruis sjukdom

Sjukdom/tillstånd

Taruis sjukdom är en ärftlig sjukdom som innebär att förmågan att bryta ner glukos i muskelcellerna är nedsatt. Det gör att muskelcellerna inte får tillräckligt med energi vid muskelarbete och att de kan skadas och brytas ned. Sjukdomen finns i olika former där den klassiska som visar sig redan i barndomen är vanligast, men det finns också en form där symtomen börjar först i vuxen ålder.

Sjukdomens svårighetsgrad varierar mycket mellan olika personer. Typiska symtom är muskelvärk, muskelsvaghet och att musklerna snabbt blir uttröttade. Det kan uppstå muskelkramper vid intensivt muskelarbete. Ofta medför sjukdomen en ökad nedbrytning av röda blodkroppar vilket kan leda till varierande grad av gulsot. Även koagulationssystemet kan påverkas med ökad risk för blodproppar och komplikationer från hjärta och blodkärl.

Taruis sjukdom tillhör gruppen glykogenomsättningssjukdomar (glykogenoser) och beror på bristande funktion av enzymet fosfofruktokinas. Enzymet är nödvändigt för att muskelcellerna ska få energi genom nedbrytning av glukos. Andra namn är glykogenos typ VII och fosfofruktokinasbrist.

Det finns inte någon botande behandling men många av symtomen kan lindras med läkemedel. Det är viktigt att undvika kraftig muskelansträngning.

Första gången Taruis sjukdom beskrevs var 1965 av den japanske läkaren Seiichiro Tarui och hans medarbetare. Den är en av tolv kända glykogenoser. Exempel på andra som har en liknande symtombild är glykogenos typ II (Pompes sjukdom) och McArdles sjukdom (glykogenos typ V).

Förekomst

Den exakta förekomsten av Taruis sjukdom är inte känd men uppskattningsvis finns ett tiotal personer med sjukdomen i Sverige. I den internationella medicinska litteraturen finns drygt 100 personer med Taruis sjukdom beskrivna.

Orsak

Sjukdomen orsakas av förändringar (mutationer) i genen PFKM, som finns på den långa armen av kromosom 12 (12q13.3). PFKM är en mall för tillverkningen av (kodar för) en subenhet, muskel-subenheten, i enzymet fosfofruktokinas.

Fosfofruktokinas (PFK) har en komplicerad uppbyggnad med byggstenar i form av tre olika subenheter som kodas av olika gener. Subenheterna benämns PFK-M (muskel-subenheten), PFK-L (lever-subenheten) och PFK-P (trombocyt-subenheten, trombocyter = blodplättar).

Ett fungerande enzym består av en kombination av fyra subenheter. Hur dessa kombineras beror på i vilka celler och i vilken vävnad enzymet finns. Mutationen vid Taruis sjukdom orsakar brist på muskel-subenheten, vilket gör att musklerna påverkas med kraftigt minskad enzymaktivitet som följd. Den form av fosfofruktokinas som finns i röda blodkroppar innehåller däremot lika delar muskel- och lever-subenheter, vilket gör att enzymbristen i blodkropparna bara blir cirka 50 procent. I den form av fosfofruktokinas som finns i levern ingår inte muskel-subenheten och därför orsakar Taruis sjukdom inte någon primär påverkan på levern.

Enzymet fosfofruktokinas är nödvändigt för den energiutvinning som sker i alla celler genom nedbrytning av glukos (druvsocker). Glukos kan komma utifrån, via födan, eller inifrån, genom nedbrytning av glykogen. Glykogen är en sammansatt sockerart (polysackarid) som består av ett stort antal druvsockermolekyler bundna till varandra. Det fungerar som en form av lagrad energi och finns framför allt i levern och i skelettmuskulaturen. När kroppen behöver den lagrade energin spjälkas glykogen så att det bildas glukos. Glukosen distribueras via blodet för att brytas ned genom en process som kallas glykolys. Genom glykolysen omvandlas glukos till en energiform, som kroppens celler kan utnyttja. Vid Taruis sjukdom gör bristen på fungerande fosfofruktokinas i muskelcellerna att glykolysen bromsas. Det gör att musklerna får mindre energi. Det leder också till långsammare omsättning av glykogen, som därigenom ansamlas i musklerna.

Illustration av glykolys i muskelcell. Glykolys är den process när glukos bryts ned och omvandlas till energi som kroppens celler kan utnyttja. Vid Taruis sjukdom har enzymet fosfofruktokinas i muskelcellerna en felaktig uppbyggnad. Det gör att glykolysen bromsas så att musklerna får mindre energi. Exempel på andra glykogenoser som också påverkar musklerna är Pompes sjukdom och McArdles sjukdom. Vid dessa sjukdomar är det brist på fungerande enzym som bryter ned glykogen till glukos.

Personer med brist på PFK-M har en rubbad kalciumjonbalans, med förhöjd nivå av kalciumjoner i de röda blodkropparna. Det gör att blodkropparna får nedsatt elasticitet med sämre förmåga att ändra form och försvårar deras passage genom de små kapillärerna. Även blodkropparnas membranstruktur kan förändras, vilket kan trigga koagulationssystemet. Den nedsatta elastiticiteten leder också till ökad nedbrytning av röda blodkroppar (hemolys). Oftast är den ökade hemolysen kompenserad vid Taruis sjukdom och orsakar inte blodbrist (anemi). Kompenseringen är komplex men innebär förenklat att minskad leverans av syre till vävnaderna ger en reaktion i form av insöndring av erythropoietin (EPO) från njurarna, vilket stimulerar nybildning av röda blodkroppar.

Ibland leder den ökade hemolysen till gulsot (ikterus). Det beror på att vid nedbrytning av röda blodkroppar bildas ämnet bilirubin som orsakar gulsot när det ansamlas i kroppen.

Ärftlighet

Taruis sjukdom nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Taruis sjukdom brukar delas in i fyra former: den infantila, den klassiska, den sent debuterande och den hemolytiska formen.

Infantil form

Den svåra infantila formen visar sig redan under nyföddhetsperioden. Barnen har låg muskelspänning (hypotonus) och muskelsvaghet som ökar med tiden. Hjärtat är förstorat och försvagat (kardiomyopati). Barnen dör vanligen redan under det första levnadsåret, oftast på grund av infektioner och andningsstörningar.

Klassisk form och sent debuterande form

Vid den klassiska formen, som är den vanligaste, börjar symtomen under barndomen och vid den sent debuterande formen i 40 - 50-årsåldern. Kännetecknande för dessa former är muskelvärk, ibland muskelkramper, muskelsvaghet och att musklerna snabbt blir uttröttade. Symtomen beror på att det inte finns tillräckligt med energi för muskelarbete så att muskelcellerna hamnar i en energikris som gör att de skadas och bryts ned. Detta ger smärta, kramp, stelhet och svaghet i musklerna när de belastas, till exempel när man springer, går, lyfter eller bär.

Muskeltröttheten kan snabbt gå över om man får tillräckligt med vila, men efter en kraftig ansträngning kan den finnas kvar i flera dagar och ge illamående, smärta, muskelkramper och värk. Hur svåra symtomen är varierar mycket mellan olika personer med sjukdomen.

När muskelceller bryts ned kan myoglobin, det protein som ger muskeln dess röda färg, läcka ut till blodet. Det gör att när blodet filtreras i njurarna blir urinen rödfärgad (myoglobinuri). Episoder med myoglobinuri kan uppkomma hos personer med Taruis sjukdom, vanligtvis efter mycket hårt muskelarbete. Det är ett allvarligt tillstånd som kräver akut undersökning och behandling på sjukhus, eftersom en alltför hög koncentration av myoglobin i blodet skadar njurarna. Njurskadan blir i en del fall så allvarlig att det är nödvändigt med dialys.

Hos en del med Taruis sjukdom leder hårt muskelarbete till att det bildas en förhöjd mängd urinsyra. Orsaken är att muskelcellerna inte kan tillgodose det ökade kravet på energi på grund av att glykolysen är nedsatt. De använder då en alternativ ämnesomsättningsväg för att leverera energi. Den innebär en omvandling av olika ämnesomsättningsprodukter och slutprodukten blir urinsyra. Urinsyran kan falla ut som kristaller i ledvätskan och orsaka smärtsamma ledinflammationer (gikt).

Många med Taruis sjukdom får varierande grad av gulsot, vilket beror på den ökade nedbrytningen av röda blodkroppar. Oftast är den lindrig och visar sig som en svag gulfärgning av ögonvitorna.

Sjukdomen innebär också en ökad risk för blodproppsbildning, med komplikationer från hjärta och blodkärl. Det beror på att den förhöjda nivån av kalciumjoner i de röda blodkropparna gör att blodkropparnas membranstruktur förändras, vilket i sin tur kan påverka koagulationssystemet så att blodproppar lättare bildas.

Hemolytisk form

Den hemolytiska formen har bara beskrivits hos ett fåtal personer och innebär att de röda blodkropparna bryts ned fortare än normalt. Detta kan leda till ökad gallstensbildning och i vissa fall till anemi. Denna form ger inte några framträdande symtom från musklerna.

Diagnostik

Sjukdomen kan misstänkas, ofta redan under barndomen, hos personer med muskelvärk och muskelkramper redan efter måttlig muskelaktivitet.

Som stöd för diagnosen kan 2,3 bisfosfoglycerat och aktiviteten av PFK i röda blodkroppar analyseras. Vanligen är aktiviteten lätt sänkt. Halten av glykogen, som är tydligt ökad, och halten av PFK-M, som är kraftigt sänkt, fastställs med mikroskopisk (ibland elektronmikroskopisk) undersökning av muskelvävnad (muskelbiopsi).

Vid gulsot görs en utredning för att utesluta andra orsaker än Taruis sjukdom.

Diagnosen kan bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Det finns inte någon botande behandling för Taruis sjukdom, men symtomen och eventuella komplikationer kan behandlas på olika sätt.

Vid den infantila formen är barnen svårt sjuka och vården innebär ett nära samarbete mellan föräldrar och personal med olika kompetens. Barnen dör oftast tidigt och det är mycket viktigt att föräldrarnas behov av psykologiskt stöd tillgodoses fortlöpande och vid behov fortsätter även efter att barnet avlidit.

Behovet av behandlingsinsatser vid de övriga formerna är individuellt eftersom symtomen och deras svårighetsgrad varierar mycket mellan olika personer.

Vid mörk urin (myoglobinuri) är det viktigt att omedelbart ta kontakt med sjukhus, eftersom myoglobinuri medför risk för njurskada. Ibland kan det behövas dialys på grund av urinförgiftning (uremi).

Gulsot behöver utredas, men eftersom gulsoten vid Taruis sjukdom oftast är lindrig behövs som regel inte någon behandling.

De som får upprepade blodproppar bör genomgå en koagulationsutredning, och behöver behandling med blodförtunnande läkemedel.

Förhöjda halter av urinsyra, som kan orsaka gikt, kan behandlas med medicin som sänker urinsyrahalten i blodet.

Utöver den medicinska behandlingen är det viktigt med psykologiskt stöd och utförlig information och rådgivning, bland annat om vilken påverkan olika livsstilsfaktorer har på sjukdomen.

Om kosten har någon betydelse för symtomen och sjukdomens utveckling är inte fastställt, men fettrik mat skulle kunna ha vissa fördelar genom att glyceroldelen i neutralfetter (triglycerider) kan utnyttjas som ersättning för glukos i muskelcellernas energiomsättning. Muskelcellerna skulle då också kunna läras att oxidera mer fettsyror för energiutvinning i stället för glukos.

Det är viktigt att undvika kraftig muskelansträngning, men att helt undvika fysiskt krävande aktiviteter rekommenderas inte, eftersom det har många negativa konsekvenser både för den fysiska och psykiska hälsan att vara inaktiv. För barn och ungdomar behövs information till förskolan och skolan om passande fysiska aktiviteter som är anpassade till hur sjukdomen påverkar muskelfunktionen. En fysioterapeut kan ge individuella råd och ta fram lämpliga träningsprogram.

Det går att klara arbete som innebär lätt eller måttlig muskelbelastning, men ett fysiskt krävande yrke bör undvikas. Vid stora svårigheter kan förändrade arbetssätt, anpassningar och hjälpmedel behövas för att underlätta vardagen. För att få hjälp med detta behövs kontakt med en arbetsterapeut.

Om man undviker intensivt muskelarbete behöver sjukdomen i övrigt inte innebära några begränsningar i det dagliga livet. När man får en förklaring till varför symtomen uppstår går det lättare att förhålla sig till sina egna och omgivningens krav. Kunskapen gör det också lättare att ta ställning till utbildning, yrkesval och vilka fritidsaktiviteter som är lämpliga att delta i.

Forskning

Forskning pågår om det genetiska sambandet mellan bristen på PFK-M och den störning i kalciumjonkanalen i röda blodkroppar som är kopplad till förhöjd nivå av kalciumjoner intracellulärt. Ansvarig är professor Gunnar Ronquist, avdelningen för klinisk kemi, Akademiska sjukhuset, Uppsala, tel 018-611 42 44, e-post gunnar.ronquist@akademiska.se.

Resurser

Bestämning av 2,3 bisfosfoglycerat samt PFK och andra enzym i röda blodkroppar görs vid avdelningen för klinisk kemi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, Göteborg, tel 031-342 41 00.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Taruis sjukdom.

Intresseorganisationer

I Storbritannien finns föreningen Association for Glycogen Storage Disease agsd.org.uk.

I USA finns föreningen The Association for Glycogen Storage Diseases, agsdus.org.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: tarui disease.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: glycogen storage disease VII
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: glycogen storage disease VII.

Litteratur

Brüser A, Kirchberger J, Schöneberg T. Altered allosteric regulation of muscle 6-phosphofructokinase causes Tarui disease. Biochem Biophys Res Commun 2012; 427: 133-137.

Finsterer J, Stöllberger C. Progressive mitral valve thickening and progressive muscle cramps as manifestations of glycogenosis VII (Tarui’s disease). Cardiology 2008; 110: 238-240.

Finsterer J, Stöllberger C, Kopsa W. Neurologic and cardiac progression of glycogenosis type VII over an eight-year period. South Med J 2002; 95: 1436-1440.

Makajima H, Raben N, Hamaguchi T, Yamasaki T. Phosphofructokinase deficiency; past, present and future. Curr Mol Med 2002; 2: 197-212.

Malfatti E, Birouk N, Romero NB, Piraud M, Petit FM, Hogrel JY et al. Juvenile-onset permanent weakness in muscle phosphofructokinase deficiency. J Neurol Sci 2012; 316: 173-177.

Musumeci O, Bruno C, Mongini T, Rodolico C, Aguennouz M, Barca E et al. Clinical features and new molecular findings in muscle phosphofructokinase deficiency (GSD type VII). Neuromuscul Disord 2012; 22: 325-330.

Ozen H. Glycogen storage diseases: new perspectives. World J Gastroenterol 2007; 13: 2541-2553.

Ronquist G, Rudolphi O, Engström I, Waldenström A. Familial phosphofructokinase deficiency is associated with a disturbed calcium homeostasis in erythrocytes. J Intern Med 2001; 249: 85-95.

Ronquist G. Glycogenosis type VII (Tarui’s disease); diagnostic considerations and late sequalae. South Med J 2002; 95: 1361-1362.

Rudolphi O, Ek B, Ronquist G. Inherited phosphofructokinase deficiency associated with hemolysis and exertional myopathy. Eur J Haematol 1995; 55: 279-281.

Rudolphi O, Brattsand G, Waldenström A, Nilsson AL, Ronquist G. Ovanlig typ av hemolys vid Taruis sjukdom i två familjer av västerbottniskt ursprung. Läkartidningen 2006; 103: 657-660.

Sabina RL, Waldenström A, Ronquist G. The contribution of Ca2+ calmodulin activation of human erythrocyte AMP deaminase (isoform E) to the erythrocyte metabolic dysregulation of familial phosphofructokinase deficiency. Haematologica 2006; 91: 652-655.

Toscano A, Musumeci O. Tarui disease and distal glycogenoses: clinical and genetic update. Acta Myol 2007; 26: 105-107.

Waldenström A, Engström I, Ronquist G. Increased erythrocyte content of calcium ions in patients with Tarui’s disease. J Intern Med 2001; 249: 97-102.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit textunderlaget är professor Gunnar Ronquist, Akademiska sjukhuset i Uppsala.