McArdles sjukdom

Sjukdom/tillstånd

McArdles sjukdom, som också kallas myofosforylasbrist, beror på bristande funktion av enzymet glykogenfosforylas som finns i musklerna och vanligen benämns myofosforylas. Myo betyder muskel. Myofosforylas behövs vid nedbrytningen av sockerarten glykogen.

Enzymbristen innebär att glykogen ansamlas i vävnaderna (glykogenos). Glykogen finns främst i lever och muskulatur och är energikälla vid muskelarbete med hög intensitet. Personer med sjukdomen får så kallad ansträngnings­intolerans, vilket ger smärta, kramper och svaghet i musklerna vid intensivt muskel­arbete. I vissa fall kan även muskelcellerna skadas så att ämnen läcker ut i blodet och riskerar att skada njurarna.

Sjukdomen går inte att bota men genom att undvika intensivt muskel­arbete är det möjligt att förebygga och lindra symtomen. McArdles sjukdom är ärftlig.

Den brittiske neurologen Brian McArdle beskrev sjukdomen första gången 1951. Symtomen var smärta, svaghet och stelhet vid ansträngning i samtliga muskler, inklusive tuggmuskler, vilket genast försvann vid vila. I motsats till vad som sker vid normala förhållanden steg inte halten mjölksyra i blodet vid muskelarbete.

McArdles sjukdom är en av flera kända glykogen­omsättnings­sjukdomar. Ett annat namn på sjukdomen är glykogenos typ V. Exempel på andra glykogenoser som främst påverkar muskulaturen är glykogenos typ II (Pompes sjukdom) och glykogenos typ VII (Taruis sjukdom), som båda finns beskrivna i Socialstyrelsens kunskapsdatabas för sällsynta hälsotillstånd.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om hur vanlig McArdles sjukdom är. Förekomsten i internationella studier anges till 5–10 individer per miljon invånare. I Sverige känner man till ett 10-tal personer med McArdles sjukdom.

Orsak

Sjukdomen orsakas av en förändring (mutation) i genen PYGM på kromosom 11 (11q13.1). PYGM är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet myofosforylas. Enzymer är proteiner som påverkar kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas. Ett stort antal mutationer i denna gen har visat sig kunna leda till avsaknad av, eller svår brist på, myofosforylas. Hos nästan alla med McArdles sjukdom har man kunnat påvisa mutationer i PYGM.

Myofosforylas är nödvändigt för att kroppen ska kunna bryta ned upplagrat glykogen till glukos, som sedan används som energi vid muskelarbete. Muskelarbete med hög intensitet, det vill säga mer än 50 procent av maximal syre­upptagnings­förmåga, utförs initialt huvudsakligen utan tillgång till syre (anaerobt). Därefter sker en successiv övergång till syreförbrukande (aerobt) arbete. Glykogen är den viktigaste energikällan, både vid anaerobt arbete och under inledningen av det aeroba arbetet.

Eftersom man vid McArdles sjukdom har brist på myofosforylas i muskel­cellerna kan dessa inledningsvis inte utnyttja glykogen som energi vid muskelarbete. Om inte glykogen kan utnyttjas utan i stället ansamlas i vävnaderna blir de energirika fosfaterna (adenosintrifosfat och fosfokreatin) och fett kroppens enda energikälla vid muskelarbete. De energirika fosfaterna ger endast energi till kortvarigt (högst 30 sekunder) intensivt belastande muskelarbete. Vid vila och lätt muskelarbete ger fett tillräcklig energi till musklerna.

Intensivt muskelarbete kan förorsaka en energikris som riskerar att skada muskelcellen. När muskelcellen skadas kan en rad ämnen läcka ut från muskeln till blodet, till exempel myoglobin, elektrolyter som kalium, och enzym som kreatinkinas (CK).

Myoglobin är ett protein vars viktigaste funktion är att forsla syre från blodets hemoglobin till mitokondrierna där syret används för att omvandla energi. Myoglobin är det som ger muskeln dess röda färg och kan vid en alltför hög koncentration i blodet även kan fastna i njurarna och skada dem. Kreatinkinas är ett enzym som används till att ”ladda” kreatin med fosfat så att det bildas energirikt fosfokreatin i muskeln, vilket fungerar som ett kortsiktigt energilager.

Enstaka personer med sjukdomen har inte fullständig enzymbrist, vilket gör att de kan ha lindrigare symtom.

De olika enzymernas roll i processerna för glukosomsättning. De romerska sifferbeteckningarna representerar de olika glykogenoserna. Blockeringen i enzymet myofosforylas är markerat med X.

Ärftlighet

McArdles sjukdom ärvs genom autosomalt recessiv nedärvning, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Symtomen visar sig vanligtvis före puberteten men kan uppträda redan tidigt under barnaåren, ofta i form av dålig ork. Senare tillkommer smärtsamma muskelkramper. Ibland händer det att diagnosen inte fastställs förrän i vuxen ålder, och då på grund av en sedan flera år långsamt tilltagande muskelsvaghet.

Symtomen beror på att det inte omvandlas tillräckligt med energi för muskelarbete. Muskelcellerna hamnar i en energikris som ger smärta, kramp, stelhet och svaghet vid belastning, till exempel när man springer, går, lyfter eller bär. Kännetecknande för sjukdomen är att symtomen minskar efter en stunds måttligt muskelarbete (”andra andningen”). Detta beror bland annat på att blodcirkulationen och fettförbränningen ökar.

Ökat blodflöde ger ökad tillgång till energiämnen som transporteras med blodet (glukos från levern och fettsyror), varvid muskelcellernas kraftverk (mitokondrierna) börjar arbeta mer effektivt. Symtomen försvinner i regel helt vid vila hos unga medan äldre personer kan ha mer kronisk smärta och svaghet i musklerna.

För intensivt muskelarbete som utförs utan tillgång till syre (anaerobt arbete) krävs tillgång på glykogen. Arbetet ger symtom från musklerna och kan även medföra hjärtklappning, andfåddhet och illamående. Hjärtmuskeln påverkas dock inte vid McArdles sjukdom utan det är enbart skelett­musklerna som drabbas.

Om det uppkommer muskelsönderfall (rabdomyolys) och myoglobin läcker ut ur muskelceller till blodet kommer myoglobinet att filtreras ut i njurarna och färga urinen rödbrun (myoglobinuri). Om det handlar om stora mängder myoglobin klarar inte njurarna av att utsöndra ämnet, vilket kan leda till njurskada. Cirka hälften av alla med sjukdomen får episoder med myoglobinuri, och hos en liten andel av dessa blir njurskadan så allvarlig att de behöver dialys.

Myoglobinuri är ett allvarligt tillstånd som kräver akut undersökning för att fastställa om det behövs dialys­behandling eller annan behandling. Ökad mängd kalium i blodet till följd av muskel­sönderfall kan påverka hjärtfunktionen. Därför är det även viktigt att kontrollera saltbalansen vid myoglobinuri orsakad av rabdomyolys.

Ökad mängd kreatinkinas (CK) i blodet är ett viktigt tecken på muskel­fiber­skada. Upprepade episoder med muskel­fiber­skador kan med åren leda till en lätt, bestående muskelsvaghet. Detta drabbar ungefär en tredjedel av alla med McArdles sjukdom.

Diagnostik

Det finns inget enskilt blodprov som ger diagnos utan det krävs i regel en kombination av olika undersökningar. När McArdles sjukdom misstänks börjar man ofta utredningen med att mäta kreatinkinas (CK) med ett blodprov. Vid McArdle är CK oftast förhöjt, men det finns många andra liknande sjukdomar som också ger förhöjt CK och har likartade symtom, se till exempel Taruis sjukdom. För vidare utredning tas därefter oftast ett muskelprov (biopsi) med histokemisk undersökning av muskelvävnaden, vilket innebär färgning och lokalisering av olika ämnen i muskelcellerna. Denna analys visar avsaknad av enzymet myofosforylas vid McArdles sjukdom.

Om muskelprovet visar avsaknad av myofosforylas bekräftas diagnosen med DNA-analys.

Ytterligare undersökningar, som inte är så vanliga i nuförtiden är underarmstest med analys av mjölksyra (laktat) och ammoniak. Testet innebär att man omväxlande knyter handen och snabbt sträcker ut fingrarna upprepade gånger under en minut. Blodprov, där koncentrationen av laktat och ammoniak i blodet bestäms, tas före och direkt efter testet upprepade gånger. Normalt stiger laktat­värdena till minst tre gånger vilovärdet för att sedan successivt återgå till det normala inom 10 minuter. Hos personer med McArdles sjukdom stiger inte laktatvärdet, det gör däremot koncentrationen av ammoniak.

Arbetsprov på ergometercykel (träningscykel för medicinskt bruk) kan visa en för sjukdomen typisk puls­nedgång efter cirka 10 minuters cykling (på grund av ”andra andningen”).

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om möjligheter till diagnostik. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT) i samband med provrörs­befruktning (IVF).

Mycket lite är känt om hur graviditet och förlossning påverkar sjukdomen. De få studier som gjorts pekar inte på att graviditeten skulle innebära några särskilda problem, en del kvinnor upplever tvärtom att de får en något ökad fysisk prestationsförmåga. Likaså pekar ett fåtal studier på att såväl vaginal förlossning som kejsarsnitt i regel avlöper utan komplikationer.

Behandling/stöd

Eftersom det inte finns någon behandling som botar sjukdomen inriktas insatserna på att förebygga och lindra symtomen. Mycket kan göras för att kompensera funktionsnedsättningarna, och åtgärderna anpassas efter ålder och livssituation.

Barn med sjukdomen bör under uppväxtåren ha kontakt med barnläkare som samordnar eventuella insatser från olika specialister. Där kan till exempel ingå en barnneurolog med kunskap om muskel­sjukdomar och specialist­läkare inom barnmedicin, liksom kontakt med en dietist, fysioterapeut (sjukgymnast) och arbetsterapeut. I vuxen ålder behövs motsvarande kontakter inom vuxen­sjuk­vården.

Vid mörkt rödbrun urin (myoglobinuri) är det viktigt att omedelbart ta kontakt med sjukhus, eftersom detta kan medföra risk för njurskada. Ibland uppstår behov av dialys på grund av svår urinförgiftning, som i sin tur beror på sviktande njurfunktion (uremi).

Kosten vid McArdles sjukdom

Hos de flesta rekommenderas en normal kost. Tidigare rekommenderades högt intag av kolhydrater för att erhålla en konstant tillförsel av glukos till blodet. Glukos kan utnyttjas för muskelarbete även om man har McArdles sjukdom. Tränings­förmågan förbättras något om man äter glukos eller andra sockerarter i omedelbar anslutning till muskel­arbete, men tillförsel av socker kan delvis blockera det man kallar andra andningen. Problemet är också att ett alltför högt intag av glukos och andra sockerarter kan leda till övervikt.

Studier av behandling med ketogen kost pågår. Ketogen kost innebär att man starkt begränsar intaget av kolhydrater och istället ökar intaget av fett och protein. Denna diet ger delvis samma kroppsliga effekter som fasta och leder till att det produceras så kallade ketonkroppar, vilket är en alternativ energikälla till glukos.

Teoretiskt förefaller detta logiskt eftersom det föreligger en nedsatt förmåga att frisätta glukos från glykogen medan produktionen och förbränningen av ketonkroppar är normal. Man måste dock ta hänsyn till att personer med McArdles sjukdom har olika svår sjukdom. Det går därför inte att förutsätta att en kost som har gynnsam effekt hos vissa individer därmed har samma goda effekt hos alla med sjukdomen.

Träning vid McArdles sjukdom

Personer med sjukdomen bör undvika plötsligt intensivt muskel­arbete, till exempel tunga lyft eller snabba språngmarscher. Ett bra råd är att förbereda tungt eller långvarigt muskelarbete genom att värma upp med lättare arbete, vilket ökar både genomblödningen i muskeln och fettförbränningen. Att helt undvika symtom genom att låta bli allt belastande arbete rekommenderas inte, eftersom inaktivitet har många negativa konsekvenser både för fysisk och psykisk hälsa.

Regelbunden träning av musklernas uthållighet rekommenderas. Personer med McArdles sjukdom som är fysiskt aktiva har vanligen lindrigare symtom, och regelbunden träning är den viktigaste faktorn för att undvika permanent muskelsvaghet. De första 10–15 minuterna av träningen bör ske försiktigt och med uppmärksamhet på eventuella symtom från musklerna. Målet är att ta sig förbi tröskeln av motstånd och komma in i den andra andningen. Efter denna försiktiga inledning kan intensiteten höjas gradvis till motsvarande cirka 50 procent av maximal syre­upptagnings­förmåga. För optimal effekt bör träningen utföras 20–40 minuter åt gången, tre till fyra gånger i veckan.

Allt arbete måste anpassas till den begränsade muskelfunktionen och fysiskt tunga arbeten är ofta olämpliga. Personer med sjukdomen behöver därför se över sitt arbetssätt hemma, i skolan, på arbetet och fritiden. Har man stora svårigheter finns det möjlighet att göra anpassningar i miljön och prova ut hjälpmedel för att underlätta vardagen.

För barn och ungdomar med sjukdomen är det viktigt med information till förskolan och skolan om lämpliga fysiska aktiviteter, som då anpassas efter vars och ens fysiska förutsättningar.

De flesta med McArdles sjukdom kan leva ett aktivt liv. När man får en förklaring till varför symtomen uppstår går det lättare att förhålla sig till egna och omgivningens krav. Kunskapen gör det också lättare att ta ställning till olika utbildningar, och vilka idrottsaktiviteter som är lämpliga att delta i. Personer med sjukdomen bör undvika fysiskt krävande yrkesarbeten.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktions­ned­sättning som påverkar arbets­förmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktions­ned­sättning påverkar arbets­förmågan.

Forskning

Flera studier pågår som undersöker effekten av kolhydratreducerad kost, så kallad ketogen kost. Genterapi kan bli en framtida möjlighet till behandling, studier pågår i djurmodeller. Det pågår även försök med olika läkemedel som man hoppas ska kunna lindra symtomen.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: mcardle disease.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: mcardle.

Resurser

Utredning av personer som misstänks ha McArdles sjukdom bör ske på neuromuskulära enheter vid universitets­sjukhusen.

McArdles sjukdom ingår i ERN EURO-NMD för sällsynta neuromuskulära sjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om McArdles sjukdom.

Stockholm

Göteborg

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för McArdles sjukdom i Sverige, men generell kunskap om sjukdomar som påverkar muskulaturen finns hos:

Kunskap om sjukdomar som påverkar glykogenomsättningen finns hos:

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: mcardle disease.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Neuromuscular Disease Center vid Washington University School of Medicine i St Louis, USA, har utförlig engelskspråkig information om neuromuskulära sjukdomar på sin webbplats, se neuromuscular.wustl.edu.

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: mcardle disease, glycogen storage disease V
• GeneReviews (University of Washington), genereviews.org, sökord: glycogen storage disease type V
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: mcardle disease.

Litteratur

Angelini C. Spectrum of metabolic myopathies. Biochim Biophys Acta 2015; 1852: 615–621. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2014.06.031.

Bollig G, Mohr S, Raeder J. McArdle's disease and anaesthesia: case reports. Review of potential problems and association with malignant hyperthermia. Acta Anaesthesiol Scand 2005; 49: 1077–1083. https://doi.org/10.1111/j.1399-6576.2005.00755.x.

Finsterer J, Scorza FA, Scorza CA. Significance of asymptomatic hyper creatine-kinase emia. J Clin Neuromuscul Dis 2019; 21: 90–102. https://doi.org/10.1097/cnd.0000000000000269.

Haller RG, Wyrick P, Taivassalo T, Vissing J. Aerobic conditioning: an effective therapy in McArdle's disease. Ann Neurol 2006; 59: 922–928. https://doi.org/10.1002/ana.20881.

Kazemi-Esfarjani P, Skomorowska E, Jensen TD, Haller RG, Vissing J. A nonischemic forearm exercise test for McArdle disease. Ann Neurol 2002; 52: 153–159. https://doi.org/10.1002/ana.10263.

Llavero F, Arrazola Sastre A, Luque Montoro M, Galvez P, Lacerda HM, Parada LA et al. McArdle disease: new insights into its underlying molecular mechanisms. Int J Mol Sci 2019; 20, 5919. https://doi.org/10.3390/ijms20235919.

Lokken N, Hansen KK, Storgaard JH, Orngreen MC, Quinlivan R, Vissing J. Titrating a modified ketogenic diet for patients with McArdle disease: a pilot study. J Inherit Metab Dis 2020; 43: 778–786. https://doi.org/10.1002/jimd.12223.

Lucia A, Ruiz JR, Santalla A, Nogales-Gadea G, Rubio JC, Garcia-Consuegra I et al. Genotypic and phenotypic features of McArdle disease: insights from the Spanish national registry. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83: 322–328. https://doi.org/10.1136/jnnp-2011-301593.

McArdle B. Myopathy due to a defect in muscle glycogen breakdown. Clin Sci 1951; 10: 13–35.

McNamara EL, Taylor RL, Clayton JS, Goullee H, Dilworth KL, Pinos T et al. Systemic AAV8-mediated delivery of a functional copy of muscle glycogen phosphorylase (Pygm) ameliorates disease in a murine model of McArdle disease. Hum Mol Genet 2020; 29: 20–30. https://doi.org/10.1093/hmg/ddz214.

Santalla A, Nogales-Gadea G, Encinar AB, Vieitez I, Gonzalez-Quintana A, Serrano-Lorenzo P et al. Genotypic and phenotypic features of all Spanish patients with McArdle disease: a 2016 update. BMC Genomics 2017; 18: 819. https://doi.org/10.1186/s12864-017-4188-2.

Santalla A, Nogales-Gadea G, Ortenblad N, Brull A, de Luna N, Pinos T et al. McArdle disease: a unique study model in sports medicine. Sports Med 2014; 44: 1531–1544. https://doi.org/10.1007/s40279-014-0223-5.

Stopp T, Feichtinger M, Eppel W, Stulnig TM, Husslein P, Göbl C. Pre- and peripartal management of a woman with McArdle disease: a case report. Gynecol Endocrinol 2018; 34, 736–739. https://doi.org/10.1080/09513590.2018.1451507.

Vissing J, Haller RG. The effect of oral sucrose on exercise tolerance in patients with McArdle's disease. N Engl J Med 2003; 349: 2503-2509. https://doi.org/10.1056/nejmoa031836.

Quinlivan R, Martinuzzi A, Schoser B. Pharmacological and nutritional treatment for McArdle disease (Glycogen Storage Disease type V). Cochrane Database Syst Rev. 2010: CD003458. https://doi.org/10.1002/14651858.cd003458.pub4.

Medicinsk expert/granskare/redaktion