Charcot-Marie-Tooths sjukdom typ 4

Sjukdom/tillstånd

Charcot-Marie-Tooths sjukdom (CMT) är ett samlingsnamn för en grupp nedärvda polyneuropatier. Polyneuropatier är sjukdomar som negativt påverkar funktionen i de perifera nerverna (nervsystemet utanför hjärnan och ryggmärgen). Det perifera nervsystemet leder signaler från sinnes­organen (syn-, hörsel-, lukt-, smak- och känselintryck) till det centrala nervsystemet (hjärnan och ryggmärgen) och förmedlar impulser från det centrala nervsystemet till musklerna. Även nerver som styr icke vilje­mässiga (autonoma) funktioner, som svettning, puls och blodtryck, är en del av det perifera nervsystemet och kan påverkas vid CMT.

Charcot-Marie-Tooths sjukdom typ 4 (CMT4) är en demyeliniserande neuropati, vilket betyder att myelinet angrips. Myelin är ett isolerande fettrikt ämne som omger, stödjer och isolerar de perifera nerverna. När myelinet bryts ner försämras nervens funktion. CMT4 skiljer sig från andra polyneuropatier inom gruppen Charcot-Marie-Tooth genom ett annat nedärvnings­mönster (se under rubriken Ärftlighet) samt att den oftast visar sig tidigt i barndomen och har snabbare förlopp. Sjukdoms­förloppet fortskrider med tilltagande muskelförtvining (atrofi) och känselbortfall framför allt i fötter, underben, underarmar och händer. Även andra symtom förekommer. Det finns flera olika former av CMT4 med varierande sjukdomsbild, idag (2020) känner man till 12 olika former. Barn med CMT4 behöver habiliterings­insatser som fortsätter i vuxen ålder.

Charcot-Marie-Tooths sjukdom beskrevs första gången 1886 av den franske neurologen Jean-Martin Charcot och hans elev Pierre Marie samt den engelske neurologen Howard Henry Tooth.

Idag (2020) innefattar sjukdomsgruppen Charcot-Marie-Tooth ett åttiotal sjukdomar med ofta likartade symtom. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns en översikt över Charcot-Marie-Tooths polyneuropatier och information om några av de vanligaste typerna: Charcot-Marie-Tooths sjukdom typ 1 (CMT1), Charcot-Marie-Tooths sjukdom typ 2 (CMT2), Charcot-Marie-Tooths sjukdom typ 3 (CMT3), Charcot-Marie-Tooths sjukdom typ 4 (CMT4), X-kromosombunden Charcot-Marie-Tooths sjukdom (CMTX) och ärftlig tryckkänslig neuropati (HNPP, hereditary neuropathy with liability to pressure palsies). Kunskapsdatabasen innehåller även separat information om hereditär sensorisk och autonom neuropati typ V (HSAN V), en sjukdom som inte ger symtom från musklerna.

Förekomst

Den exakta förekomsten av CMT4 är okänd. Några tiotal personer med denna typ är kända i Sverige. Inom isolerade etniska grupper i andra länder förekommer en ansamling av några av de annars sällsynta formerna av CMT4.

CMT4A är den vanligaste formen och finns hos cirka en fjärdedel av alla med CMT4, därnäst kommer CMT4B2, CMT4C, CMT4F och CMT4H.

Orsak

CMT4 beror på förändringar (mutationer) i någon av de gener som är en mall för tillverkningen av (kodar för) något av de proteiner som har betydelse för den perifera nervens myelinskida. Myelin är en viktig byggsten i den perifera nervens isolerings­skikt (myelinskidan) och är nödvändigt för nervens förmåga att snabbt leda impulser vidare. Myelin bildas av Schwannceller, som finns i den perifera nerven.

Vid några av formerna (CMT4A och CMT4K) finns mutationen i en gen som uttrycks i mitokondrierna, vilka fungerar som cellens kraftverk, där energi omvandlas. En mutation i genen försämrar mitokondriernas funktion.

Översikt över några av de gener som är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteiner som är nödvändiga för den perifera nervens struktur och funktion och som vid en mutation leder till CMT4.

Ärftlighet

CMT4 nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en förändrad (muterad) gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

De tolv idag (2020) kända formerna av CMT4 har likartade symtom och kan säkert särskiljas enbart med DNA-analys. Gemensamt för dem är att symtomen visar sig tidigt under barndomen, vanligen före tre års ålder, i form av fortskridande muskel­förtvining och muskel­försvagning först i fötterna och underbenen. Detta leder till snubblande gång och balans­problem. När underbens­musklerna som lyfter foten vid gång försvagas utvecklas droppfot. Vid CMT4A påverkas även lår- och bäcken­musklerna. De svaga musklerna och balans­problemen leder lätt till återkommande stukningar och till fotleds­frakturer. Med tiden försämras finmotoriken i händerna, vilket gör det svårare att klara vardagen.

Felställningar av fötterna med högt fotvalv och böjda tår (hammartår) är vanligt, vilket medför att foten blir hög och kort. Felställningarna kan leda till smärta. Gångsvårigheterna ökar efter hand och är hos de flesta så uttalade i vuxen ålder att rullstol behövs vid förflyttningar.

Känseln för beröring, vibration och kyla är nedsatt i fötterna och under­benen, och med tiden även i händerna.

Förutom den gemensamma sjukdomsbilden kan andra symtom före­komma vid respektive form, se exempel nedan.

CMT4A

Hos barn med CMT4A startar sjukdomen före två års ålder med muskel­förtvining och muskelsvaghet i fötterna och benen. Före 10 års ålder försvagas även hand-, bäcken- och lårmuskler. De flesta med denna form använder rullstol vid förflyttningar från cirka 30 års ålder. En del får sned rygg (skolios). Stämbanden kan också påverkas, vilket medför heshet.

CMT4B1

Den fortskridande svagheten i ben och fötter börjar vid CMT4B1 i omkring treårsåldern. Felställningarna i fötterna utvecklas också. Hos en del påverkas även musklerna i ansiktet. I 20-årsåldern är funktions­ned­sättningarna ofta så svåra att rullstol behövs för att underlätta förflyttningar.

CMT4B2

Förutom den gemensamma sjukdomsbilden förekommer vid CMT4B2 också grön starr (glaukom).

CMT4C

CMT4C yttrar sig med gemensam sjukdomsbild för CMT4 i kombination med uttalat sned rygg (skolios).

CMT4D

CMT4D förekommer framför allt inom isolerade etniska grupper. Frånsett de vanliga symtomen förknippas denna form även med hörsel­ned­sättning och ibland förtvining av tungans muskulatur.

CMT4E

CMT4E benämns också kongenital (medfödd) hypomyeliniserad polyneuropati. Det är en form som ibland klassas som CMT3 eller Dejerine–Sottas sjukdom på grund av likartade symtom. Muskel­svag­heten kan innefatta även bröstkorgens muskulatur och därmed leda till andningssvårigheter.

CMT4F

Kännetecknande vid CMT4F är att känsel­nedsättningen vanligen är mycket uttalad och att muskel­förtviningen fortskrider snabbt. Skolios förekommer ofta.

CMT4K

Förutom polyneuropati ses även hörsel­nedsättning, skolios, nystagmus och ataxi.

Diagnostik

Diagnosen Charcot-Marie-Tooths sjukdom typ 4 kan misstänkas vid tidigt debuterande fortskridande muskel­förtvining och svaghet i fötter/underben och händer/underarmar, speciellt om sjukdomen finns hos syskon, men inte hos föräldrar. Ofta finns samtidigt problem med felställda fötter och skolios.

Utredningen innefattar elektroneurografi (ENeG), en undersökning för att studera hur snabbt de elektriska impulserna leds vidare i nerverna i armar och ben. ENeG vid CMT4 kan påvisa låga amplituder på muskel­svaren (CMAP) och på känsel­nervernas svar (SNAP) vid elektrisk stimulering av nerven, med samtidigt kraftigt sänkta nervlednings­hastig­heter.

Diagnosen kan ofta bekräftas med DNA-analys. Införandet av genpaneler har medfört att flera gener kan undersökas samtidigt. Dessa paneler uppdateras allteftersom kunskapen ökar avseende vilka gener som orsakar sjukdom

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om möjligheter till diagnostik. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar Charcot-Marie-Tooths sjukdom typ 4. Insatserna inriktas på att lindra symtomen, kompensera för funktions­ned­sättningarna och ge god omvårdnad.

Vissa läkemedel kan förvärra perifera nervskador och bör användas med försiktighet vid Charcot-Marie-Tooths sjukdom. Detta gäller framför allt följande substanser: adriamycin, amiodaron, cisplatin, dapson, disulfiram, etionamid, fenytoin, guld, hydralazin, isoniazid, kloramfenikol, kolkicin, litium, metronidazol, misonidazol, nitrofurantoin, nitrousoxid, paklitaxel, penicillamin, perhexilin, statiner, vinkristin, och höga doser penicillin, vitamin A, vitamin B6 och vitamin D.

Felställningar i fötterna kan medföra problem. Droppfot motverkas med en speciellt utformad skena (ortos). Ortopediska specialskor och inlägg stödjer fotleden, gör det lättare att gå och förebygger stukningar. Ortopediska operationer görs ibland. Behovet av operation bedöms av en ortoped.

I samband med operationer eller vid gipsning av frakturer är det extra viktigt att undvika tryck mot perifera nerver.

Under hela livet är det viktigt med regelbundna tandläkar­besök, eftersom nedsatt känslighet för smärta kan göra att karies och andra skador på tänderna inte ger tydliga symtom.

Hörselförbättrande åtgärder, som hörapparater, behövs ibland och provas då ut tidigt. Efter en bedömning av synförmågan får de barn med CMT4B2 som har svår synnedsättning genom ögonkliniken kontakt med en synenhet. Där får barnen lära sig använda sin syn på bästa sätt med hjälp av olika synhjälpmedel som provas ut och anpassas.

Barn och vuxna med Charcot-Marie-Tooths sjukdom typ 4 bör erbjudas habiliterings­insatser av ett tvär­professionellt team med särskild kunskap om neuro­muskulära sjukdomar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Teamet ger stöd och behandling inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktions­ned­sättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhälls­stöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som man vistas i. Föräldrar, syskon och andra anhöriga får också stöd. Samordningen av de olika insatserna är av stor betydelse.

Insatserna planeras utifrån de behov som finns och varierar över tid. Att kompensera för de motoriska funktions­ned­sättningarna så att barnet utifrån sina förutsättningar kan delta i aktiviteter tillsammans med sina kamrater är viktigt för utvecklingen. Hjälpmedel och anpassning av miljön kan behövas, liksom anpassade arbetssätt i vardagen som försvåras av muskel­svagheten. Barnen behöver också lära sig vad som normalt ger smärta och kan orsaka skador, eftersom känsligheten för värme och kyla är nedsatt. Till exempel behövs kunskap om lämplig vatten­temperatur vid bad och duschning samt lämplig klädsel vid stark kyla.

Fysioterapi och ortosbehandling kan fördröja, men inte förhindra, felställningar i händerna och fötterna till följd av muskelsvagheten. Det är viktigt att träna muskler som inte är påverkade av sjukdomen och att behålla en så god fysisk kondition som möjligt. En fysioterapeut (sjukgymnast) kan ge råd om rörelse­träning och hur man undviker att överbelasta muskler. När gångsvårigheterna är uttalade behövs manuell eller elektrisk rullstol vid förflyttningar.

Nedsatt kraft och problem med smärta kan medföra att personer med CMT4 lätt blir uttröttade och därför är hjälpta av vilopauser under dagen.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet för personer med funktions­ned­sättningar och deras närstående. Personlig assistans kan till exempel ges till den som på grund av stora och varaktiga funktions­ned­sättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att utöka möjligheten till ett aktivt liv trots omfattande funktions­ned­sättning. Avlösning i form av en kontaktfamilj eller ett korttids­boende är andra exempel på stödinsatser.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktions­ned­sättning som påverkar arbets­förmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktions­ned­sättning påverkar arbets­förmågan.

Familjen bör erbjudas psykologiskt stöd när diagnosen ställs och även senare. Barnen och ungdomarna själva bör också vid behov erbjudas fortlöpande psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad samt fortsättnings­vis i vuxen ålder.

Övrigt

Knä- och armbågsskydd kan ge skydd vid aktiviteter där tryckskador annars kan uppstå.

Forskning

Trots omfattande forskning finns ännu ingen effektiv farmakologisk behandling för CMT. Internationellt pågår flera studier avseende orsaker till och behandling av Charcot-Marie-Tooths sjukdom.

Flera studier belyser betydelsen av träning, ortosbehandling och habilitering vid CMT (Corrado B 2016, Sman AD 2015). I andra studier belyses sjukdomarnas symtomutveckling och påverkan på livskvalité (McCorquodale D 2016).

Behovet av förståelse för de molekylära mekanismerna bakom de olika formerna av CMT för att möjliggöra riktade farmakologiska behandlingsstrategier belyses i flera artiklar (Juneja M 2019, Morena J 2019).

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: Charcot-Marie-Tooth disease.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: Charcot-Marie-Tooth disease.

Resurser

Utredning av diagnosen görs vid de neurologiska eller barnneurologiska klinikerna vid universitetssjukhusen.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Charcot-Marie-Tooths sjukdom typ 4.

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation i Sverige för personer med Charcot-Marie-Tooths sjukdom, men generell kunskap om neuromuskulära sjukdomar finns hos:

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: Charcot-Marie-Tooth disease.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: CMT4
• GeneReviews (University of Washington), genereviews.org, sökord: Charcot-Marie-Tooth (CMT) Hereditary Neuropathy Overview.
• Orphanet, europeisk databasz, orpha.net, sökord: CMT4.

Litteratur

Antognini J. Anaesthesia for Charcot-Marie-Tooth disease: a review of 86 cases. Can J Anaesth 1992; 39: 398–400. https://doi.org/10.1007/BF03009054.

Auranen M, Ylikallio E, Toppila J, Somer M, Kiuru-Enari S, Tyynismaa H. Dominant GDAP1 founder mutation is a common cause of axonal Charcot-Marie-Tooth disease in Finland. Neurogenetics 2013; 14: 123–132. https://doi.org/10.1007/s10048-013-0358-9.

Baets J, Deconinck T, De Vriendt E, Zimoń M, Yperzeele L, Van Hoorenbeeck K et al. Genetic spectrum of hereditary neuropathies with onset in the first year of life. Brain 2011; 134: 2664–2676. https://doi.org/10.1093/brain/awr184.

Bansagi B, Griffin H, Whittaker RG, Antoniadi T, Evangelista T, Miller J et al. Genetic heterogeneity of motor neuropathies. Neurology 2017; 88: 1226–1234. https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000003772.

Baxter RV, Ben Othmane K, Rochelle JM, Stajich JE, Hulette C, Dew-Knight S et al. Ganglioside-induced differentiation-associated protein-1 is mutant in Charcot-Marie-Tooth disease type 4A/8q21. Nature Genet 2002; 30: 21–22. https://doi.org/10.1038/ng796.

Boffeli TJ, Tabatt JA. Minimally invasive early operative treatment of progressive foot and ankle deformity associated with Charcot-Marie-Tooth disease. J Foot Ankle Surg. 2015; 54: 701–708. https://doi.org/10.1053/j.jfas.2014.03.019.

Burns J, Ramchandren S, Ryan MM, Shy M, Ouvrier RA. Determinants of reduced health-related quality of life in pediatric inherited neuropathies. Neurology 2010; 75: 726–731. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181eee496.

Carter GT, Weiss MD, Han JJ, Chance PF, England JD. Charcot-Marie-Tooth disease. Curr Treat Options Neurol 2008; 10: 94–102. https://doi.org/10.1007/s11940-008-0011-3.

Chan G, Bowen JR, Kumar SJ. Evaluation and treatment of hip dysplasia in Charcot-Marie-Tooth disease. Orthop Clin North Am 2006; 37: 203–209. https://doi.org/10.1016/j.ocl.2005.12.002.

Charcot JM. Sur une forme particulaire d'atrophie musculaire progressive souvent familial debutant par les pieds et les jambes et atteingnant plus tard les mains. Rev Med 1886; 6: 97–138.

Cornett KMD, Menezes MP, Shy RR, Moroni I, Pagliano E, Pareyson D et al. CMTPedS Study Group. Natural history of Charcot-Marie-Tooth disease during childhood. Ann Neurol 2017; 82:353–359. https://doi.org/10.1002/ana.25009.

Corrado B, Ciardi G, Bargigli C. Rehabilitation management of the Charcot-Marie-Tooth syndrome: a systematic review of the literature. Medicine (Baltimore) 2016; 95: e3278. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000003278.

Hirano R, Takashima H, Umehara F, Arimura H, Michizono K, Okamoto Y et al. SET binding factor 2 (SBF2) mutation causes CMT4B with juvenile onset glaucoma. Neurology 2004; 63: 577–580. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000133211.40288.9a.

Hoff JM, Gilhus NE, Daltveit AK. Pregnancies and deliveries in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. Neurology 2005; 64: 459–462. https://doi.org/10.1212/01.WNL.0000150933.65709.96.

Johnson NE, Heatwole CR, Dilek N, Sowden J, Kirk CA, Shereff D et al. Quality-of-life in Charcot-Marie-Tooth disease: the patient's perspective. Neuromuscul Disord 2014; 24: 1018–1023. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2014.06.433.

Juneja M, Burns J, Saporta MA, Timmerman V. Challenges in modelling the Charcot-Marie-Tooth neuropathies for therapy development. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019; 90: 58–67. https://doi.org/10.1136/jnnp-2018-318834.

Kenis-Coskun O, Matthews DJ. Rehabilitation issues in Charcot-Marie-Tooth disease J Pediatr Rehabil Med 2016; 9: 31–34. https://doi.org/10.3233/PRM-160359.

Laurá M, Pipis M, Rossor AM, Reilly MM. Charcot-Marie-Tooth disease and related disorders: an evolving landscape. Curr Opin Neurol 2019; 32: 641–650. https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000000735.

Magy L, Mathis S, Le Masson G, Goizet C, Tazir M, Vallat JM. Updating the classification of inherited neuropathies: results of an international survey. Neurology 2018; 90: e870–876. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000005074.

McCorquodale D, Pucillo EM, Johnson NE. Management of Charcot-Marie-Tooth disease: improving long-term care with a multidisciplinary approach. J Multidiscip Healthc 2016; 9: 7–19. https://doi.org/10.2147/JMDH.S69979.

Morena J, Gupta A, Hoyle JC. Charcot-Marie-Tooth: from molecules to therapy. Int J Mol Sci 2019; 20: 3419. https://doi.org/10.3390/ijms20143419.

Padua L, Pazzaglia C, Schenone A, Ferraro F, Biroli A, Esposito C et al. Rehabilitation for Charcot Marie tooth: a survey study of patients and familiar/caregiver perspective and perception of efficacy and needs. Eur J Phys Rehabil Med 2014; 50: 25–30.

Pareyson D, Scaioli V, Laura M. Clinical and electrophysiological aspects of Charcot-Marie-Tooth disease. Neuromolecular Med 2006; 8: 3–22.

Piscosquito G, Reilly MM, Schenone A, Fabrizi GM, Cavallaro T, Santoro L et al. CMT-TRIAAL & CMT-TRAUK Group. Is overwork weakness relevant in Charcot-Marie-Tooth disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 1354–1358. https://doi.org/10.1136/jnnp-2014-307598.

Pouwels S, de Boer A, Leufkens HGM, Weber WEJ, Cooper C, de Vries F. Risk of fracture in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. Muscle Nerve 2014; 50: 919–924. https://doi.org/10.1002/mus.24240.

Ramdharry GM, Day BL, Reilly MM, Marsden JF. Foot drop splints improve proximal as well as distal leg control during gait in Charcot-Marie-Tooth disease. Muscle Nerve 2012; 46: 512–519. https://doi.org/10.1002/mus.23348.

Rudnik-Schöneborn S, Röhrig D, Nicholson G, Zerres K. Pregnancy and delivery in Charcot-Marie-Tooth disease type 1. Neurology 1993; 43: 2011–2016. https://doi.org/10.1212/wnl.43.10.2011.

Siskind CE, Panchal S, Smith CO, Feely SM, Dalton JC, Schindler AB et al. A review of genetic counseling for Charcot Marie Tooth disease (CMT). J Genet Couns 2013; 22: 422–436. https://doi.org/10.1007/s10897-013-9584-4.

Sman AD, Hackett D, Fiatarone Singh M, Fornusek C, Menezes MP, Burns J. Systematic review of exercise for Charcot-Marie-Tooth disease. Peripher Nerv Syst 2015; 20: 347–362. https://doi.org/10.1111/jns.12116.

Tazir M, Bellatache M, Nouioua S, Vallat JM. Autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease: from genes to phenotypes. J Peripher Nerv Syst 2013; 18: 113–129. https://doi.org/10.1111/jns5.12026.

Tooth HH. The peroneal type of progressive muscular atrophy. London: Lewis, 1886.

Wilmshurst JM, Ouvrier R. Hereditary peripheral neuropathies of childhood: an overview for clinicians. Neuromuscul Disord 2011; 21: 763–775. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2011.05.013.

Yoshimura A, Yuan JH, Hashiguchi A, Hiramatsu Y, Ando M, Higuchi Y et al. Clinical and mutational spectrum of Japanese patients with Charcot-Marie-Tooth disease caused by GDAP1 variants. Clin Genet 2017; 92: 274–280. https://doi.org/10.1111/cge.13002.

Medicinsk expert/granskare/redaktion