Progressiv extern oftalmoplegi
Sjukdom/tillstånd
Progressiv extern oftalmoplegi är en av flera mitokondriella sjukdomar. Mitokondrierna är små enheter i cellerna, där olika kemiska reaktioner äger rum för att omvandla energi till former som kroppens olika organ kan använda. Vid mitokondriella sjukdomar fungerar inte mitokondrierna som de ska, vilket kan ge en mängd olika symtom från i stort sett hela kroppen, men framför allt från vävnader eller organ som behöver mycket energi.
Se information om mitokondrierna i översiktsdokument
Sjukdomen förkortas ofta PEO efter begynnelsebokstäverna i progressiv extern oftalmoplegi, vilket betyder fortskridande skada av de yttre ögonmusklerna. Ett annat namn är CPEO, där c står för chronic. Det dominerande symtomet är en fortskridande ögonmuskelförlamning. Med tiden brukar andra symtom tillkomma, framför allt svaghet i annan muskulatur. Behandlingen består i att lindra symtomen och kompensera för funktionsnedsättningar.
Sjukdomsformer som har symtom utöver de från ögonmusklerna benämns PEO plus och liknar Kearns-Sayres syndrom, en annan mitokondriell sjukdom.
I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en sammanfattande information om mitokondriella sjukdomar. Förutom information om Leighs syndrom finns separata informationsmaterial om flera andra mitokondriella sjukdomar, som Alpers sjukdom, Kearns-Sayres syndrom (KSS) och Pearsons syndrom, Lebers hereditära optikusneuropati (LHON), Leighs syndrom, MELAS, MERRF och NARP.
Förekomst
Förekomsten är inte känd men den har i internationell medicinsk litteratur uppskattats till mellan 1 och 2 personer per 100 000 invånare. För Sveriges del motsvarar detta cirka 130 personer med sjukdomen i landet.
Orsak
Sjukdomen kan uppstå av flera olika orsaker, men gemensamt är att de leder till att mitokondriernas funktion blir nedsatt.
Den vanligaste orsaken är en förändring (mutation) i form av en förlust (deletion) av ett fragment i mitokondriens DNA (mtDNA). Det innebär en förlust av 2 000 – 10 000 baspar, vanligen 4 977 baspar, en så kallad common deletion. Det finns även personer med progressiv extern oftalmoplegi som har en mindre mutation i ett arvsanlag i mtDNA (vanligast en punktmutation i MT-TL1).
Se information om mutationer i mtDNA i översiktsdokument
Orsaken kan också vara en mutation i en gen i cellkärnans DNA (nDNA). Mutationen påverkar då i sin tur struktur, reparation eller funktion i mtDNA på olika sätt. Exempel är mutation i POLG1 på kromosom 15 (15q25) och TWINKLE på kromosom 10 (10q23.3). Båda dessa mutationer gör att funktioner som är viktiga när mtDNA ska kopieras eller repareras skadas. Andra sådana mutationer i nDNA har påvisats i ANT1, RRM2B, POLG2, SLC25A4 och C10ORF2.
Se information om mutationer i cellkärnan i översiktsdokument
Alla dessa mutationer påverkar framför allt funktionen i enzymkomplex I och IV i den mitokondriella andningskedjan och därmed mitokondriens förmåga till energiomvandling.
Se information om mitokondrierna i översiktsdokument
Mutationer i cellkärnans DNA förorsakar förutom ögonmuskelförlamningar ofta även andra symtom, som nedsatt funktion i perifera nerver (polyneuropati), allmän muskelsjukdom (myopati), koordinationsstörningar (ataxi), epilepsi och migränliknande huvudvärk. Tillståndet brukar då benämnas PEO-plus (PEO+).
Ärftlighet
Oftast orsakas progressiv extern oftalmoplegi av en deletion i mtDNA som uppkommit under mycket tidig fosterutveckling och som därför inte är nedärvd.
Se information om ärftligheten av mutationer i mtDNA i översiktsdokument
Kvinnor med progressiv extern oftalmoplegi orsakad av en deletion har mindre än 10 procents risk att via äggcellen överföra sjukdomen till sina barn. Andra former av progressiv extern oftalmoplegi kan via en punktmutation i mtDNA (MT-TL1) vara nedärvda från modern via äggcellen.
En man med en deletion eller punktmutation i mtDNA kan inte föra mutationen vidare till sina barn.
I de fall mutationen finns i cellkärnan är nedärvningen vanligen dominant. Den kan också vara recessiv i vissa fall vid mutation i POLG.
Se information om ärftligheten av mutationer i cellkärnan i översiktsdokument
Symtom
Progressiv extern oftalmoplegi börjar oftast före 40 års ålder. Till att börja med påverkar sjukdomen enbart ögonens muskler, med nedhängande ögonlock (ptos) och förlamning av de yttre ögonmuskler som rör ögat (extern oftalmoplegi). Tidigt i sjukdomsförloppet kan man besväras av dubbelseende, men allt eftersom ögonmusklerna försvagas kompenserar man detta genom att vrida på huvudet för att titta åt sidan.
Andra symtom som ofta tillkommer med tiden är allmän muskelsvaghet (myopati) och svårigheter att samordna muskelrörelser (ataxi), liksom nedsatt funktion i perifera nerver (polyneuropati). Pigmentinlagring i näthinnan (retinitis pigmentosa) och grå starr (katarakt) kan ge synnedsättning. Hörselnedsättning hör också till sjukdomsbilden, och hjärtsjukdom i form av försvagad hjärtmuskel (kardiomyopati) och ledningshinder förekommer. Sjukdomen har då övergått till PEO plus (PEO+). Risken att få dessa tillkommande symtom är ökad om symtomen från ögonmusklerna startat tidigt i livet.
Mer ovanliga symtom är sömnstörning, sväljningssvårigheter, muskelsmärtor och depression.
Risken är även något ökad att få diabetes och/eller nedsatt sköldkörtelfunktion.
Diagnostik
Diagnosen ställs med ledning av sjukdomshistoria, karaktäristiska symtom och läkarundersökning. För att stödja diagnosen görs en muskelbiopsi för mikroskopisk och biokemisk undersökning. Diagnosen kan ofta bekräftas med DNA-analys av mtDNA i muskelvävnad eller med analys av cellkärnans DNA.
Eftersom många olika organ kan vara påverkade är det viktigt att noggrant utreda även symtom som inte är kopplade till ögonmusklerna. Hjärtats funktion undersöks med EKG och ultraljud. Elektromyografi (EMG) och elektroneurografi (ENeG) görs för att bedöma grad och utbredning av muskelsjukdom och eventuell skada på perifera nerver.
Hörsel, blodsocker och sköldkörtelfunktion undersöks.
Både vid punktmutationer i mtDNA och vid mutationer i nDNA är fosterdiagnostik möjlig. Sjukdomens svårighetsgrad och förlopp hos barnet kan dock inte med säkerhet förutsägas. Eftersom en deletion bara kan påvisas i muskelvävnad är fosterdiagnostik vid denna typ av progressiv extern oftalmoplegi inte möjlig.
Behandling/stöd
Behandlingen inriktas på att lindra symtom och kompensera för funktionsnedsättningar. Nedhängande ögonlock kan opereras eller lyftas med mekanisk ögonlockslyftare i glasögonen. Vid besvär orsakade av förlamade yttre ögonmuskler kan det bli aktuellt med prismaglas för att minska dubbelseende. Varje ögonklinik samarbetar med optiker, synpedagog och anpassningslärare som bland annat provar ut och anpassar de olika synhjälpmedel som behövs.
EKG-undersökning bör göras regelbundet. En pacemaker kan vara livräddande i de sällsynta fall där det utvecklas ett totalt hjärtblock (AV-block grad III).
Personer med progressiv extern oftalmoplegi bör bedömas av en narkosspecialist inför en eventuell operation, eftersom andnings- och hjärtsvikt kan inträffa i anslutning till narkos.
Vissa läkemedel, som propofol, valproat, tetracykliner, linezolide och kloramfenikol, bör undvikas eftersom de hämmar den mitokondriella andningskedjan och kan förorsaka svåra symtom hos personer med mitokondriella sjukdomar. Barbiturater bör användas med försiktighet.
Eftersom symtom och funktionsnedsättningar varierar mycket mellan olika personer med sjukdomen är behovet av stöd individuellt. Insatserna planeras utifrån de behov som finns och kan variera över tid. Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet. Ibland behöver bostaden och andra miljöer man vistas i anpassas för att kompensera för funktionsnedsättningarna.
Forskning
Forskningen kring mitokondriella sjukdomar är mycket aktiv både i Sverige och i många andra länder. I Sverige sker den i expertteamen i Göteborg vid Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet, och i Stockholm vid Karolinska Institutet. Forskning om mitokondriellt DNA pågår även på andra forskningsinstitutioner, bland annat vid Institutionen för medicinsk genetik, Biomedicinskt centrum och Institutionen för neurologi, Uppsala universitet samt på Tekniska Högskolan i Stockholm.
De mitokondriella sjukdomarna är ett stort område, där mycket ännu inte är känt. Nya sjukdomar upptäcks, liksom nya mutationer i det mitokondriella DNA som orsakar dem. Det pågår också olika behandlingsförsök.
Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: progressive external ophtalmoplegia.
Resurser
För utredning av mitokondriella sjukdomar finns två centrum i Sverige, på Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm och Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg. I båda teamen finns barn- och vuxenneurologer med speciella kunskaper om diagnostik och behandling av mitokondriella sjukdomar, kemister och genetiker för biokemisk och molekylärbiologisk diagnostik samt patologer med kunskaper om morfologisk diagnostik.
Personer med misstänkt mitokondriell sjukdom bör remitteras till något av dessa team för utredning, där bland annat den biokemiska diagnostiken av muskelprovet måste ske omedelbart vid provtagningen. Teamen kan även ge behandlingsrekommendationer.
Centrum för sällsynta diagnoser (CSD) finns vid alla universitetssjukhus. CSD kan ta emot frågor samt ge vägledning och information om sällsynta hälsotillstånd. Kontaktuppgifter till CSD i respektive region finns på den gemensamma webbplatsen CSD i samverkan, se csdsamverkan.se. På webbplatsen finns också uppgifter om expertteam för olika diagnoser och diagnosgrupper samt länkar till andra informationskällor.
Europeiska referensnätverk (ERN) samlar läkare och forskare som är experter på sällsynta sjukdomar och tillstånd. I de virtuella nätverken diskuteras diagnos och behandling för patienter från hela Europa. För mer information, se Europeiska kommissionen.
Resurspersoner
Resurspersonerna kan svara på frågor om progressiv extern oftalmoplegi.
Stockholm
Med dr, överläkare Martin Engvall, Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, telefon 08-123 700 00, e-post martin.engvall@regionstockholm.se.
Professor, överläkare Nils-Göran Larsson, Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, telefon 08-123 700 00, e-post nils-goran.larsson@ki.se.
Med dr, överläkare Karin Naess, Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS) och Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska universitetssjukhuset, Solna, telefon 08‑123 700 00, e‑post karin.naess@regionstockholm.se.
Docent, överläkare Inger Nennesmo, Klinisk patologi och cancerdiagnostik, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, telefon 08-123 700 00, e-post inger.nennesmo@regionstockholm.se.
Docent, överläkare Göran Solders, ME Neurologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, telefon 08-123 800 00, e-post goran.solders@regionstockholm.se.
Göteborg
Professor, överläkare Niklas Darin, Barnneurologi, Drottning Silvias barnsjukhus, Sahlgrenska universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, telefon 031-342 10 00, e-post niklas.darin@vgregion.se.
Professor Anders Oldfors, patologlaboratoriet, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, Göteborg, telefon 031-342 10 00, e-post anders.oldfors@pathology.gu.se.
Intresseorganisationer
Många intresseorganisationer kan hjälpa till att förmedla kontakt med andra som har samma diagnos och deras närstående. Ibland kan de även ge annan information, som praktiska tips för vardagen, samt förmedla personliga erfarenheter om hur det kan vara att leva med ett sällsynt hälsotillstånd. Intresseorganisationerna arbetar också ofta med frågor som kan förbättra villkoren för medlemmarna, bland annat genom att påverka beslutsfattare inom olika samhällsområden.
För många sällsynta hälsotillstånd finns det grupper i sociala medier där man kan kommunicera med andra som har samma diagnos och med föräldrar och andra närstående till personer med sjukdomen eller syndromet.
SRF, Synskadades Riksförbund, telefon 08‑39 90 00, e‑post info@srf.nu, srf.nu.
Neuro är en intresseorganisation för människor som lever med neurologiska diagnoser och symtom samt för deras familjer och anhöriga, telefon 08-677 70 10, e‑post info@neuro.se, neuro.se.
Riksförbundet Sällsynta diagnoser verkar för människor som lever med sällsynta hälsotillstånd och olika funktionsnedsättningar, telefon 072‑722 18 34, e‑post info@sallsyntadiagnoser.se, sallsyntadiagnoser.se.
I USA finns United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF), e-post info@umdf.org, www.umdf.org.
Kurser, erfarenhetsutbyte
Centrum för sällsynta diagnoser i samverkan (CSD i samverkan) har ett kalendarium på sin webbplats, med aktuella kurser, seminarier och konferenser inom området sällsynta hälsotillstånd, se csdsamverkan.se.
Ågrenska arrangerar vistelser för barn och ungdomar med funktionsnedsättningar och deras familjer. I samband med dessa anordnas även diagnosspecifika kursdagar för personer som i sitt arbete möter barn och ungdomar med den aktuella diagnosen. Dessutom arrangeras varje år ett antal vistelser för vuxna med sällsynta sjukdomar och syndrom. För information kontakta Ågrenska, telefon 031-750 91 00, e-post info@agrenska.se, agrenska.se.
Ytterligare information
Till flera av diagnostexterna i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns en kort sammanfattning i pdf-format som kan laddas ner, skrivas ut och användas i olika sammanhang. Sammanfattningen återfinns högst upp på respektive sida.
Barn, ungdomar och vuxna med funktionsnedsättningar kan få olika typer av stöd och insatser från samhället. För mer information, se Samhällets stödinsatser.
Dokumentationer från Ågrenska är sammanställningar av föreläsningarna vid familje- och vuxenvistelser på Ågrenska. De går att läsa och ladda ner på agrenska.se, eller beställa på telefon 031-750 91 00 eller e-post info@agrenska.se.
Personliga berättelser om hur det är att leva med ett sällsynt hälsotillstånd och mycket annan information finns ofta på intresseorganisationernas webbplatser (se under rubriken Intresseorganisationer). Ågrenskas webbplats har också personliga berättelser och filmer samt annan värdefull information, se agrenska.se.
Databaser
I följande databaser finns sökbar information om sällsynta hälsotillstånd:
- OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: progressive external ophtalmoplegia with mitochondrial deletions, autosomal dominant 1, 2, 3, 4, 5 och 6, progressive external ophtalmoplegia with mitochondrial deletions, autosomal recessive 1 och 2.
- GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: mitochondrial disorders overview.
Litteratur
Agostino A, Valletta L, Chinnery PF, Ferrari G, Carrara F, Taylor RW et al. Mutations of ANT1, Twinkle, and POLG1 in sporadic progressive external ophthalmoplegia (PEO). Neurology 2003; 60: 1354-1356.
Aure K, Ogier de Baulny H, Laforet P, Jardel C, Eymard B, Lombès A. Chronic progressive ophthalmoplegia with large-scale rearrangement: can we predict progression? Brain 2007; 130: 1516-1524.
Cohen JM, Waiss B. Combination ptosis crutch and moisture chamber for management of progressive extern ophtalmoplegia. J Am Optom Assoc 1997; 68: 663-667.
Cohen BH, Naviaux RK. The clinical diagnosis of POLG disease and other mitochondrial DNA depletion disorders. Methods 2010; 4: 364-373.
Deschauer M, Kiefer R, Blakely EL, He L, Zierz S, Turnbull DM et al. A novel Twinkle gene mutation in autosomal dominant progressive external ophthalmoplegia. Neuromusc Disord 2003; 13: 568-572.
Filosto M, Mancuso M, Nishigaki Y, Pancrudos J, Harati Y, Gooch C et al. Clinical and genetic heterogeneity in progressive external ophtalmoplegia due to mutations in polymerase gamma. Arch Neurol 2003; 60: 1279-1284.
Finsterer J, Ahting U. Mitochondrial depletion syndromes in children and adults. Can J Neurol Sci 2013; 40: 635-644.
Fratter C, Raman P, Alston CL, Blakemy EL, Craig K, Smith C et al. RMRB mutations are frequent in familial PEO with multiple mtDNA deletions. Neurology 2011; 76: 2032-2034.
Goffart S, Cooper HM, Tyynismaa H, Wanroij S, Suomalainen A, Spelbrink JN. Twinkle mutations associated wih autosomal dominant progressive external ophtalmoplegia lead to impaired helicase function and in vivo mtDNA replication stalling. Hum Mol Genet 2009; 18: 328-340.
Hong D, Bi H, Yao S, Wang Z, Yuan Y. Clinical phenotype of autosomal dominant progressive external ophthalmoplegia in a family with a novel mutation in the C10orf2 gene. Muscle Nerve 2010; 41: 92-99.
Hudson G, Deschauer M, Taylor RW, Hanna MG, Fialho D, Schaefer AM et al. POLG1, C10ORF2, and ANT1 mutations are uncommon in sporadic progressive external ophthalmoplegia with multiple mitochondrial DNA deletions. Neurology 2006; 66: 1439-1441.
Korhonen JA, Pande V, Holmlund T, Farge G, Pham XH, Nilsson L et al. Structure-function defects of the TWINKLE linker region in progressive external ophthalmoplegia. J Mol Biol 2008; 377: 691-705.
Lamantea E, Tiranti V, Bordoni A, Toscano A, Bono F, Servidei S et al. Mutations of mitochondrial DNA polymerase gamma are a frequent cause of autosomal dominant or recessive progressive external ophtalmoplegia. Ann Neurol 2002; 52: 211-219.
Lewis S, Hutchinson W, Thyagarajan D, Dahl HM. Clinical and molecular features of adPEO due to mutations in the Twinkle gene. J Neurol Sci 2002; 201: 39-44.
Longley MJ, Clark S, Yu Wai Man C, Hudson G, Durham SE, Taylor RW et al. Mutant POLG2 disrupts DNA polymerase gamma subunits and causes progressive external ophthalmoplegia. Am J Hum Genet 2006; 78: 1026-1034.
Martikainen MH, Hinttala R, Röyttä M, Jääskeläinen S, Wendelin-Saarenhovi M, Parkkola R et al. Progressive external ophtalmoplegia in southwestern Finland: a clinical and genetic study. Neuroepidemiology 2012; 38: 114-119.
Martin-Negrier ML, Sole G, Jardel C, Vital C, Ferrer X, Vital A. TWINKLE gene mutation: report of a French family with an autosomal dominant progressiveexternal ophthalmoplegia and literature review. Eur J Neurol 2011; 18: 436-441.
Milone M, Benarroch E, Wong LJ. POLG-related disorders: defects of the nuclear and mitochondrial genome interaction. Neurology 2011; 77: 1847-1852.
Milone M, Wong LJ. Diagnosis of mitochondrial myopathies. Mol Genet Metab. 2013; 110: 35-41.
Pagnamenta AT, Taanman JW, Wilson CJ, Anderson NE, Marotta R, Duncan AJ et al. Dominant inheritance of premature ovarian failure associated with mutant mitochondrial DNA polymerase gamma. Hum Reprod 2006; 21: 2467-2473.
Park KP, Kim HS, Kim ES, Park YE, Lee CH, Kim DS. SLC25A4 and C10OR5F2 mutations in autosomal dominant progressive external ophthalmoplegia. J Clin Neurol 2011; 7: 25-30.
Pfeffer G, Gorman GS, Griffin H, Kurzawa-Akanbi M, Blakely EL, Wilson I et al. Mutations in the SPG7 gene cause chronic progressive ophthalmoplegia through disordered mitochondrial maintenance. Brain 2014; 137: 1323-1336.
Pfeffer G, Sirrs S, Wade NK, Mezel MM. Multisystem disorder in late-onset chronic progressive external ophthalmoplegia. Can J Neurol Sci 2011; 38: 119-123.
Pfeffer G, Mezei MM. Cardiac screening investigations in adult-onset progressive external ophtalmoplegia patients. Muscle Nerve 2012; 46: 593-596.
Smits BW, Fermont J, Delnooz CC, Kalkman JS, Bleijenberg G, van Engelen BG. Disease impact in chronic progressive ophthalmoplegia: more than meets the eye. Neuromuscul Disord 2011; 21: 272-278.
Smits BW, Heijdra YF, Cuppen FW, van Engelen BG. Nature and frequency of respiratory involvement in chronic progressive external ophthalmoplegia. J Neurol 2011; 258: 2020-2025.
Smits BW, Westeneng HJ, van Hal MA, van Engelen BG, Overeem S. Sleep disturbances in chronic progressive external ophthalmoplegia. Eur J Neurol 2012; 19: 176-178.
Tang S, Wang J, Lee NC, Milone M, Halberg MC, Schmitt ES et al. Mitochondrial DNA polymerase gamma mutations: an ever expanding molecular and clinical spectrum. J Med Genet. 20116; 48: 669-681.
Tyynismaa H, Sun R, Ahola-Erkkilä S, Almusa H, Pöyhönen R, Korpela M et al. Thymidine kinase 2 mutations in autosomal recessive progressive external ophthalmoplegia with multiple mitochondrial DNA deletions. Hum Mol Genet 2012; 21: 66-75.
Tyynismaa H, Ylikallio E, Patel M, Molnar MJ, Haller RG, Suomalainen A. A heterozygous truncating mutation in RRM2B causes autosomal-dominant progressive external ophthalmoplegia with multiple mtDNA deletions. Am J Hum Genet 2009; 85: 290-295.
Wallace DK, Sprunger DT, Helveston EM, Ellis FD. Surgical management of strabismus associated with chronic progressive external ophtalmoplegia. Ophtalmology 1997; 104: 695-700.
Yamashita S, Nishino I, Nonaka I, Goto Y. Genotype and phenotype analyses in 136 patients with single large-scale mitochondrial DNA deletions. J Hum Genet 2008; 53: 598-606.
Medicinsk expert/granskare/redaktion
Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Göran Solders, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.
Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet.
En särskild expertgrupp har granskat och godkänt materialet före publicering.
Informationscentrum för sällsynta hälsotillstånd vid Ågrenska i Göteborg ansvarar för redigering, produktion och publicering av materialet, se agrenska.se.
Frågor?
Kontakta Informationscentrum för sällsynta hälsotillstånd vid Ågrenska, telefon 031-750 92 00, e-post sallsyntahalsotillstand@agrenska.se.
Om sidans innehåll
Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.