Hyper-IgM-syndrom

Synonymer CD40-liganddefekt, AID-defekt, Immundefekt med normalt eller högt IgM
ICD-10 D80.5
Senast reviderad 2020-01-13

Sjukdom/tillstånd

Hyper-IgM-syndrom är ett samlingsnamn för en grupp ärftliga immunbristsjukdomar. Sjukdomarna orsakas av förändringar i en av flera gener. Gemensamt för sjukdomarna är att genförändringarna leder till att immunsystemet enbart kan producera immunglobulin M (IgM). De andra klasserna av immunglobuliner (lgG, lgA och lgE) produceras inte alls eller i mycket små mängder. Vid två av sjukdomarna leder förändringarna till svår immunbrist. De flesta med hyper-IgM-syndrom har en X-kromosombunden form som bara finns hos pojkar och män.

Hyper-IgM-syndrom innebär att kroppen har svårt att försvara sig mot olika smittämnen vilket leder till återkommande bakteriella infektioner. Personer med svår immunbrist får även infektioner orsakade av virus, svamp och parasiter. Infektionerna börjar oftast under det första levnadsåret och kan vara livshotande. Personer med hyper-IgM-syndrom har också ökad risk för cancer.

Behandlingen inriktas på att minska antalet infektioner för att lindra symtomen och undvika att det blir skador på lungor och andra organ. Behandlingen består i första hand av tillförsel av immunglobulin och antibiotika. Hyper-IgM-syndrom kan botas med hematopoetisk stamcellstransplantation (benmärgstransplantation) men behandlingen övervägs bara vid de svåra sjukdomsformerna.

Hyper-IgM-syndrom finns i olika former. Den vanligaste är CD40-liganddefekt som beskrevs första gången 1961 av den amerikanske läkaren Fred Rosen och hans medarbetare. År 1993 fastställdes den bakomliggande genetiska orsaken och sedan dess har ytterligare fyra kända former av hyper-IgM-syndrom kartlagts.

Förekomst

Uppskattningsvis har ett barn per 300 000 nyfödda hyper-IgM-syndrom, vilket motsvarar ett nyfött barn med hyper-IgM-syndrom ungefär vart tredje år i Sverige. Det finns cirka 15 personer i Sverige som har hyper-IgM-syndrom.

Orsak

Hyper-IgM-syndrom orsakas av förändringar (mutationer) i en av flera gener. Det finns fem kända former som benämns efter den gen som är muterad. Gemensamt är att mutationerna leder till att immunsystemet enbart kan producera immunglobulin M (IgM) och inte övriga immunglobuliner, vilket ökar mottagligheten för i första hand bakteriella infektioner. Vid två av formerna är immunbristen svår och leder också till infektioner med virus, svamp och parasiter.

Gen som är muterad Lokalisation Protein Typ av infektioner Nedärvningsmönster
CD40LG Xq26.3 CD40-ligand Alla sorter, börjar ofta under första levnadsåret med lunginflammation orsakad av Pneumocystis jiroveci X-kromosombunden
CD40 20q13.12 CD40 Alla sorter, börjar ofta under första levnadsåret med lunginflammation orsakad av Pneumocystis jiroveci Autosomal recessiv
AICDA 12p13.31 AID Bakteriella infektioner Autosomal recessiv
UNG 12q24.11 UNG Bakteriella infektioner X-kromosombunden
INO80 15q15.1 INO80-kromatinkomplex-subenhet Bakteriella infektioner Autosomal recessiv


Sammanställning över de i dag (2020) fem kända formerna av hyper-IgM-syndrom.

Immunsystemet är ett specialiserat och komplicerat system som försvarar kroppen mot bakterier, virus och andra främmande ämnen. Man brukar skilja på det medfödda immunsystemet och det adaptiva immunsystemet. Det finns också barriärfunktioner i bland annat huden, slemhinnorna och den sura miljön i magsäcken som gör det svårare för smittämnen att ta sig in i kroppen.

Det medfödda immunsystemet består av många olika proteiner och vissa vita blodkroppar, som ätarceller (fagocyter), naturliga mördarceller (NK-celler) och medfödda lymfocyter (innate lymfocytes). På ytan har fagocyterna mottagare (receptorer) som känner igen mönster som är typiska för olika smittämnen. Det gör att fagocyterna kan ta hand om och döda många smittämnen. Cellerna har också liknande receptorer inuti sig som kan känna igen både främmande och kroppsegna skadliga ämnen. Fagocyterna och NK-cellerna bildas i benmärgen för att sedan vandra ut i blodbanan och vävnaderna. Minskar antalet fagocyter blir kroppen mer mottaglig för infektioner.

Det adaptiva immunsystemet samverkar med det medfödda. Det gör att varje främmande ämne blir igenkänt och angripet av en speciell försvarare, som kan döda just det ämnet. Att systemet är adaptivt innebär att det är anpassningsbart och lär sig känna igen smittämnen som det utsätts för. Det blir därför mer effektivt med tiden.

Två typer av vita blodkroppar, B-celler och T-celler, har en särskild betydelse i det adaptiva systemet. De kallas även B-lymfocyter och T-lymfocyter och bildas av blodstamceller i benmärgen. B-cellernas uppgift i immunsystemet är att bilda antikroppar som binder till smittämnen och aktiverar fagocyter som dödar dem. T-cellerna har flera olika funktioner. De kan aktivera B-celler så att de fungerar mer effektivt, attackera virusinfekterade celler och släppa ut signalämnen (cytokiner) som attraherar fagocyter till virusinfekterade celler. T-cellerna har också den viktiga uppgiften att reglera immunsystemet och avgöra när kroppen ska försvaras och mot vad. T-cellerna avgör också när en immunreaktion ska avslutas.

De blodstamceller som ska bli T-celler vandrar från benmärgen in i brässen (tymus), en körtel i den övre delen av brösthålan, där de utvecklas och lär sig sin uppgift. T-lymfocyterna skyddar huvudsakligen mot virus-, svamp- och parasitinfektioner. B-lymfocyterna skyddar främst mot bakterier och har som huvuduppgift att bilda antikroppar (immunglobulin).

Hyper-IgM-syndrom med avsaknad av CD40-ligand eller CD40-receptor
Den vanligaste orsaken till hyper-IgM-syndrom är en mutation i genen CD40LG på den långa armen av X-kromosomen (Xq26.3). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet CD40-ligand, även benämnt CD154.

Ibland orsakas hyper-IgM-syndrom av en mutation i genen CD40 på den långa armen av kromosom 20 (20q13.12). Genen kodar för CD40-receptor.

CD40-ligand och CD40-receptor är viktiga proteiner på ytan av vissa av immunsystemets olika celler. CD40-liganden finns bara på T-lymfocyterna. Ligand betyder protein som binder till ett annat protein. CD40-liganden binder till CD40-receptorn som finns på både T-lymfocyterna och på B-lymfocyterna.

För att B-lymfocyterna ska producera immunglobulin av hög kvalitet och av olika sort (klass) måste T-lymfocyter binda till B-lymfocyterna. T-lymfocyterna binder till B-lymfocyterna som en satellit dockar till en annan satellit. En av kontaktpunkterna är CD40-receptorn och CD40-liganden. Bindningen stimulerar B-lymfocyterna till att dela sig och mogna, vilket är nödvändigt för ändamålsenlig produktion av immunglobuliner.

Immunglobuliner är ett samlingsnamn för antikroppar. Immunglobulinerna (Ig) delas in i olika klasser beroende på egenskaper och funktion hos de delar av antikropparna som inte binder till smittämnen. Det finns fem immunglobulinklasser: IgM, IgD, IgG, IgA och IgE. IgG och IgA delas dessutom in undergrupper som kallas subklasser. IgG är viktigast för försvaret mot bakterier som kommit in i kroppen, medan IgA finns på kroppens slemhinnor för att hindra att bakterier tar sig in. IgE är viktigt för försvaret mot parasiter och orsakar dessutom allergiska reaktioner.

Immunglobulin av IgM-klass är alltid den första immunglobulinklass som produceras av B-lymfocyterna. Om CD40-ligand eller CD40-receptor är defekt eller saknas kan B-lymfocyterna inte växla från att göra immunglobulin av IgM-klass till de andra klasserna (IgG, IgA och IgE). Följden blir att endast IgM produceras, och inga eller obetydliga mängder av de andra immunglobulinerna. Koncentrationen av IgM i blodet är normal, eller i vissa fall förhöjd vilket har gett sjukdomsgruppen namnet hyper-IgM-syndrom.

Utöver att binda till B-lymfocyterna binder T-lymfocyterna till andra T-lymfocyter och aktiverar dessa så att olika smittämnen kan bekämpas mer effektivt. Saknas CD40-ligand eller CD40-receptor ökar risken för svåra infektioner orsakade av till exempel svampen Pneumocystis jiroveci och virus.

Övriga former
Utöver mutationer i CD40LG och CD40 finns ytterligare tre kända former av hyper-IgM-syndrom. De orsakas av mutationer i gener som också kodar för proteiner som deltar i den komplicerade process som gör att B-lymfocyterna växlar från att göra IgM till någon av de andra immunglobulinerna.

Mutationer i AICDA är den näst vanligaste orsaken till hyper-IgM-syndrom. AICDA (12p13.31) kodar för proteinet AID (activation induced cytedine deaminase). AID behövs för att starta processen som gör att B-lymfocyter kan producera immunglobuliner av annan klass än IgM.

Hos några enstaka personer orsakas hyper-IgM-syndrom av mutationer i UNG (12q24.11). Genen kodar för proteinet UNG (uracil DNA glycosylase). UNG tar bort nukleinsyran uracil, bildat från cytosin av AID. Uracil ingår normalt inte som en del av DNA.

Hyper-IgM-syndrom kan också orsakas av mutationer i INO80 (15q15.1). Genen kodar för INO80-kromatinkomplexet. Vid växlingen från produktion av IgM till övriga immunglobuliner så klipps DNA-tråden med IgM-genen bort. INO80-kromatinkomplexet är viktigt för att stabilisera de kvarvarande DNA-trådarna i väntan på att de ska sättas samman igen.

Hos enstaka personer med hyper-IgM-syndrom har den bakomliggande mutationen inte kunnat kartläggas. En trolig förklaring är att också andra proteiner än de beskrivna deltar i den komplicerade process som leder till att B-lymfocyterna kan växla från att producera IgM till att producera IgG, IgA och IgE.

Ärftlighet

Hyper-IgM-syndrom nedärvs X-kromosombundet recessivt, autosomalt recessivt eller autosomalt dominant (se tabell under rubriken Orsak). De flesta personer med hyper-IgM-syndrom (cirka 80 procent) har den X-kromosombundna recessivt nedärvda formen som endast finns hos pojkar och män.

Vid X-kromosombunden recessiv nedärvning orsakas syndromet av en muterad gen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en muterad gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en muterad gen att få sjukdomen är 50 procent, och för döttrar är sannolikheten 50 procent att bli friska bärare av en muterad gen.

En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen.

x-kromosombunden-recessiv-7.gif

x-kromosombunden-recessiv-5.gif

Autosomal recessiv nedärvning innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

autosomal-recessiv-2.gif

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Autosomal dominant nedärvning innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

autosomal-dominant-1.gif

Symtom

Svårighetsgraden varierar mellan de olika formerna av hyper-IgM-syndrom. Symtomen är svårare vid de former där både T-lymfocyternas och B-lymfocyternas funktion är nedsatt. Detta gäller vid defekt CD40-ligand och vid defekt CD40-receptor. När både T-lymfocyternas och B-lymfocyternas funktion är nedsatt ökar risken för infektioner med bakterier, virus, svamp och parasiter. När enbart B-lymfocyternas funktion är påverkad, som vid defekt AID och UNG, ökar risken för framför allt bakteriella infektioner.

CD40-liganddefekt är en svår form av hyper-IgM-syndrom. Omkring hälften av de som har denna form dör innan vuxen ålder. Anledningen är oftast komplikationer till de många infektionerna, men också cancer. Hematopoetisk stamcellstransplantation är en möjlighet att bota hyper-IgM-syndrom och bör övervägas för de svåra formerna.

Bakteriella infektioner
Det vanligaste symtomet vid hyper-IgM-syndrom är bakteriella infektioner i luftvägarna. Många får upprepade infektioner i öronen, svalget, bihålorna och lungorna. Risken är stor även för svåra bakteriella infektioner som blodförgiftning (sepsis), hjärnhinneinflammation (meningit) och infektion i benvävnaden (osteomyelit).

Den första tiden efter födelsen har alla barn som föds efter fullgången graviditet ett skydd mot bakteriella infektioner eftersom de fått immunglobulin överfört från modern via moderkakan. Den mängd som överförts skyddar det nyfödda barnet de första fyra till åtta månaderna innan det överförda immunglobulinet har brutits ner. Detta gäller också barn med hyper IgM-syndrom.

En infektion leder normalt till en inflammatorisk reaktion med feber och allmänpåverkan. Reaktionen styrs av immunsystemets olika celler i samverkan. Vid de former av hyper-IgM-syndrom där både T-lymfocyterna och B-lymfocyternas funktion är nedsatt minskar den inflammatoriska reaktionen vid infektioner. Det gör att sjukdomsbilden kan missuppfattas, både av den behandlande läkaren, den som har sjukdomen och de närstående.

Infektioner med virus och svamp
De former av hyper-IgM-syndrom som innebär att T-lymfocyternas funktion är nedsatt leder ofta till livshotande lunginfektioner orsakade av svampen Pneumocystis jiroveci och olika herpesvirus, framför allt cytomegalovirus (CMV). Andra virus som tillhör samma familj är vattkoppsvirus och körtelfebervirus. Infektionerna är ofta återkommande. Det är vanligt att lunginflammation orsakad av Pneumocystis jiroveci eller ett herpesvirus är den första infektionen som barnen får. Det kan inträffa så tidigt som när barnet är bara några månader gammalt.

Neutropeni
De flesta personer som har hyper-IgM-syndrom med defekt CD40-ligand får någon gång brist på neutrofila granulocyter. Det är en typ av vita blodkroppar med uppgift att sluka (fagocytera) smittämnen och döda dem. Brist på neutrofila granulocyter (neutropeni) ökar ytterligare mottagligheten för infektioner. Vanliga symtom är smärtsamma sår i munslemhinnan och variga infektioner i slemhinnor och hud.

Lymfkörtelförstoring
Personer med defekt CD40-ligand har små lymfkörtlar och halsmandlar (tonsiller). Om proteinet AID är defekt brukar tonsillerna och polypen (adenoiden) bakom näsan i stället bli kraftigt förstorade. Förstoringen kan märkas tydligt och ibland påverkar den andningen. Med tidig behandling av infektionerna blir förstoringen av lymfkörtlarna inte lika påfallande.

Andra symtom
Många med hyper-IgM-syndrom har symtom från tarmen som kronisk diarré. Orsaken är ofta infektioner. En vanlig orsak är parasiten Cryptosporidium som kan finnas i till exempel förorenat dricksvatten. Samma parasit kan orsaka kronisk inflammation i gallgångarna (kolecystit) och levern (hepatit). Den kroniska inflammationen innebär hög risk för cancer i gallgångarna och levern.

Symtom från tarmen kan också vara tecken på autoimmunitet som innebär att immunsystemet angriper kroppens egna vävnader. Ungefär en femtedel av alla med hyper-IgM-syndrom utvecklar autoimmunitet. Andra tecken på detta kan vara leverinflammation och blodbrist (anemi).

Om sjukdomen inte behandlas kan den leda till att barn med hyper-IgM-syndrom inte ökar i vikt som förväntat.

Risken för tumörsjukdomar är ökad vid hyper-IgM-syndrom, framför allt för leukemi och lymfkörtelcancer (lymfom).

Diagnostik

Mängden av immunglobulin i blodet bör undersökas hos barn som har upprepade och svåra bakteriella luftvägsinfektioner. Typiskt för de olika formerna av hyper-IgM-syndrom är att immunglobulin G och A (IgG och IgA) saknas eller finns i mycket liten mängd. Mängden IgM är samtidigt normal eller i en del fall ökad, eller paradoxalt nog minskad.

Ett spädbarn som insjuknar i lunginflammation orsakad av Pneumocystis jiroveci eller cytomegalovirus måste utredas, eftersom orsaken nästan alltid är svår immunbrist. I första hand inriktas utredningen på att diagnostisera kombinerade immunbrister inklusive CD40-liganddefekt och att utesluta hivinfektion. Svår kombinerad immunbrist ingår numera i den allmänna screeningen av nyfödda (PKU-provet). I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns separat informationsmaterial om svår kombinerad immunbrist.

Den X-kromosombundna formen av hyper-IgM-syndrom kan diagnostiseras genom att studera förekomsten av CD40-ligand på T-lymfocyternas cellyta.

DNA-analys bekräftar diagnosen.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Det är viktigt att skilja hyper-lgM-syndrom från andra former av immunglobulinbrist, till exempel X-kromosombunden agammaglobulinemi. Bägge sjukdomarna behandlas med tillförsel av immunglobulin, men hyper-IgM-syndrom med defekt CD40-ligand eller CD40-receptor har en allvarligare prognos och måste utredas med tanke på behandling med stamcellstransplantation.

Behandling/stöd

Behandlingen inriktas på att minska antalet infektioner för att lindra symtomen och undvika komplikationer som kronisk lungsjukdom och skador på andra organ. Behandlingen anpassas till de olika formerna av hyper-IgM-syndrom och består i första hand av tillförsel av immunglobulin. Alla bakteriella infektioner behandlas med antibiotika. En del personer med hyper-IgM-syndrom behöver förebyggande antibiotikabehandling. Vid defekt CD40-ligand rekommenderas hematopoetisk stamcellstransplantation.

Psykologiskt och socialt stöd är viktigt, både för den som har hyper-IgM-syndrom och för de närstående.

Immunglobulinbehandling
Alla som har hyper-IgM-syndrom behöver behandling med immunglobulin. Immunglobulin är ett koncentrat av antikroppar som tagits fram ur blodplasma från blodgivare. Blodet testas noggrant för att utesluta smitta med exempelvis gulsot (hepatit) och hiv. Blodplasman behandlas också så att eventuella virus och bakterier oskadliggörs. Resultatet är en vätska som innehåller immunglobulin i form av renade IgG-antikroppar och en mycket liten mängd IgA- och IgM-antikroppar. Eftersom immunglobulin är en blodprodukt går det inte att till hundra procent garantera att inga smittämnen överförs, men säkerheten i blodtesterna och framställningen är mycket stor.

När diagnosen hyper-IgM-syndrom ställts är det vanligt att tillföra några doser immunglobulin genom injektioner under huden (subkutant) eller direkt i en blodåder (intravenöst) för att snabbt normalisera mängden IgG i kroppen. Det kan bryta mönstret med upprepade bakteriella infektioner. Hur behandlingen sedan fortsätter beror på personens ålder, allmäntillstånd och livssituation. Det vanligaste är att tillföra immunglobulin subkutant, en behandling som kan skötas i hemmet. Behandlingen måste upprepas med en till tre veckors mellanrum. Hur ofta beror på hur stora doserna är. Om immunglobulinet ges intravenöst kan en större dos tillföras var tredje vecka. Ges immunglobulinet subkutant är doserna mindre och måste tillföras oftare.

Frossa och feber är vanligt i samband med de första behandlingarna. Biverkningarna kan även uppstå i ett senare skede om personen som behandlas har en pågående infektion. Oftast är det en normal reaktion på att antikroppar kommer in i kroppen. En annan biverkning är huvudvärk som kan uppkomma under tiden som immunglobulin tillförs intravenöst. Huvudvärken brukar försvinna om takten på droppet minskas. Svåra överkänslighetsreaktioner mot immunglobulin är sällsynta.

Effekten av immunglobulinbehandling kommer olika snabbt. Hos barn märks ofta en snabb effekt som innebär att pågående infektioner läker ut, antalet nya infektioner minskar och barnet ökar i vikt.

Regelbundna kontroller görs för att utvärdera behandlingen. Då mäts bland annat koncentrationen av immunglobulin i blodet. Lungfunktionen kontrolleras och tecken på infektioner följs upp. Vid besöken bör det ges tillfälle att ta upp frågor om sjukdomen och behandlingen samt hur den inverkar på till exempel skola, arbete och fritid.

Behandlingen är livslång eller pågår till dess att sjukdomen har botats efter en hematopoetisk stamcellstransplantation. Behandlingen med immunglobulin minskar inte risken för de svåra svamp- och virusinfektioner som är typiska för CD40-liganddefekt.

Behandling av infektioner
Det är viktigt att alla infektioner tas på allvar och behandlas tidigt eftersom risken är stor att även enkla infektioner utvecklas till svåra infektioner som hjärnhinneinflammation och blodförgiftning. Antibiotika behövs vid alla bakteriella infektioner. Lunginflammation med Pneumocystis jiroveci och cytomegalovirus behandlas med särskilda läkemedel som måste sättas in mycket tidigt. Barn som har haft lunginflammationer med Pneumocystis jiroveci kan behöva förebyggande behandling med antibiotika. Behandlingen är livslång eller pågår till dess att sjukdomen har botats med en stamcellstransplantation.

Neutropeni kan behandlas med den kroppsegna tillväxtfaktorn G-CSF (granulocyt-kolonistimulerande faktor).

Förebyggande tandvård och munhälsa är viktig och infektioner i munnen måste behandlas så snart de uppkommer. Inför vissa tandvårdsbehandlingar ges förebyggande behandling med antibiotika.

Vaccinationer
Personer med hyper-IgM-syndrom bör inte vaccineras. Levande vaccin får inte ges till någon med misstänkt eller påvisat hyper-IgM-syndrom utan noggrann medicinsk bedömning. Exempel på levande vaccin är vaccin mot rotavirus, mässling, påssjuka och röda hund, tuberkulos (BCG), poliovaccin som ges via munnen, vaccin mot gula febern, vattkoppor och en form av influensavaccin som ges som nässpray. Vaccin med levande eller avdödat smittämne ges normalt för att få kroppen att producera antikroppar och på så sätt utveckla ett skydd (immunitet) mot det smittämne vaccinet innehåller. Eftersom personer med de svåra formerna av hyper-IgM-syndrom har bristande produktion av antikroppar och T-lymfocyter med nedsatt funktion kan vissa levande vacciner ge upphov till kroniska infektioner. Avdödat vaccin kan ges utan risk för infektioner, men det är oftast inte meningsfullt eftersom personer med hyper-IgM-syndrom inte kan producera antikroppar. Behandlingen med immunglobulin innehåller dessutom skyddande antikroppar som tar hand om vaccinet innan det utlöst en reaktion i immunförsvaret.

Blodtransfusioner
Blodprodukter måste alltid bestrålas innan de ges till personer med hyper-IgM-syndrom orsakade av mutationer i CD40L och CD40. Bestrålningen görs för att döda lymfocyter som annars kan starta en livshotande avstötningsreaktion hos den som får blodprodukten. Normalt är detta inget problem vid till exempel en blodtransfusion, eftersom blodgivarens lymfocyter stöts bort av lymfocyterna hos den som får blodet. Vid de svåra formerna av hyper-IgM-syndrom går det däremot inte att vara säker på att mottagarens immunsystem klarar att stöta bort lymfocyterna i det tillförda blodet.

Hematopoetisk stamcellstransplantation
Hematopoetisk stamcellstransplantation är en möjlighet att bota hyper-IgM-syndrom och behandlingen brukar rekommenderas vid hyper-IgM-syndrom med defekt CD40-ligand.

Hyper-IgM-syndrom med defekt CD40-receptor är så sällsynt att erfarenheten av stamcellstransplantation är mycket begränsad och frågan om stamcellstransplantation får avgöras individuellt.

Hematopoetisk stamcellstransplantation innebär att en persons blodstamceller ersätts med blodstamceller från en person utan hyper-IgM-syndrom. Blodstamcellerna finns i benmärgen i kroppens ben. Därifrån utvecklas stamcellerna till röda blodkroppar (erytrocyter), vita blodkroppar (leukocyter) och blodplättar (trombocyter).

Den som ska ta emot blodstamceller måste vara så fri från infektioner som möjligt, och vara i så god kondition som möjligt. Det är därför viktigt att transplantationen genomförs snart efter att diagnosen ställts. Själva ingreppet är ganska okomplicerat, men förberedelserna, eftervården och de stora risker som behandlingen innebär gör den till en mycket krävande procedur. För att transplantationen ska kunna genomföras måste det också finnas en givare (donator) vars vävnadstyp (HLA) passar väl ihop med mottagarens. Helst ska vävnadstyperna vara helt identiska.

En utförlig beskrivning av stamcellstransplantation finns i informationstexten om svår kombinerad immunbrist i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser.

Efter en stamcellstransplantion behöver personen som behandlats livslång uppföljning hos en specialist.

Undvika smitta
Personer med de svåra formerna av hyper-lgM-syndrom måste vara observanta på risken för smitta med Cryptosporidiumparasiten via dricksvatten. Det är ofta nödvändigt att koka eller filtrera dricksvattnet vid resor och vistelser utanför Skandinavien eller vid användning av dricksvatten från egen brunn.

Det är viktigt att personer med hyper-IgM-syndrom undviker kontakt med andra som har en infektion. De flesta bakterier och virus som orsakar luftvägsinfektioner sprids via händerna. Därför är det viktigt med god handhygien, särskilt för personer som har kontakt med många människor.

För barn med hyper-IgM-syndrom innebär det en hög infektionsrisk att vara på förskola tillsammans med många barn, särskilt eftersom barn normalt har många infektioner i 2-4-årsåldern. Friska barns infektionskänslighet minskar snabbt efter 6-7-årsåldern och därför är infektionsrisken mindre i skolan än i förskolan. Den ökade mottagligheten för infektioner kan göra att barn med sjukdomen behöver vara hemma från skolan i perioder. Skolan kan behöva göra anpassningar och ge extra stöd för att en elev ska nå lärandemålen.

För vuxna med hyper-IgM-syndrom kan den ökade mottagligheten för infektioner påverka valet av utbildning och yrke.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet och ger information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Forskning som kartlägger mutationer och deras koppling till den kliniska bilden vid hyper-IgM-syndrom bedrivs av professor Luigi D. Notarangelo, Immune Deficiency Genetics Section, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, USA, och professor Alain Fischer, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, e-post alain.fischer@nck.ap-hop-paris.fr.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: hyper-IgM syndrome.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: hyper-IgM syndrome.

Resurser

Hyper-IgM-syndrom bör utredas och behandlas i samråd med specialister vid något av universitetssjukhusen i Göteborg, Stockholm eller Lund:

Sektionen för pediatrisk immunologi, verksamhetsområde medicin, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, tel 031-342 10 00.

Patientflöde barnhematologi, immunologi och HCT, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, tel 08-585 800 00.

Barn- och ungdomsmedicin, Skånes Universitetssjukhus, Lund, tel 046-17 10 00.

Centrum för sällsynta diagnoser (CSD) finns vid alla universitetssjukhus. CSD tar emot frågor och kan ge vägledning och information om sällsynta diagnoser. Läs mer om respektive CSD på deras egna webbsidor:

Europeiska referensnätverk (ERN) samlar läkare och forskare som är experter på sällsynta sjukdomar och tillstånd. I de virtuella nätverken diskuteras diagnos och behandling för patienter från hela Europa. För mer information, se Europeiska kommissionen och Orphanet.

Hyper-IgM-syndrom ingår i ERN RITA för immunbristsjukdomar och andra immunologiska sjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om hyper-IgM-syndrom.

Barn

Överläkare Nicholas Brodszki, barn- och ungdomsmedicin, Skånes Universitetssjukhus, Lund, tel 046-17 10 00, e-post nicholas.brodszki@skane.se

Professor Anders Fasth, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, tel 031-342 10 00, e-post anders.fasth@gu.se.

Med dr, specialistläkare Marie Meeths, Patientflödet Barnhematologi, immunologi och HCT, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, tel 08-585 800 00, e-post marie.meeths@sll.se

Docent, överläkare Mikael Sundin, Patientflöde Barnhematologi, immunologi och HCT, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, tel 08-585 800 00, e-post mikael.c.sundin@sll.se.

Vuxna

Professor Vanda Friman, Infektionskliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, tel 031-342 10 00, e-post vanda.friman@vgregion.se.

Intresseorganisationer

Många intresseorganisationer kan hjälpa till att förmedla kontakt med andra som har samma diagnos och deras närstående. Ibland kan de även ge annan information, som praktiska tips för vardagen, samt förmedla personliga erfarenheter om hur det kan vara att leva med ett sällsynt hälsotillstånd. Intresseorganisationerna arbetar också ofta med frågor som kan förbättra villkoren för medlemmarna, bland annat genom att påverka beslutsfattare inom olika samhällsområden.

PIO, Primär immunbristorganisationen, tel 019-673 21 24, e-post info@pio.nu, www.pio.nu.

The International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies (IPOPI) är en internationell organisation för immunbristföreningar där PIO ingår, www.ipopi.org.

För många sällsynta hälsotillstånd finns det grupper i sociala medier där man kan kommunicera med andra som har samma diagnos och med föräldrar och andra närstående till personer med sjukdomen eller syndromet.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: hyper-IgM syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Centrum för sällsynta diagnoser i samverkan (CSD i samverkan) har ett kalendarium på sin webbplats, med aktuella kurser, seminarier och konferenser inom området sällsynta diagnoser, se csdsamverkan.se.

Primär immunbristorganisationen (PIO) erbjuder utbildning, stöd, information och möjlighet att träffa andra i samma situation. PIO ger ut informationsmaterial och anordnar föreläsningar och informationsträffar för personer med primär immunbrist, närstående och andra berörda. Varje år arrangeras läger för barn och ungdomar med primär immunbrist och deras familjer. Det anordnas även möten med de nordiska immunbristföreningarna. För ytterligare information kontakta PIO, www.pio.nu.

IPOPI, den internationella organisationen för immunbristföreningar där PIO ingår, anordnar årligen internationella konferenser, vartannat år samtidigt som sjuksköterskor och läkare inom området har sina vetenskapliga möten. För ytterligare information kontakta PIO, www.pio.nu.

SLIPI, Sveriges läkares intresseförening för primär immunbrist, anordnar möten och symposier, www.slipi.nu.

SISSI, Sveriges immunbristsjuksköterskors intresseförening, ger ut ett nyhetsblad och har återkommande konferenser för medlemmar, www.sissi.nu.

ESID, European Society for Immunodeficiencies, har återkommande internationella konferenser och summer schools för läkare och forskare, www.esid.org.

INGID, International Nursing Group for Immunodeficiencies, www.ingid.org, anordnar internationella sammankomster i samarbete med ESID och den internationella patientorganisationen IPOPI, www.ipopi.org.

Ågrenska arrangerar vistelser för barn och ungdomar med funktionsnedsättningar och deras familjer. I samband med dessa anordnas även utbildningsdagar för personer som i sitt arbete möter barn och ungdomar med den aktuella diagnosen. Dessutom arrangeras varje år ett antal vistelser för vuxna med sällsynta sjukdomar. För information kontakta Ågrenska, tel 031-750 91 00, e-post agrenska@agrenska.se, www.agrenska.se.

Ytterligare information

Barn, ungdomar och vuxna med funktionsnedsättningar kan få olika typer av stöd och insatser från samhället. Olika lagar styr de möjligheter till stöd som finns. För information se Samhällets stödinsatser.

PIO, Primär immunbristorganisationen, har informationsmaterial om bland annat primär immunbrist, råd inför förskola/skola, tips för övergång från barn- till vuxensjukvård och mall för vårdbidragsansökan. Materialet kan beställas på PIO:s webbplats där det även finns en mall för ett personligt kort där diagnos och personliga ordinationer kan skrivas in, www.pio.nu/bestallningsformular.

IPOPI, den internationella organisationen där PIO ingår, har informationsmaterial om primär immunbrist och om sjukdomarnas påverkan på hälsa och livsstil, www.ipopi.org.

Ågrenska har mycket information om sällsynta diagnoser på sin webbplats, bland annat personliga berättelser och filmer, se www.agrenska.se.

Databaser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 
www.omim.org
Sökord: immunodeficiency with hyper-IgM

Orphanet, europeisk databas 
www.orpha.net 
Sökord: hyper-IgM syndrome

Litteratur

Allen RC, Armitage RJ, Conley ME, Rosenblatt H, Jenkins NA, Copeland NG et al. CD40 ligand gene defects responsible for X-linked hyper-IgM syndrome. Science 1993; 259: 990-993.

Al-Saud BK, Al-Sum Z, Alassiri H, Al-Ghonaium A, Al-Muhsen S, Al-Dhekri H et al. Clinical, immunological, and molecular characterization of hyper-IgM syndrome due to CD40 deficiency in eleven patients. J Clin Immunol 2013; 33: 1325-1335.

Aruffo A, Farrington M, Hollenbaugh D, Li X, Milatovich A, Nonoyama S et al. The CD40 ligand, gp 39, is defective in activated T cells from patients with X-linked hyper-IgM syndrome. Cell 1993; 72: 291-300.

Ferrari S, Giliani S, Insalaco A, Al-Ghonaium A, Soresina AR, Loubser M et al. Mutations of CD40 gene cause an autosomal recessive form of immunodeficiency with hyper IgM. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 12614-12619.

Ferrua F, Galimberti S, Courteille V, Slatter MA, Booth C, Moshous D et al. Hematopoietic stem cell transplantation for CD40 ligand deficiency: Results from an EBMT/ESID-IEWP-SCETIDE-PIDTC study. J Allergy Clin Immunol 2019; 143: 2238-2253.

Gardès P, Forveille M, Alyanakian MA, Aucouturier P, Ilencikova D, Leroux D et al. Human MSH6 deficiency is associated with impaired antibody maturation. J Immunol 2012; 188: 2023-2029.

Imai K, Slupphaug G, Lee WI, Revy P, Nonoyama S, Catalan N et al. Human uracil-DNA glycosylase deficiency associated with profoundly impaired immunoglobulin class-switch recombination. Nat Immunol 2003; 4: 1023-1028.

Korthäuer U, Graf D, Mages HW, Brière F, Padayachee M, Malcolm S et al. Defective expression of T-cell CD40 ligand causes X-linked immunodeficiency with hyper-IgM. Nature 1993; 361: 539-541.

Kracker S, Di Virgilio M, Schwartzentruber J, Cuenin C, Forveille M, Deau MC et al. An inherited immunoglobulin class-switch recombination deficiency associated with a defect in the INO80 chromatin remodeling complex. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 998-1007.

Levy J, Español-Boren T, Thomas C, Fischer A, Tovo P-A, Bordignon P et al. Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. J Pediatrics 1997; 137: 47-54.

Moazzami B, Yazdani R, Azizi G, Kiaei F, Tafakori M, Modaresi M et al. Respiratory complications in patients with hyper IgM syndrome. J Clin Immunol 2019; 39: 557-568.

Picard C, Bobby Gaspar H, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T et al. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on inborn errors of immunity. J Clin Immunol 2018; 38: 96-128.

Qamar N, Fuleihan RL. The hyper IgM syndromes. Clin Rev Allergy Immunol 2014; 46: 120-130.

Quartier P, Bustamante J, Sanal O, Plebani A, Debre M, Deville A et al. Clinical immunologic and genetic analysis of 29 patients with autosomal recessive hyper-IgM syndrome due to activation-induced cytidine deaminase deficiency. Clin Immunol 2004; 110: 22-29.

Revy P, Muto T, Levy Y, Geissman F, Plebani A, Sanal O et al. Activation-induced cytidine deaminase (AID) deficiency causes the autosomal recessive form of the hyper-IgM syndrome (HIGM2). Cell 2000; 102: 565-575.

Rosen FS, Kevy SV, Merler E, Janeway CA, Gitlin D. Recurrent bacterial infections and dysgamma-globulinemia: deficiency of 7S gamma-globulins in the presence of elevated 19S gamma-globulins: Report of two cases. Pediatrics 1961; 28: 182-195.

Thomas C, de Saint Basile G, Le Deist F, Theophile D, Benkerrou M, Haddad E et al. Correction of X-linked hyper-IgM syndrome by allogeneic bone marrow transplantation. N Eng J Med 1995; 333: 426-429.

Thusberg J, Vihinen M. The structural basis of hyper IgM deficiency - CD40L mutations. Protein Eng Des Sel 2007; 20: 133-141.

Yazdani R, Fekrvand S, Shahkarami S, Azizi G, Moazzami B, Abolhassani H et al. The hyper IgM syndromes: epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management. Clin Immunol 2019; 198: 19-30.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit textunderlaget är professor Anders Fasth, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.

En särskild expertgrupp har granskat och godkänt materialet före publicering.

Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, har ansvarat för redigering, produktion och publicering av materialet.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet.

Frågor? Kontakta Informationscentrum för sällsynta hälsotillstånd vid Ågrenska, telefon 031 750 92 00, e-post sallsyntahalsotillstand@agrenska.se.

 

Denna kunskapsdatabas ger information om sällsynta hälsotillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.