Svår medfödd neutropeni

Synonymer Severe congenital neutropenia (SCN), Kostmanns sjukdom
ICD-10 D70
Senast reviderad 2019-10-15

Sjukdom/tillstånd

Svår medfödd neutropeni är en grupp sällsynta medfödda immunbristsjukdomar. Typiskt för sjukdomarna är att de neutrofila granulocyterna saknas eller är mycket få (peni = brist, neutropeni = brist på neutrofila granulocyter).

Bristen på neutrofila granulocyter gör att personer med sjukdomen är extra mottagliga för bakteriella infektioner. Infektionerna orsakas ofta av de bakterier som brukar finnas på huden och slemhinnorna. Infektionerna kan bli livshotande. Personer med svår medfödd neutropeni har också en ökad risk att utveckla leukemi.

Svår medfödd neutropeni behandlas med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF). Behandlingen förebygger bakteriella infektioner genom att den stimulerar bildningen av neutrofila granulocyter. Hos de flesta minskar då antalet infektioner betydligt. Det är viktigt att snabbt behandla alla bakteriella infektioner med antibiotika. Hematopoetisk stamcellstransplantation är en möjlighet att bota svår medfödd neutropeni om behandling med G-CSF inte har tillräcklig effekt eller vid förstadier till leukemi.

Svår medfödd neutropeni beskrevs första gången 1950 av den svenske barnläkaren Rolf Kostmann. Tidigare var Kostmanns sjukdom synonymt med svår medfödd neutropeni, men numera används namnet för den särskilda form av sjukdomen som Kostmann beskrev. Det finns flera former av svår medfödd neutropeni och många av dem ger även andra symtom förutom neutropeni. Denna text beskriver de former av svår medfödd neutropeni där neutropeni är det främsta tecknet.

Svår medfödd neutropeni förekommer vid många andra ärftliga sjukdomar som Cohens syndrom och Barths syndrom. Även vid andra primära immunbristsjukdomar kan kronisk neutropeni förekomma. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser finns separata informationsmaterial om dyskeratosis congenita, Fanconis anemi, glykogenos typ 1bhyper-IgM-syndrom, Shwachmans syndrom, svår kombinerad immunbrist, WHIM-syndromet och X-kromosombunden agammaglobulinemi.

Det finns många andra former av neutropeni som inte är medfödda. Förvärvad neutropeni kan utvecklas spontant eller som ett symtom på en annan bakomliggande sjukdom. Svårighetsgraden varierar. Den vanligaste neutropenin i barndomen är autoimmun neutropeni som ger symtom under senare delen av första levnadsåret. Autoimmun neutropeni hos barn är oftast övergående. Mottagligheten för infektioner kan variera men hos de flesta är mottagligheten bara något ökad. Autoimmun neutropeni kan också uppkomma senare i livet och är då ofta kopplad till andra autoimmuna sjukdomar till exempel reumatisk sjukdom. Neutropeni kan också uppkomma utan känd orsak (idiopatisk neutropeni) både hos barn och vuxna. Kortvarig (akut) neutropeni kan bland annat orsakas av infektioner och läkemedel. Neutropeni kan också förekomma som tidigt symtom vid blodsjukdomar, som till exempel leukemi, men då oftast i kombination med lågt hemoglobinvärde och lågt antal blodplättar.

Förekomst

I Sverige har uppskattningsvis 1 barn per 100 000 nyfödda svår medfödd neutropeni. Det innebär att det föds cirka 1 barn per år i Sverige med sjukdomen. I Sverige finns det uppskattningsvis 20-30 personer med svår medfödd neutropeni.

Orsak

Svår medfödd neutropeni orsakas av en förändring (mutation) i en av flera gener.

Hos ungefär hälften orsakas sjukdomen av mutationer i genen ELANE, hos cirka 10 procent är orsaken Kostmanns sjukdom med mutation i HAX1, hos ungefär lika många är orsaken glykogenos typ 1b och hos ungefär 15 procent Shwachmanns syndrom. Övriga orsaker är mycket sällsynta men mutationer har beskrivits i generna WAS, GFI1, G6PC3, JAGN1, CSF3R, TCIRG1 och VPS45. De finns också svår medfödd neutropeni där man ännu inte funnit någon muterad gen som orsak.

ELANE är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet neutrofilt elastas, som bland annat har antibakteriella egenskaper. Hur mutationer i ELANE orsakar neutropeni är inte helt klarlagt, men det är känt att proteinets form förändras och att detta stimulerar till celldöd (apoptos).

Gen Lokalisation Protein Ärftlighet
ELANE 19p13.3 Neutrofilt elastas Autosomal dominant
HAX1 1q21.3 HAX-1 Autosomal recessiv
WAS Xp11.23 WASP X-kromosombunden
GFI1 1p22.1 Growth factor independent 1 transcriptional repressor Autosomal recessiv
G6PC3 17q21.31 Glukos-6-fosfatas katalytiska subenhet 3 Autosomal recessiv
JAGN1 3p25.3 Jagunal homolog 1 Autosomal recessiv
CSF3R 1p34.3 Kolonistimulerande faktor 3s receptor Autosomal recessiv
TCIRG1 11q13.2 T cell immune regulator 1, ATPase H+ transporting V0 subunit a3 Autosomal recessiv
VPS45 1q21.2 Vacuolar protein sorting 45 homolog Autosomal recessiv


Tabell över gener som när de är muterade orsakar svår medfödd neutropeni.

HAX1 kodar för proteinet HAX-1 som finns bland annat i mitokondrierna. Dessa är små enheter i cellerna där olika kemiska reaktioner äger rum för att omvandla energi till former som kroppens organ kan använda. Mitokondrierna behövs också för att skydda cellen mot apoptos. Personer med vissa specifika mutationer i HAX1 har neurologiska symtom som lindrig intellektuell funktionsnedsättning och epilepsi, vilket talar för att proteinet HAX-1 även har betydelse för nervcellernas funktion.

WAS kodar för proteinet WASP som är en del av cytoskelettet. Cytoskelettet utgörs av proteiner inuti cellen som ger cellen dess form. Det gör det möjligt för cellen att ändra form och förflytta sig, men också att förflytta olika strukturer inuti cellen. De flesta mutationer i WAS minskar proteinets funktion och leder till Wiskott-Aldrich syndrom. Om mutationen istället leder till aktivering av WASP (gain-of-function mutation) leder detta till neutropeni. Mekanismen bakom detta är okänd.

GFI1 kodar för proteinet Growth factor independent 1 transcriptional repressor (GFI1). Proteinet är en transkriptionsfaktor. Transkriptionsfaktorer är proteiner som aktiverar eller hämmar uttrycket av olika gener. GFI1 har betydelse för att blodstamceller ska utvecklas till neutrofila granulocyter. Mutationen i GFI1 leder till brist på GFI1 vilket gör att granulocyterna stannar upp i sin utveckling.

G6PC3 kodar för proteinet G6PC3. När genen är muterad bildas inte proteinet på ett korrekt sätt. Det leder till brist på G6PC3 vilket försämrar glukosomsättning inuti cellerna och stimulerar till apoptos av neutrofila granulocyter.

JAGN1 kodar för proteinet JAG1. När JAGN1 är muterad bildas inte proteinet på ett korrekt sätt. Det leder till brist på JAG1 vilket minskar glykosyleringen av olika proteiner. Glykosylering innebär att sockerarter binds till proteiner. Glykosyleringen är viktig för många proteiners funktion. Vid JAG1-brist minskar främst glykosyleringen av granulocytstimulerande faktors receptor (G-CSF3R). Det gör att G-CSF inte kan stimulera till produktion av granulocyter.

CSF3R kodar för granulocytstimulerande faktors receptor (G-CSF3R). Mutationen i CSF3R leder till brist på fungerande receptorer. CSF3R-brist leder liksom JAG1-brist till att G-CSF inte kan stimulera till produktion av granulocyter.

Mutationer i TCIRG1 orsakar oftast osteopetros. Vissa sällsynta mutationer ger istället neutropeni. Orsaken är okänd.

VPS45 kodar för ett protein med samma namn. VPS45-proteinet styr olika proteiners transport inuti cellerna till olika småenheter som till exempel mitokondrierna. Mutationen i VPS45 leder till brist på VPS45. VPS45-brist gör att transporten i cellen inte fungerar. Exakt hur den defekta proteintransporten leder till neutropeni är inte känt.

En cell i genomskärning med de delar som påverkas av mutationer i olika gener.


Komponenter i cellen som påverkas av mutationer i ELANE, HAX1, WAS, GFI1, G6PC3, JAGN1 och VPS45.

 

Illustration av de olika stadierna när en blodstamcell bildar neutrofila granulocyter, och var i processen de olika generna inverkar.

Illustration av hur neutrofila granulocyter bildas från blodstamceller.

De olika mutationerna leder till att de neutrofila granulocyterna är för få eller saknas helt. De neutrofila granulocyterna tillhör det medfödda immunsystemet och ingår i gruppen ätarceller (fagocyter). På ytan har fagocyterna receptorer som känner igen mönster som är typiska för olika smittämnen. Det gör att fagocyterna kan ta hand om och döda många smittämnen. Cellerna har också liknande receptorer inuti sig som kan känna igen både främmande och kroppsegna skadliga ämnen. Fagocyterna bildas i benmärgen för att sedan vandra ut i blodbanan och vävnaderna. När antalet fagocyter minskar blir kroppen mer mottaglig för infektioner.

Svår medfödd neutropeni kan också leda till brist på den antibakteriella substansen LL-37 som finns i de neutrofila granulocyterna. Substansen anses vara viktig för försvaret mot bakterier i huden och slemhinnorna.

Ärftlighet

Svår medfödd neutropeni som orsakas av en mutation i ELANE nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

autosomal-dominant-1.gif

Svår medfödd neutropeni som orsakas av mutationer i HAX1, GFI1, G6PC3, JAGN1, CSF3R, TCIRG1 och VPS45 nedärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

autosomal-recessiv-2.gif

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Mutationen i WAS nedärvs genom X-kromosombunden recessiv nedärvning. X-kromosombundna ärftliga sjukdomar orsakas av en muterad gen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en muterad gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en muterad gen att få sjukdomen är 50 procent, och för döttrar är sannolikheten 50 procent att bli friska bärare av en muterad gen.

En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen.

x-kromosombunden-recessiv-7.gif

x-kromosombunden-recessiv-5.gif

Hos en del har sjukdomen uppkommit som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Symtom

Bristen på neutrofila granulocyter leder till ökad mottaglighet för bakteriella infektioner. De första symtomen kommer ofta när barnet är nyfött eller under de första levnadsveckorna som en infektion i navelstumpen (omfalit). Infektioner orsakade av bakterier på huden och slemhinnorna leder till bölder och svåra infektioner i munnen. Återkommande öroninflammationer är vanligt. Det finns en ökad risk för allvarliga infektioner som lunginflammation (pneumoni), hjärnhinneinflammation (meningit) och blodförgiftning (sepsis).

Om infektionerna inte behandlas är de livshotande. Bakteriella infektioner måste snabbt behandlas med antibiotika, men personer med svår medfödd neutropeni behöver också förebyggande behandling med G-CSF. Det minskar betydligt risken för allvarliga infektioner.

En del personer med svår medfödd neutropeni har lindrigare symtom som varierar över tid. Det kan göra att det dröjer innan diagnosen ställs, ibland till vuxen ålder.

Det är vanligt att det dröjer innan navelstumpen faller av hos nyfödda som har brist på eller nedsatt funktion av neutrofila granulocyter. Därför bör antalet neutrofila granulocyter och deras funktion undersökas hos alla spädbarn vars navelstump inte fallit av efter sex veckor.

Det är vanligt med smärtsamma sår (aftae) i munhålan. Många har bestående inflammationer i tandköttet (gingivit) som kan leda till tidig tandlossning, ibland redan i förskoleåldern. Den kroniska inflammationen gör att tandköttet lätt blöder vid tandborstning.

Vid svår medfödd neutropeni är det vanligt med förändringar i benmärgen som myelodysplastiskt syndrom (MDS). Det innebär en allvarlig störning i benmärgens funktion och i blodbildningen vilket leder till brist på olika sorters blodkroppar. Hos ungefär 20 procent med svår medfödd neutropeni utvecklas förändringarna till leukemi, vanligen akut myeloisk leukemi (AML). Risken att utveckla leukemi varierar något mellan formerna av svår medfödd neutropeni. Svår medfödd neutropeni ingår i en grupp sjukdomar som brukar benämnas medfödda benmärgssviktssyndrom och som alla innebär en ökad risk att utveckla MDS och leukemi.

Några med Kostmanns sjukdom har en intellektuell funktionsnedsättning som är lindrig.

Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. Svårigheterna varierar avsevärt beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, medelsvår eller svår). Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd.

Personer som har svår medfödd neutropeni med G6PC3-brist har ofta medfödda hjärtfel och missbildningar av njurarna och urinvägarna. Det är också vanligt med skelettförändringar.

Personer som har svår medfödd neutropeni med VPS45-brist har ofta stor lever och stora njurar.

Diagnostik

Vid bakteriella infektioner tas oftast ett blodprov för att analysera antalet av olika blodkroppar (blodstatus) och fördelningen av olika vita blodkroppar (differentialräkning; diff). Misstanke om svår medfödd neutropeni uppstår om antalet neutrofila granulocyter är mycket lågt (lägre än 0,5x109/L) under det första levnadsåret. Personer med sjukdomen har dessutom ofta något lågt blodvärde (Hb), ökat antal blodplättar (trombocyter) och ökat antal monocyter. Monocyter är en annan sorts vita blodkroppar som tillhör gruppen fagocyter. Mängden immunglobulin G (IgG) kan också vara ökad. Dessa förändringar är tecken på den kroniska inflammation som följer på de många infektionerna som sjukdomen leder till.

Om sjukdomen misstänks görs en benmärgsundersökning. Vid de vanligaste formerna som svår medfödd neutropeni med mutation i ELANE och Kostmanns sjukdom finns bara förstadier till neutrofila granulocyter eftersom de stannat upp i sin mognad.

DNA-analys kan oftast bekräfta diagnosen.

I samband med att diagnosen ställs och vid årliga medicinska kontroller görs också kromosomanalys av benmärgsceller. Kromosomavvikelser i benmärgscellerna kan vara tecken på myelodysplastiskt syndrom (MDS) och akut myeloisk leukemi (AML). Även förvärvade mutationer (somatiska mutationer) i genen som kodar för receptorn till G-CSF (GCSF3R) och i genen RUNX1 kan vara tecken på att leukemi håller på att utvecklas. Därför analyseras även dessa gener varje år.

Vid oklara fall kan nivåerna av substansen pro-LL-37 (förstadiet till LL-37) undersökas i ett blodprov. Vid mutationer i HAX1 och ELANE har man visat mycket låga nivåer av pro-LL-37. Hos en del har det saknats helt.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Behandlingen inleds med injektioner av tillväxtfaktorn granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) och är livräddande. Enbart antibiotikabehandling är inte tillräckligt vid svår medfödd neutropeni. Innan behandling med G-CSF fanns dog barn med svår medfödd neutropeni före skolåldern. Den enda behandling som kan bota sjukdomen är hematopoetisk stamcellstransplantation (benmärgstransplantation). På grund av riskerna med stamcellstransplantation övervägs den bara när behandling med G-CSF inte har tillräcklig effekt eller när MDS har utvecklats. Behandling med G-CSF fortsätter hela livet om inte sjukdomen botats med stamcellstransplantation. Både barn och vuxna behöver information om sjukdomen och vad behandlingen innebär.

Utöver den medicinska behandlingen är det viktigt att erbjuda psykologiskt och socialt stöd, både för den som har sjukdomen och för de närstående.

Granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF)
G-CSF är ett protein som normalt produceras i kroppen och som medverkar till att neutrofila granulocyter delar sig, mognar, lever längre och fungerar bättre. G-CSF kan framställas genteknologiskt (rekombinant) och ges som en injektion under huden (subkutant). Personer med svår medfödd neutropeni har ingen brist på G-CSF utan har normala eller till och med höga nivåer av tillväxtfaktorn. Tillförseln av extra G-CSF gör att antalet neutrofila granulocyter ökar och blir normalt eller näst intill normalt. Dosen anpassas för varje person med sjukdomen. Målet med behandlingen är att antalet neutrofiler överstiger 1,0x109/L och att de bakteriella infektionerna är under kontroll. Doseringen måste avvägas mellan optimalt antal neutrofila granulocyter (>1,0x109/L) och risken för biverkningar. Behandling med G-CSF kan leda till minskad bentäthet och benskörhet (osteopeni). Orsaken till detta är inte klarlagd. En del får förstorad mjälte.

Neutropeni som beror på en defekt i G-CSF-receptorn eller på JAG1-brist kan inte behandlas med G-CSF. I dessa fall övervägs stamcellstransplantation när diagnosen ställs.

Hos de allra flesta (fler än 90 procent) minskar behandlingen de svåra infektionerna betydligt och livskvaliteten förbättras. Behandlingen botar dock inte sjukdomen och många får även i fortsättningen bakteriella infektioner. Behandlingen brukar heller inte ha någon effekt på de smärtsamma såren och inflammationen i tandköttet som många har.

Vid misstanke om att leukemi håller på att utvecklas görs hematopoetisk stamcellstransplantation för att förhindra detta. Om transplantationen görs efter att leukemi har utvecklats är sannolikheten mindre att behandling ska lyckas. Personer med svår medfödd neutropeni bör därför lämna blodprover var tredje månad och genomgå benmärgsundersökning varje år.

Behandling av infektioner
Om behandlingen med G-CSF har effekt minskar behovet av antibiotika. Eftersom infektionsrisken ändå är stor behöver personer med svår medfödd neutropeni antibiotika oftare än andra. De brukar också behöva högre doser och längre behandlingstid än normalt.

Personer med sjukdomen som får feber eller infektionssymtom behöver tidig kontakt med sjukvården eftersom behandling måste sättas in snabbt vid bakteriella infektioner.

Dosen G-CSF bör ökas tillfälligt vid infektioner, särskilt vid virusinfektioner. Det beror på att virusinfektionen minskar antalet neutrofila granulocyter. Dosen kan också behöva ökas vid operationer och tandvårdsbehandlingar.

Inför operationer behöver antibiotika ges för att förebygga infektioner.

Tandvård och munhygien
Hos personer med svår medfödd neutropeni är det mycket viktigt med regelbundna besök hos tandläkare och tandhygienist för förebyggande vård och information om munhälsa. Ibland görs uppföljning och behandling vid specialisttandvården.

Både förebyggande tandvård och noggrann munhygien är mycket viktig för att förebygga tandköttsinflammationer och tandlossning. Infektioner måste behandlas så snart de uppkommer. Tandborstning med mjuk tandborste kan kompletteras med användning av tandtråd och munvatten, som innehåller klorhexidin och benzydamin.

Vid större ingrepp, till exempel tandutdragning, behöver antibiotika ges för att förebygga spridning av munhålans bakterier till blodet, med risk för allvarliga infektioner.

Hematopoetisk stamcellstransplantation
Om det finns tecken på att leukemi håller på att utvecklas eller om behandlingen med G-CSF inte har effekt bör hematopoetisk stamcellstransplantation snabbt övervägas. Stamcellstransplantation kan också bli aktuellt för personer som behöver mycket höga doser av G-CSF eller har många bakteriella infektioner trots behandling.

Stamcellstransplantation innebär att en persons blodstamceller ersätts med blodstamceller från en person utan sjukdomen.

Blodstamcellerna finns i benmärgen i kroppens ben. Därifrån utvecklas stamcellerna till röda blodkroppar (erytrocyter), vita blodkroppar (leukocyter) och blodplättar (trombocyter).

Den som ska ta emot blodstamceller måste vara så fri från infektioner som möjligt, och vara i så god kondition som möjligt. Själva ingreppet är ganska okomplicerat, men förberedelserna, eftervården och de stora risker som behandlingen innebär gör den till en mycket krävande procedur.

För att transplantationen ska kunna genomföras måste det också finnas en givare (donator) vars vävnadstyp (HLA) passar väl ihop med mottagarens. Helst ska vävnadstyperna vara helt identiska.

En stamcellstransplantation måste förberedas, dels för att de nya stamcellerna ska kunna få fäste, dels för att de inte ska starta en avstötningsreaktion. Förberedelserna innebär att den som ska ta emot de transplanterade cellerna behandlas med cytostatika för att de egna, sjuka cellerna inte ska stöta bort de nya stamcellerna.

Blodstamcellerna överförs till mottagaren som en intravenös infusion (dropp i ett blodkärl). När blodstamcellerna har transplanterats till mottagarens blod söker de själva upp benmärgen i kroppens olika ben. Där växer de till och bildar successivt ett nytt immunsystem.

Det tar sedan cirka två år innan det nya immunsystemet fungerar normalt. För att förhindra infektioner och undvika en avstötningsreaktion från de nya cellerna ges antibiotika och immunhämmande läkemedel under många månader efter transplantationen.

Regelbundna kontroller
Personer med svår medfödd neutropeni behöver regelbundna blodprovskontroller. Benmärgen bör undersökas varje år. Samtidigt undersöks förekomst av kromosomavvikelser som har samband med MDS och AML, liksom om det har uppkommit en mutation i genen som kodar för receptorn för G-CSF eller i genen RUNX1.

Bentätheten bör mätas vart tredje till vart femte år eftersom behandlingen med G-CSF ökar risken för osteopeni.

Vaccinationer
Det är viktigt att barn med svår medfödd neutropeni vaccineras enligt det allmänna vaccinationsprogrammet för barn som erbjuds via barnavårdscentralerna och elevhälsan. Vaccin mot säsongsinfluensa bör också ges.

Förskola och skola
Särskilda anpassningar i förskolan och skolan kan ibland behövas. Personalen bör informeras om att barn med svår medfödd neutropeni ibland behöver vara hemma från skolan på grund av infektioner.

Habilitering
De barn med Kostmanns sjukdom som har en intellektuell funktionsnedsättning kan behöva habiliterande insatser. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om den intellektuella funktionsnedsättningen och hur svårigheter i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Övrigt
Inför utlandsresor är det viktigt att rådgöra med behandlande läkare om vilka särskilda försiktighetsåtgärder som behövs samt vilka läkemedel som behöver tas med. Information om att resa med läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats.

Forskning

SCNIR (Severe Chronic Neutropenia International Registry) grundades 1994 för att följa sjukdomsutveckling, behandling och behandlingsresultat hos patienter med svår kronisk neutropeni. Registret har världens största samling med långtidsdata om patienter med svår kronisk neutropeni, https://severe-chronic-neutropenia.org/en.

Forskning kring svår medfödd neutropeni bedrivs i första hand i Hanover (Cornelia Zeidler) och i Tübingen (Karl Welte och Julia Skokowa) samt vid National Institute of Health, Bethesda, USA (David C Dale).

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: severe congenital neutropenia, Kostmann syndrome.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: severe congenital neutropenia, Kostmann syndrome.

Resurser

Barn med svår medfödd neutropeni behandlas och följs upp vid sjukhusens barn- och ungdomskliniker. Vuxna har huvudsakligen kontakt med hematologavdelningar på sjukhusens medicinkliniker eller med infektionskliniker. Vården sker oftast i samråd mellan länssjukhus och universitetssjukhus.

DNA-analys av ELANE, HAX1, CSF3R och RUNX1 görs vid avdelningen för klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, tel 08-517 700 00. DNA-analys med hjälp av helgenomsekvensering av dessa gener och övriga gener som när de är muterade kan orsaka svår medfödd neutropeni sker via klinisk immunologi Karolinska sjukhuset, Huddinge.

Särskilt kunnande om tandvård och munhälsa vid svår medfödd neutropeni finns vid avdelningen för barntandvård (pedodonti), Odontologiska Institutionen, Karolinska Institutet, Huddinge, tel 08-524 800 00.

Mun-H-Center är ett nationellt orofacialt kunskapscenter för sällsynta diagnoser och en del av specialisttandvården inom Folktandvården Västra Götaland. Verksamheten innefattar specialisttandvård, informationsspridning, forskning och orofaciala hjälpmedel. Mun-H-Center har även en app med information om sällsynta diagnoser, MHC-appen. Mun-H-Center, Göteborg, tel 010-441 79 80, e-post mun-h-center@vgregion.se, www.mun-h-center.se.

Centrum för sällsynta diagnoser (CSD) finns vid alla universitetssjukhus. CSD tar emot frågor och kan ge vägledning och information om sällsynta diagnoser. Läs mer om respektive CSD på deras egna webbsidor:

Europeiska referensnätverk (ERN) samlar läkare och forskare som är experter på sällsynta sjukdomar och tillstånd. I de virtuella nätverken diskuteras diagnos och behandling för patienter från hela Europa. För mer information se Europeiska kommissionen och Orphanet.

Svår medfödd neutropeni ingår i ERN RITA för immunbristsjukdomar och andra immunologiska sjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om svår medfödd neutropeni.

Barn och ungdomar

Överläkare Nicholas Brodszki, barn- och ungdomsmedicin, Skånes Universitetssjukhus, Lund, tel 046-17 10 00, e-post nicholas.brodszki@skane.se

Specialistläkare Petra Byström, Patientflöde Barnhematologi, immunologi och HCT, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, tel 08-585 800 00, e-post petra.bystrom@sll.se.

Professor Anders Fasth, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, tel 031-342 10 00, e-post anders.fasth@gu.se.

Docent, överläkare Mikael Sundin, Patientflöde Barnhematologi, immunologi och HCT, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, tel 08-585 800 00, e-post mikael.c.sundin@sll.se.

Vuxna

Professor Jan Palmblad, Hematologiskt centrum, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, tel 08-585 800 00, e-post jan.palmblad@ki.se.

Intresseorganisationer

Många intresseorganisationer kan hjälpa till att förmedla kontakt med andra som har samma diagnos och deras närstående. Ibland kan de även ge annan information, som praktiska tips för vardagen, samt förmedla personliga erfarenheter om hur det kan vara att leva med en ovanlig sjukdom. Intresseorganisationerna arbetar också ofta med frågor som kan förbättra villkoren för medlemmarna, bland annat genom att påverka beslutsfattare inom olika samhällsområden.

PIO, Primär immunbristorganisationen, tel 019-673 21 24, e-post info@pio.nu, www.pio.nu.

För många ovanliga diagnoser finns det grupper i sociala medier där man kan kommunicera med andra som har samma diagnos och med föräldrar och andra närstående till personer med sjukdomen eller syndromet.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: severe congenital neutropenia, Kostmann syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Nationella funktionen sällsynta diagnoser (NFSD) har ett kalendarium på sin webbplats, med aktuella kurser, seminarier och konferenser inom området sällsynta diagnoser, www.nfsd.se.

Primär immunbristorganisationen (PIO) erbjuder utbildning, stöd, information och möjlighet att träffa andra i samma situation. PIO ger ut informationsmaterial och anordnar föreläsningar och informationsträffar för personer med primär immunbrist, närstående och andra berörda. Varje år arrangeras läger för barn och ungdomar med primär immunbrist och deras familjer. Det anordnas även möten med de nordiska immunbristföreningarna. För ytterligare information kontakta PIO, www.pio.nu.

IPOPI, den internationella organisationen för immunbristföreningar där PIO ingår, anordnar vartannat år internationella konferenser samtidigt som sjuksköterskor och läkare inom området har sina vetenskapliga möten. För ytterligare information kontakta PIO, www.pio.nu.

SLIPI, Sveriges läkares intresseförening för primär immunbrist, anordnar möten och symposier, www.slipi.nu.

SISSI, Sveriges immunbristsjuksköterskors intresseförening, ger ut ett nyhetsblad och har återkommande konferenser för medlemmar, www.sissi.nu.

ESID, European Society for Immunodeficiencies, har återkommande internationella konferenser och summer schools för läkare och forskare, www.esid.org.

INGID, International Nursing Group for Immunodeficiencies, www.ingid.org, anordnar internationella sammankomster i samarbete med ESID och den internationella patientorganisationen IPOPI, www.ipopi.org.

Ytterligare information

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning som kan laddas ner och skrivas ut. Sammanfattningen finns överst på denna sida. 

På PIO - Primär immunbristorganisationens webbplats finns informationsmaterial att beställa om bland annat primär immunbrist, råd inför förskola/skola, tips för övergång från barn- till vuxensjukvård och mall för vårdbidragsansökan. Det finns även en mall för ett personligt kort där diagnos och personliga ordinationer kan skrivas in. För information se www.pio.nu/bestallningsformular.

IPOPI, den internationella organisationen där PIO ingår, har informationsmaterial om primär immunbrist och om sjukdomarnas påverkan på hälsa och livsstil, www.ipopi.org.

Att leva med svår kronisk neutropeni är en handbok för patienter och deras familjer. Boken är skriven för SCNIR (Severe Chronic Neutropenia International Registry) och översatt till svenska. Handboken finns att ladda ner på https://severe-chronic-neutropenia.org/en/handbooks.

Informationsskrifter om MDS och AML kan beställas från Blodcancerförbundet, tel 08-546 40 540, e-post info@blodcancerforbundet.sewww.blodcancerforbundet.se.

Nationella funktionen sällsynta diagnoser och Ågrenska har mycket information om ovanliga diagnoser på sina webbplatser, bland annat personliga berättelser och filmer, se www.nfsd.se och www.agrenska.se.

Databaser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 
www.omim.org
Sökord: neutropenia, severe congenital

GeneReviews (University of Washington)
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116 
Sökord: severe congenital neutropenia, Kostmann syndrome

Orphanet, europeisk databas
www.orpha.net
Sökord: severe congenital neutropenia, Kostmann syndrome

Litteratur

Bartels M, Murphy K, Rieter E, Bruin M. Understanding chronic neutropenia: life is short. Br J Haematol 2016; 172: 157-169.

Boztug K, Järvinen PM, Salzer E, Racek T, Mönch S, Garncarz W et al. JAGN1 deficiency causes aberrant myeloid cell homeostasis and congenital neutropenia. Nat Genet 2014; 46: 1021-1027.

Carlsson G, Fasth A, Berglöf E, Lagerstedt-Robinson K, Nordenskjöld M, Palmblad J et al. Incidence of severe congenital neutropenia in Sweden and risk of evolution to myelodysplastic syndrome/leukaemia. Br J Haematol 2012; 158: 363-369.

Carlsson G, Fasth A. Infantile genetic agranulocytosis, morbus Kostmann: presentation of six cases from the original “Kostmann family” and a review. Acta Paediatr 2001; 90: 757-764.

Carlsson G, Garwicz D, Nordenskjöld M, Fadeel B, Palmblad J, Henter J-I. Kostmanns syndrom till stor del klarlagt - genom svensk forskning. 50 år sedan Rolf Kostmanns banbrytande arbete om svår medfödd neutropeni. Läkartidningen 2006; 50: 4022-4027.

Carlsson G, van´t Hooft I, Melin M, Entesarian M, Laurencikas E, Nennesmo I et al. Central nervous system involvement in severe congenital neutropenia: neurological and neuropsychological abnormalities associated with specific HAX1 mutations. J Intern Med 2008; 264: 388-400.

Carlsson G, Wahlin, YB, Johansson A, Olsson A, Eriksson T, Claesson R et al. Periodontal disease in patients with severe congenital neutropenia of the original Kostmann family. J Periodontol 2006; 77: 744-751.

Corey SJ, Oyarbide U. New monogenic disorders identify more pathways to neutropenia: from the clinic to next-generation sequencing. Hematology Am Soc Hematol Educ Program; 2017: 172-180.

Dale DC, Cottle TE, Fier CJ, Bolyard AA, Bonilla MA, Boxer LA et al. Severe chronic neutropenia: treatment and follow-up of patients in the Severe Chronic Neutropenia International Registry. Am J Hematol 2003; 72: 82-93.

Dale DC, Person RE, Bolyard AA, Aprikyan AG, Bos C, Bonilla MA et al. Mutations in the gene encoding neutrophil elastase in congenital and cyclic neutropenia. Blood 2000; 96: 2317-2322.

Dale DC. How I manage children with neutropenia. Br J Haematol 2017; 178: 351-363.

Donadieu J, Beaupain B, Fenneteau O, Bellanné-Chantelot C. Congenital neutropenia in the era of genomics: classification,diagnosis, and natural history. Br J Haematol 2017; 179: 557-574.

Karlsson J, Carlsson G, Ramme KG, Hägglund H, Fadeel B, Nordenskjöld M et al. Low plasma levels of the protein pro-LL-37 as an early indication of severe disease in patients with chronic neutropenia. Br J Haematol 2007; 137: 166-169.

Klein C, Grudzien M, Appaswamy G, Germeshausen M, Sandrock I, Schäffer AA et al. HAX1 deficiency causes autosomal recessive severe congenital neutropenia (Kostmann disease). Nat Genet 2007; 39: 86-92.

Klein C. Children with rare diseases of neutrophil granulocytes: from therapeutic orphans to pioneers of individualized medicine. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2016; 2016: 33-37

Kostmann R. Hereditär reticulos: en ny systemsjukdom? Läkartidningen 1950; 47: 2861-2868.

Leiding JW. Neutrophil evolution and Their Diseases in Humans. Front Immunol 2017: 8: 1009.

Pütsep K, Carlsson G, Boman HG, Andersson M. Deficiency of antibacterial peptides in patients with morbus Kostmann: an observation study. Lancet 2002; 360: 1144-1149.

Rosenberg PS, Alter BP, Bolyard AA, Bonilla MA, Boxer LA, Cham B et al. The incidence of leukemia and mortality from sepsis in patients with severe congenital neutropenia receiving long-term G-CSF therapy. Blood 2006; 107: 4628-4635.

Skokowa J, Dale DC, Touw IP, Zeidler C, Welte K. Severe congenital neutropenias. Nat Rev Dis Primers 2017; 3: 17032.

Spoor J, Farajifard H, Rezaei N. Congenital neutropenia and primary immunodeficiency diseases. Crit Rev Oncol Hematol 2019; 133: 149-162.

Xia J, Bolyard AA, Rodger E, Stein S, Aprikyan AA, Dale DC et al. Prevalence of mutations in ELANE, GFI1, HAX1, SBDS, WAS and G6PC3 in patients with severe congenital neutropenia. Br J Haematol 2009; 147: 535-542.

Zeidler C, Germeshausen M, Klein C, Welte K. Clinical implications of ELA2-,
HAX1-, and G-CSF-receptor (CSF3R) mutations in severe congenital neutropenia. Br J Haematol 2009; 144: 459-467.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är läkare Göran Carlsson, Astrid Lindgrens barnsjukhus, Stockholm.

Revideringen av materialet har gjorts av professor Anders Fasth, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, har ansvarat för redigering, produktion och publicering av materialet.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet.

För frågor om texterna i kunskapsdatabasen kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.