Linderholms myopati

Synonymer Iron sulphur cluster deficiency myopathy, ISCU-myopati, Hereditary myopathy with lactic acidosis, HML, Myopathy with exercise intolerance (Swedish type)
ICD-10 G71.2
Senast reviderad 2018-12-04

Sjukdom/tillstånd

Linderholms myopati är en ärftlig muskelsjukdom som kännetecknas av plötsliga attacker av muskulär utmattning. Attackerna kommer ofta vid muskelansträngning och följs av muskelsvaghet som varierar i grad och omfattning. Ibland påverkas även andningsmuskulaturen vilket kan ge svåra symtom. Intensivt muskelarbete kan också leda till sönderfall av muskelceller (rabdomyolys) med njurpåverkan som följd.

De första symtomen brukar komma i barndomen men kan vara svåra att tolka. I vuxen ålder blir de tydligare och det är ofta då som diagnosen ställs. Att fastställa diagnosen är mycket viktigt för att den som har sjukdomen ska få rätt information och behandling.

Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och förebygga attacker med rabdomyolys som kan leda till livshotande eller långvarig muskelsvaghet. Det är mycket viktigt att personer med sjukdomen undviker alltför kraftig fysisk ansträngning.

Sjukdomen beskrevs första gången 1964 av den svenske professorn Håkan Linderholm och hans medarbetare.

Förekomst

I Sverige har ungefär 20 personer fått diagnosen Linderholms myopati, men det kan finnas fler som har sjukdomen. Sjukdomen förekommer främst hos personer från Västerbotten och Ångermanland.

Orsak

Linderholms myopati orsakas av en förändring (mutation) i genen ISCU. ISCU finns på kromosom 12 (12q24.1) och är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet iron-sulfur cluster scaffold protein (ISCU). Mutationen påverkar klyvningen av budbärar-RNA (messenger RNA eller mRNA), som är ett mellansteg i produktionen av proteinet ISCU. Det gör att det bildas för lite fungerande protein. Bristen på ISCU påverkar i sin tur produktionen av de järn-svavelkomplex som behövs för att cellerna ska kunna omvandla energi.

Kroppen använder näringsämnen från födan för att bilda energirika föreningar i form av adenosintrifosfat (ATP). Det sker i mitokondrierna, små enheter i cellerna där olika kemiska reaktioner omvandlar energi till former som kroppens olika organ kan använda. För att processen ska fungera måste mitokondrierna ha tillgång till järn-svavelkomplex. Hos personer med Linderholms myopati bildas för lite järn-svavelkomplex vilket påverkar energiomvandlingen. Den ger tillräckligt med energi vid vila eller lätt muskelarbete, men vid intensivt eller långvarigt muskelarbete är energiomvandlingen otillräcklig. Energirika näringsämnen från födan fortsätter att transporteras till musklerna men omvandlas inte till ATP. I stället bildas mjölksyra i höga koncentrationer vilket leder till en del av symtomen.

Personer med Linderholms myopati har mutationen c.418+382G˃C i båda kopiorna av ISCU. Mutationen påverkar klyvningen av mRNA i framför allt skelettmuskulaturen. I andra vävnader klyvs mRNA på ett annorlunda sätt, vilket är förklaringen till att sjukdomen bara ger symtom från skelettmuskulaturen.

Andra typer av mutationer i genen ISCU kan ge upphov till en allvarligare myopati med svårare symtom från skelett- och hjärtmuskulaturen.

Ärftlighet

Linderholms myopati ärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent. 

autosomal-recessiv-2.gif

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Symtomen brukar komma tidigt i barndomen men kan vara svåra att tolka och missuppfattas ofta av omgivningen som trötthet och bristande motivation. Det är vanligt att symtomen sätts i samband med sjukdomen först när diagnosen ställts, vilket oftast är i vuxen ålder.

Typiskt för Linderholms myopati är plötsliga attacker av muskulär utmattning som kommer vid muskelansträngning. Attackerna börjar med hjärtklappning och andfåddhet, sedan tillkommer värk och kramper i musklerna som samtidigt blir hårda och ömma. Därefter blir musklerna svaga i varierande grad och omfattning. Ibland tar det några timmar eller dagar att bli återställd men muskelsvagheten kan också finnas kvar i flera månader.

Långvarig träning eller fysisk aktivitet kan påverka andningsmuskulaturen och leda till andningssvårigheter. Allt för intensivt muskelarbete riskerar också att orsaka rabdomyolys, en skada som innebär att muskelcellerna faller sönder och att ämnen som myoglobulin läcker ut i blodet. Eftersom njurarna inte klarar att utsöndra stora mängder myoglobulin kan njurfunktionen tillfälligt bli nedsatt.

Kvinnor med Linderholms myopati som är gravida kan uppleva en viss förbättring, men en komplicerad eller långdragen förlossning innebär ökad risk för svåra symtom.

Linderholms myopati är inte fortskridande men upprepade attacker med rabdomyolys kan orsaka njursvikt och/eller permanent muskelsvaghet.

Diagnostik

Diagnosen baseras på sjukdomshistoria, läkarundersökning och blodprover. Ofta görs också en undersökning av ett vävnadsprov från musklerna (muskelbiopsi).

Personer med Linderholms myopati har ofta en till synes normalt utvecklad muskulatur och ingen eller endast lindrig muskelsvaghet i vila. Om det finns misstanke om sjukdomen bör muskelsymtom inte provoceras fram vid en läkarundersökning eftersom det kan utlösa allvarlig muskelsvaghet.

Redan efter lätt fysisk ansträngning visar en blodanalys att personer med sjukdomen har förhöjda värden av mjölksyra (laktat). Blodanalysen kan också visa tecken på muskelskada då ämnen som normalt återfinns inuti muskelcellerna har läckt ut i blodbanan. Vanligen mäts CK-värdet (kreatinkinas) och myoglobulin.

Muskelbiopsi bör göras på speciallaboratorium. Vid undersökningen färgas muskelvävnaden i mikroskop för att kunna påvisa brist på enzymet succinatdehydrogenas (SDH). En undersökning av den mitokondriella funktionen visar nedsatt aktivitet i den mitokondriella andningskedjans komplex I-III.

DNA-analys bekräftar diagnosen. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det är mycket viktigt att ställa diagnos så att den som har sjukdomen kan få information om sitt tillstånd. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och förebygga attacker med rabdomyolys som kan leda till livshotande eller långvarig muskelsvaghet.

Nedsatt njurfunktion i samband med rabdomyolys kan behandlas med dialys som renar blodet.

Om andningsmuskulaturen blir försvagad kan personer med sjukdomen behöva andningsstöd av respirator.

En del personer med sjukdomen har prövat behandling med koenzym Q10 eller den kemiskt likartade substansen idebenone, men effekten av dessa behandlingar är oklar.

Under en graviditet behöver kvinnor med sjukdomen följas upp inom specialistmödravården. Förlossningen planeras i samråd med läkare som har kunskap om sjukdomen och kan bedöma behovet av kejsarsnitt.

Personer med sjukdomen bör erbjudas rehabiliteringsinsatser av ett team med särskild kunskap om Linderholms myopati och sjukdomens påverkan på vardagsliv och hälsa. Det är mycket viktigt att personer med sjukdomen får råd om träning och fysisk aktivitet som gör att de kan undvika muskulär överansträngning. Den fysiska förmågan varierar ofta från dag till dag och personer med sjukdomen måste därför alltid ha möjlighet att vila. Det är viktigt att förmedla att lätt till måttlig fysisk aktivitet inte är skadlig men att symtomen inte heller kan tränas bort. Med tiden anpassar de flesta sin livsstil efter den fysiska förmågan.

Förskolan och skolan bör informeras om sjukdomen så att aktiviteter kan anpassas till barnens och ungdomarnas fysiska förutsättningar. De måste alltid ha möjlighet att vila vid första tecken på symtom.

När personer med sjukdomen väljer utbildning och yrke är det viktigt att ta ställning till faktorer som kan utlösa symtom. Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga. Behovet av rehabilitering utreds av Försäkringskassan, som också samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Forskning om Linderholms myopati bedrivs i Sverige framför allt på Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg och på Norrlands Universitetssjukhus i Umeå. I Göteborg pågår forskning vid avdelningen för klinisk kemi kring hur man genom att påverka RNA kan normalisera mitokondriefunktionen. Forskningen i Umeå leds av professor Monica Holmlund vid institutionen för medicinsk biovetenskap, medicinsk och klinisk genetik, som undersöker de grundläggande molekylära mekanismerna bakom sjukdomen. Bland annat försöker man förklara varför enbart muskulaturen påverkas. Nyligen har man visat att en ökad mängd av polypyrimidine tract-binding protein (PTBP1) i muskeln leder till att det bildas mer korrekt klyvt mRNA för ISCU-proteinet.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: hereditary myopathy with lactic acidosis due to ISCU deficiency.

Resurser

Resurser för diagnostik och behandling finns vid enheter för neurologi framför allt på universitetssjukhusen.

Centrum för sällsynta diagnoser (CSD) finns vid alla universitetssjukhus. CSD tar emot frågor och kan ge vägledning och information om sällsynta diagnoser. Läs mer om respektive CSD på deras egna webbsidor:

Europeiska referensnätverk (ERN) samlar läkare och forskare som är experter på sällsynta sjukdomar och tillstånd. I de virtuella nätverken diskuteras diagnos och behandling för patienter från hela Europa. För mer information se Europeiska kommissionen och Orphanet.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Linderholms myopati.

Biträdande överläkare Martin Engvall, Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetsjukhuset, Solna, tel 08-517 700 00, e-post martin.engvall@sll.se.

Överläkare Hans Lindsten och ST-läkare Frida Nordin, neurologiska kliniken, Norrlands Universitetssjukhus, tel 090-786 50 00.

Docent Göran Solders, Neurologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, tel 08-585 800 00, e-post goran.solders@sll.se

Professor Már Tulinius, barnmedicin, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, tel 031-342 10 00, e-post mar.tulinius@gu.se.

Intresseorganisationer

Många intresseorganisationer kan hjälpa till att förmedla kontakt med andra som har samma diagnos och deras närstående. Ibland kan de även ge annan information, som praktiska tips för vardagen, samt förmedla personliga erfarenheter om hur det kan vara att leva med en ovanlig sjukdom. Intresseorganisationerna arbetar också ofta med frågor som kan förbättra villkoren för medlemmarna, bland annat genom att påverka beslutsfattare inom olika samhällsområden.

RBU, Rörelsehindrade Barn och Ungdomar, tel 08-677 73 00, e-post info@rbu.se, www.rbu.se.

Neuro, tel 08-677 70 10, e-post info@neuro.se, www.neuro.se.

Riksförbundet Sällsynta diagnoser verkar för människor som lever med sällsynta diagnoser och olika funktionsnedsättningar, tel 072-722 18 34, e-post info@sallsyntadiagnoser.se, www.sallsyntadiagnoser.se.

För många ovanliga diagnoser finns det grupper i sociala medier där man kan kommunicera med andra som har samma diagnos och med föräldrar och andra närstående till personer med sjukdomen eller syndromet.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: hereditary myopathy with lactic acidosis due to ISCU deficiency.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Nationella funktionen sällsynta diagnoser (NFSD) har ett kalendarium på sin webbplats, med aktuella kurser, seminarier och konferenser inom området sällsynta diagnoser, www.nfsd.se.

Ytterligare information

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning som kan laddas ner och skrivas ut. Sammanfattningen finns överst på denna sida. 

Personliga berättelser om hur det är att leva med en ovanlig sjukdom och mycket annan information finns ofta på intresseorganisationernas webbplatser (se under rubriken Intresseorganisationer). Även Nationella funktionen sällsynta diagnoser och Ågrenska har personliga berättelser och filmer på sina webbplatser, tillsammans med annan värdefull information, se www.nfsd.se och www.agrenska.se.

Databaser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 
www.omim.org 
Sökord: myopathy with lactic acidosis, hereditary; HML

GeneReviews (University of Washington) 
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116 
Sökord: myopathy with deficiency of ISCU

Orphanet, europeisk databas
www.orpha.net 
Sökord: hereditary myopathy with lactic acidosis due to ISCU deficiency

Litteratur

Crooks DR, Jeong SY, Tong WH, Ghosh MC, Olivierre H, Haller RG et al. Tissue specificity of a human mitochondrial disease: differentiation-enhanced mis-splicing of the Fe-S scaffold gene ISCU renders patient cells more sensitive to oxidative stress in ISCU myopathy. J Biol Chem 2012; 287: 40119-40130.

Drugge U, Holmberg M, Holmgren G, Almay BG, Linderholm H. Hereditary myopathy with lactic acidosis, succinate dehydrogenase and aconitase deficiency in northern Sweden: a genealogical study. J Med Genet 1995; 32: 344-347.

Hall RE, Henriksson KG, Lewis SF, Haller RG, Kennaway NG. Mitochondrial myopathy with succinate dehydrogenase and aconitase deficiency. Abnormalities of several iron-sulfur proteins. J Clin Invest 1993; 92: 2660-2666.

Kollberg G, Melberg A, Holme E, Oldfors A. Transient restoration of succinate dehydrogenase activity after rhabdomyolysis in iron-sulphur cluster deficiency myopathy. Neuromuscul Disord 2011; 21: 115-120.

Kollberg G, Tulinius M, Melberg A, Darin N, Andersen O, Holmgren D et al. Clinical manifestation and a new ISCU mutation in iron-sulphur cluster deficiency myopathy. Brain 2009; 132: 2170-2179.

Kollberg, G, Holme E. Antisense oligonucleotide therapeutics for iron-sulphur cluster deficiency myopathy. Neuromuscul Disord 2009; 19: 833-836.

Larsson LE, Linderholm H, Mueller R, Ringqvist T, Soernaes R. Hereditary metabolic myopathy with paroxysmal myoglobinuria due to abnormal glycolysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1964; 27: 361-380.

Mochel F, Knight MA, Tong WH, Hernandez D, Ayyad K, Taivassalo T et al. Splice mutation in the iron-sulfur cluster scaffold protein ISCU causes myopathy with exercise intolerance. Am J Hum Genet 2008; 82: 652-660.

Nordin A, Larsson E, Holmberg M. The defective splicing caused by the ISCU intron mutation in patients with myopathy with lactic acidosis is repressed by PTBP1 but can be derepressed by IGF2BP1. Hum Mutat 2012; 33: 467-470.

Olsson A, Lind L, Thornell LE, Holmberg M. Myopathy with lactic acidosis is linked to chromosome 12q23.3–24.11 and caused by an intron mutation in the ISCU gene resulting in a splicing defect. Hum Mol Genet 2008; 17: 1666-1672.

Rawcliffe DFR, Osterman L, Nordin A ,Holmberg M. PTBP1 acts as a dominant repressor of the aberrant tissue-specific splicing of ISCU in hereditary myopathy with lactic acidosis. Mol Genet Genomic Med 2018; 1-11.

Sanaker, PS, Toompuu M, McClorey G, Bindoff, LA. Antisense oligonucleotide corrects splice abnormality in hereditary myopathy with lactic acidosis. Gene 2012; 494: 231-236.

Ye H, Rouault TA. Human iron-sulfur cluster assembly, cellular iron homeostasis, and disease. Biochemistry 2010; 49: 4945-4956.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är biträdande överläkare Martin Engvall, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge i Stockholm.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, har ansvarat för redigering, produktion och publicering av materialet.

För frågor om texterna i databasen kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.