Kryopyrinassocierade periodiska syndrom

Synonymer Cryopyrin associated periodic syndromes, CAPS, Muckle-Wells syndrom, MWS, Kroniskt infantilt neurologiskt hud- och ledsyndrom, CINCA, Systemisk multiinflammatorisk sjukdom med neonatal debut, NOMID, Familjärt autoinflammatoriskt köldsyndrom, FCAS
ICD-10 Familjärt autoinflammatoriskt köldsyndrom (FCAS) L50.2, Mucle-Wells syndrom (MWS) L50.8
Publicerad 2011-05-17

Sjukdom/tillstånd

Kryopyrinassocierade periodiska syndrom är en grupp ärftliga tillstånd som karaktäriseras av kronisk inflammation eller kroniskt återkommande episoder av onormalt kraftig inflammation på grund av aktivering av det medfödda immunsystemet. Tack vare ny kunskap om hur det medfödda immunsystemet regleras definieras ett antal inflammatoriska sjukdomar sedan början av 2000-talet som autoinflammatoriska tillstånd.

De kryopyrinassocierade periodiska syndromen kallas också CAPS, som är en initialförkortning (akronym) av det engelska namnet. De utgörs av tre sjukdomar med olika svårighetsgrad: familjärt autoinflammatoriskt köldsyndrom (FCAS), tidigare ofta benämnt familjär köldartikuria (FCU), Muckle-Wells syndrom (MWS) samt kroniskt infantilt neurologiskt hud- och ledsyndrom (CINCA), även kallat systemisk multiinflammatorisk sjukdom med neonatal debut (NOMID).

Gemensamt för de tre sjukdomarna är återkommande utbrott av inflammation med hudutslag, feber, ledsmärtor, trötthet och ögoninflammation. Vid de svårare formerna tillkommer ytterligare symtom, som hörselnedsättning, inlagring av protein i olika organ (amyloidos), synnedsättning och utvecklingsstörning.

Den första beskrivningen av vad som nu benämns FCAS gjorde på 1940-talet av de amerikanska läkarna Roy Kile och Howard Rusk. De engelska läkarna Thomas J Muckle och Michael Wells var först med att beskriva MWS, när de 1962 publicerade en artikel om nio personer i en släkt med nässelfeber (urtikaria), hörselnedsättning och amyloidos. Den franska barnläkaren Ann-Marie Prieur och hennes medarbetare publicerade 1987 en beskrivning av personer med vad de kallade CINCA. I USA har samma sjukdom gått under benämningen NOMID.

Förekomst

Förekomsten av kryopyrinassocierade periodiska syndrom är inte helt klarlagd, men antalet personer som har sjukdomen (prevalensen) uppskattas till 1 per miljon invånare. Sjukdomen kan finnas hos fler, som ännu inte har fått rätt diagnos. Man känner till drygt 10 personer med sjukdomen i Sverige.

Orsak

Kryopyrinassocierade periodiska syndrom orsakas av en förändring (mutation) i arvsanlaget (genen) NLRP3 (nucleotide-bindning domain and leucine-rich repeat containing gene family, pyrin containing 3). Denna gen styr bildningen av (kodar för) proteinet kryopyrin, som främst uttrycks i vissa blodkroppar (neutrofila granulocyter och monocyter) och broskceller (kondrocyter). Tillsammans med två andra proteiner (ASC och CARD8) bildar kryopyrin ett proteinkomplex kallat NLRP3-inflammasomen, en viktig del av det medfödda immunförsvaret. NLRP3-inflammasomen reglerar inflammation i kroppen genom att stimulera produktion och frisättning av signalämnen (cytokiner), framför allt interleukin-1β (IL-1β), så att en inflammatorisk reaktion uppstår. Slutdelen i ordet inflammasom (soma = kropp) används som beteckning för att olika proteiner tillfälligt förenas i ett komplex för att bilda en inflammasom (inflammationskropp) på ett bestämt ställe i cellen och därigenom orsakar inflammation. Mutationen ökar aktiviteten hos inflammasomen.

NLRP3 är också känd under namnen CIAS1, NALP3 och PYPAF1. Genen är lokaliserad till kromosom 1 (1q44). Hittills är mer än 60 olika sjukdomsframkallande mutationer i NLRP3 identifierade.

Ärftlighet

Kryopyrinassocierade periodiska syndrom nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om den ena föräldern har sjukdomen, det vill säga har en normal gen (arvsanlag) och en muterad gen (förändrat arvsanlag), blir risken för såväl söner som döttrar att ärva sjukdomen 50 procent. De barn som inte fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

autosomal-dominant-1.gif

CINCA/NOMID uppkommer ofta som nymutation (en förändring av arvsanlagen uppträder för första gången hos personen själv och är inte nedärvd från någon av föräldrarna). Föräldrar till ett barn med en nymutation har därför i princip ingen ökad risk att på nytt få ett barn med sjukdomen. Den nyuppkomna förändringen i arvsmassan hos barnet blir dock ärftlig, och som vuxen riskerar hon/han att föra den muterade genen vidare till sina barn.

Symtom

Familjärt autoinflammatoriskt köldsyndrom (FCAS), Muckle-Wells syndrom (MWS) och kroniskt infantilt neurologiskt hud- och ledsyndrom (CINCA/NOMID) betraktas numera som varianter av samma sjukdom där FCAS är den lindrigaste, MWS den medelsvåra och CINCA/NOMID den svåraste formen av kryopyrinassocierade periodiska syndrom (CAPS). CAPS kan förekomma i olika svårighetsgrad inom samma familj, och övergångsformer mellan sjukdomarna är vanliga.

Gemensamt för alla formerna är att sjukdomen oftast visar sig som hudutslag hos det nyfödda barnet eller en kort tid efter födelsen. Utslagen liknar nässelutslag men kliar vanligen inte. De intensifieras vid attackerna av inflammation. De flesta har utslag dagligen, medan en del bara upplever dem när sjukdomen flammar upp.

Huvudvärk, återkommande feberattacker, frossa, led- och muskelsmärtor samt ögoninflammation förekommer också vid alla former av kryopyrinassocierade periodiska syndrom.

Symtomen vid FCAS utlöses i allmänhet 2-3 timmar efter att man utsatts för kyla, till skillnad från vanlig köldurtikaria, där utslagen kommer omedelbart. En lätt avkylning, till exempel av luftkonditionering eller ett plötsligt väderomslag, kan vara tillräckligt för att utlösa en attack. Det börjar med hudutslag för att några timmar senare följas av låg feber, värk i kroppen och ögoninflammation. Svettningar, dåsighet, huvudvärk, stark törst och illamående är andra symtom. Ett typiskt mönster är att man mår bättre på morgonen och att hudutslag och allmänsymtom sedan förvärras under dagen. En attack pågår i allmänhet under 12-24 timmar innan den klingar av.

MWS karaktäriseras av utbrott av utslag, feber, huvudvärk, ledvärk, buksmärtor, illamående och ögoninflammation. Attackerna, som varar mellan 24 och 72 timmar, uppstår ofta utan känd orsak men kan utlösas av köld, stress och fysisk träning. Precis som vid FCAS förvärras ofta symtomen mot slutet av dagen. Personer med MWS utvecklar vanligen, med början i tonåren, en tilltagande hörselnedsättning orsakad av förändringar i innerörat (sensorineural hörselnedsättning). En fjärdedel får amyloidos, det vill säga vävnadsinlagring av ett protein kallat amyloid. Utan behandling leder amyloidos ibland till njursvikt, som kan vara livshotande.

CINCA/NOMID är den allvarligaste formen av CAPS. Den börjar nästan alltid före ett års ålder och oftast inom de sex första levnadsveckorna. Sjukdomen karaktäriseras av hudutslag, hjärnhinneinflammation som inte orsakas av bakterier eller andra smittämnen (aseptisk meningit) och ledsjukdom (artropati) i form av ledvärk/och eller ledinflammation, med en samtidig, oftast kraftig, inflammatorisk reaktion i blodbilden.

Det första tecknet är vanligen hudutslag, men ibland kan det vara så lindrigt att det inte uppmärksammas. Utslagen ökar i intensitet under de täta attackerna och åtföljs av feber och ibland frossa, ledvärk, trötthet och ofta ögoninflammation. Om barnen inte får behandling i tid utvecklas vanligen hörselnedsättning/dövhet, synnedsättning, epilepsi och utvecklingsstörning.

Ihållande ledsmärtor är vanliga. Hos två tredjedelar begränsas ledsymtomen till värk och övergående svullnad under attackerna, medan det hos övriga sker en överväxt av benvävnad, särskilt av ledbrosk i knä- och armbågsleder. Benöverväxten kan orsaka svåra felställningar i lederna, som i sin tur leder till nedsatt rörlighet och smärta.

Även förstorad mjälte och lever hör till sjukdomsbilden. Ofta uppstår efter hand inlagring av amyloid, men det är oklart hur vanligt det är, eftersom många tidigare inte uppnådde vuxen ålder.

Till följd av den kroniska inflammationen kan tillväxten hämmas och puberteten bli försenad. CINCA/NOMID kan också medföra speciella ansiktsdrag, med bred näsa och utstående panna.

Diagnostik

Diagnosen ställs utifrån symtom och sjukhistoria. Den kan ofta fastställas med DNA-baserad diagnostik, framför allt vid FCAS och MWS där sjukdomen ofta finns i släkten. Vid CINCA/NOMID handlar det oftast om en nymutation, och i cirka hälften av fallen hittar man ingen mutation i NLRP3-genen. Eftersom de olika formerna av CAPS ibland överlappar varandra kan det vara svårt att göra en tydlig diagnosklassificering hos en enskild person.

I utredningen ingår prov på ryggvätska och ögonbottenundersökning för att se om centrala nervsystemet är påverkat. Särskilt vid de svårare formerna kan röntgenundersökningar vara värdefulla.

Behandling/stöd

Det finns ingen botande behandling för FCAS, MWS och CINCA/NOMID, men mycket kan göras för att lindra symtomen och förbättra livskvaliteten. En tidig och korrekt diagnos är betydelsefull, eftersom långvarig inflammation kan ge bestående skador.

På senare tid har nya läkemedel utvecklats, så kallade interleukinhämmare, som blockerar effekten av interleukin-1β (IL-1β). De läkemedel som finns tillgängliga är anakinra och kanakinumab. Medicinerna ges som injektioner under huden (subkutant). IL-1-blockerare har visat sig kunna minska inflammationer, utslag, feber, smärta och trötthet vid alla formerna. De har i vissa fall också kunnat förbättra hörseln och minska inlagringen av amyloid, medan benöverväxten i lederna inte tycks påverkas. Det är viktigt att starta behandlingen tidigt i livet, innan inflammationen har gett bestående skador. Den dos som krävs för att dämpa inflammationen varierar kraftigt från individ till individ.

Barn med hörselnedsättning bör ha kontakt med en öronläkare (audiolog). Ett hörselteam provar ut hörapparat och hörseltekniska hjälpmedel samt erbjuder stöd och behandling. I teamen ingår exempelvis hörselpedagog, psykolog och kurator. I dag finns hörapparater för hörselnedsättning av alla svårighetsgrader.

Vid de former av kryopyrinassocierade periodiska syndrom där attackerna utlöses av kyla är det viktigt att hålla sig varm. Symtomen kan minska om man försöker undvika stress och avstår från hård träning. En sjukgymnast kan ge råd om rörelseträning.

Enstaka barn är i behov av habiliteringsinsatser. För att på bästa sätt stimulera barnets utveckling och kompensera för funktionsnedsättningarna behöver insatserna påbörjas tidigt. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier som har särskild kunskap om olika aspekter av funktionsnedsättningarna och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Stöd och behandling sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området.

Habiliteringsinsatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i. Förutom barnet/den unge kan föräldrar och syskon få stöd. Familjen kan också ha behov av hjälp med samordningen av olika insatser.

Forskning

- -

Resurser

Barn och ungdomar
Sektionen för pediatrisk immunologi och reumatologi, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00.

Barn- och ungdomsmedicinska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, 221 85 Lund, tel 046-17 10 00. 

Vuxna
Infektionskliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00.

Reumatologiska kliniken i Östergötland, Universitetssjukhuset, 581 85 Linköping, tel 010-103 00 00.

Centrum för sällsynta diagnoser (CSD) finns vid alla universitetssjukhus. CSD tar emot frågor och kan ge vägledning och information om sällsynta diagnoser. Läs mer om respektive CSD på deras egna webbsidor:

Europeiska referensnätverk (ERN) samlar läkare och forskare som är experter på sällsynta sjukdomar och tillstånd. I de virtuella nätverken diskuteras diagnos och behandling för patienter från hela Europa. För mer information se Europeiska kommissionen och Orphanet.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om kryopyrinassocierade periodiska syndrom.

Barn och ungdomar

Överläkare Stefan Berg, sektionen för pediatrisk immunologi och reumatologi, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, tel 031-342 10 00, e-post stefan.berg@pediat.gu.se.

Överläkare Nicholas Brodszki, barn- och ungdomsmedicinska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund, tel 046-17 10 00, e-post nicholas.brodszki@skane.se

Professor Anders Fasth, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, tel 031-342 10 00, e-post anders.fasth@gu.se.

Överläkare Bengt Månsson, Skånes universitetssjukhus, Lund, tel 046-17 10 00, e-post bengt.mansson@med.lu.se.

Överläkare Per Wekell, barnmottagningen, Uddevalla sjukhus, tel 0522-92 000, e-post per.wekell@vgregion.se.

Vuxna

Överläkare Per Eriksson, reumatologiska kliniken, Universitetssjukhuset i Linköping, tel 010-103 28 54, e-post per.eriksson@regionostergotland.se.

Professor Vanda Friman, Infektionskliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, tel 031-342 10 00, vanda.friman@vgregion.se.

Docent Håkan Ström, reumatologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset/Solna, tel 08-517 70 000, e-post hakan.strom@sll.se.

Intresseorganisationer

Många intresseorganisationer kan hjälpa till att förmedla kontakt med andra som har samma diagnos och deras närstående. Ibland kan de även ge annan information, som praktiska tips för vardagen, samt förmedla personliga erfarenheter om hur det kan vara att leva med en ovanlig sjukdom. Intresseorganisationerna arbetar också ofta med frågor som kan förbättra villkoren för medlemmarna, bland annat genom att påverka beslutsfattare inom olika samhällsområden.

Reumatikerförbundet, tel 08-505 805 00, e-post info@reumatikerforbundet.org, www.reumatikerforbundet.org.

Njurförbundet, tel 08-546 40 500, e-post info@njurforbundet.se, www.njurforbundet.se.

PIO, Primär immunbristorganisationen, tel 019-673 21 24, e-post info@pio.nu, www.pio.nu.

För många ovanliga diagnoser finns det grupper i sociala medier där man kan kommunicera med andra som har samma diagnos och med föräldrar och andra närstående till personer med sjukdomen eller syndromet.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Nationella funktionen sällsynta diagnoser (NFSD) har ett kalendarium på sin webbplats, med aktuella kurser, seminarier och konferenser inom området sällsynta diagnoser, www.nfsd.se.

PRES, Pediatric Rheumatology European Society har återkommande internationella konferenser för läkare och forskare, www.pres.eu.

Arbetsgruppen för barnreumatologi inom Svenska barnläkarföreningen, www.blf.net/reumatologi

SLIPI, Sveriges läkares intresseförening för primär immunbrist, anordnar möten och symposier, www.slipi.nu

ISSAID, The International Society of Systemic Auto-Inflammatory Diseases, http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID

Ytterligare information

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning som kan laddas ner och skrivas ut. Sammanfattningen finns överst på denna sida. 

Infevers, webbsida om ärftliga autoinflammatoriska sjukdomar, http://fmf.igh.cnrs.fr.

Printo, webbsida om reumatiska barnsjukdomar, www.printo.it/pediatric-rheumatology.

CAPS community, webbsida om CAPS, www.capscommunity.com.

NOMID alliance, webbsida om CAPS, www.nomidalliance.org.

Personliga berättelser om hur det är att leva med en ovanlig sjukdom och mycket annan information finns ofta på intresseorganisationernas webbplatser (se under rubriken Intresseorganisationer). Även Nationella funktionen sällsynta diagnoser och Ågrenska har personliga berättelser och filmer på sina webbplatser, tillsammans med annan värdefull information, se www.nfsd.se och www.agrenska.se.

Databaser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 
www.omim.org
Sökord: fcas, muckle-wells syndrome, cinca syndrome

Orphanet, europeisk databas 
www.orpha.net 
Sökord: familial cold urticaria, muckle-wells syndrome, cinca syndrom

Litteratur

Aksentijevich I, D Putnam C, Remmers EF, Mueller JL, Kolodner RD, Moak Z et al. The clinical continuum of cryopyrinopathies: novel CIAS1 mutations in North American patients and a new cryopyrin model. Arthritis Rheum 2007; 56: 1273-1285.

Aksentijevich I, Nowak M, Mallah M, Chae JJ, Watford WT, Hoffmann SR et al. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID): a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum 2002: 46: 3340-3348.

Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, Gelabert A, Jones J, Rubin BI et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med 2006; 355: 581-592.

Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, Wanderer AA, Kolodner RD. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat Genet 2001; 29: 301-305.

Hoffman HM, Wanderer AA, Broide DH. Familial cold autoinflammatory syndrome: phenotype and genotype of an autosomal dominant periodic fever. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 615-620.

Kastner DL, Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R. Autoinflammatory disease reloaded: a clinical perspective. Cell 2010; 140: 784-790.

Kile RL, Rusk HA. A case of cold urticaria with an unusual family history. JAMA 1940; 114: 1067-1068.

Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL. Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease (*). Annu Rev Immunol 2009; 27: 621-668.

Muckle TJ, Wells M. Urticaria, deafness, and amyloidosis: a new heredo-familial syndrome. Q J Med 1962; 31: 235-248.

Netea MG, van der Meer JW. Immunodeficiency and genetic defects of pattern-recognition receptors. N Engl J Med 2011: 364: 60-70.

Prieur AM, Griscelli C, Lampert F, Truckenbrodt H, Guggenheim MA, Lovell DJ et al. A chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular (CINCA) syndrome. A specific entity analysed in 30 patients. Scand J Rheumatol Suppl 1987; 66: 57-68.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är överläkare Stefan Berg, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, har ansvarat för redigering, produktion och publicering av materialet.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet.

För frågor om texterna i databasen kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.