CACT-brist

Synonymer Karnitin-acylkarnitin-translokas-brist
ICD-10 E71.3A
Publicerad 2019-10-31

Sjukdom/tillstånd

Karnitin-acylkarnitin-translokasbrist (CACT-brist) är en medfödd, ärftlig ämnesomsättningssjukdom som innebär att kroppen har nedsatt förmåga att använda fett som energikälla.

Det kan leda till energibrist som påverkar framför allt nervsystemet, levern, hjärtat och musklerna. Symtomen och svårighetsgraden varierar mycket mellan personer med sjukdomen och kan vara muskelsvaghet, hjärtsvikt, epileptiska anfall, medvetslöshet och i sällsynta fall plötslig död. Energibristen kan uppkomma vid minskat energiintag, som vid långvarig fasta eller vid tillfällen då kroppen behöver extra mycket energi. Det kan till exempel vara vid infektioner, trauma eller fysisk ansträngning. Upprepade episoder med energibrist kan leda till påverkan på den kognitiva och motoriska utvecklingen.

CACT-brist ingår sedan november 2010 i den allmänna screeningen av nyfödda (PKU-provet). Tidig diagnos och rätt behandling kan förebygga och motverka symtomen hos många med sjukdomen.

CACT-brist behandlas förebyggande genom att personer med sjukdomen undviker faktorer som utlöser symtom. Symtomen kan också förebyggas med en diet som innebär täta måltider med en kolhydratrik och fettsnål kost. Tillskott av glukos kan ges förebyggande i situationer som ökar risken för energibrist. Vid akuta symtom tillförs glukos direkt i blodet.

Den första beskrivningen av sjukdomen gjordes 1992 av den amerikanske barnläkaren Charles A Stanley i Philadelphia.

CACT-brist beror på nedsatt funktion av ett enzym i karnitincykeln. Det finns ytterligare tre medfödda ämnesomsättningssjukdomar som beror på nedsatt funktion i någon del av karnitincykeln; ärftlig karnitinbrist, karnitin-palmityol transferas 1A-brist (CPT 1A-brist) och karnitin-palmityol transferas 2-brist (CPT 2-brist).

Förekomst

Förekomsten av CACT-brist är inte känd. Uppskattningsvis finns sjukdomen hos 1 per miljon invånare. CACT-brist ingår sedan 2010 i den allmänna screeningen av nyfödda i Sverige. Under perioden 2010–2019 har ett barn i Sverige fått diagnosen. Det motsvarar ungefär ett barn per miljon nyfödda.

Orsak

CACT-brist orsakas av en förändring (mutation) i genen SLC25A20 på kromosom 3 (3p21.31). Genen är en mall för tillverkningen (kodar för) enzymet CACT. Enzymer är proteiner som påskyndar kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas. CACT är en del av karnitincykeln som transporterar långa fettsyrekedjor in i mitokondrierna (figur 1). Mitokondrier är små enheter i cellerna där olika kemiska reaktioner äger rum för att omvandla energi till former som kroppens organ kan använda.

mitokondrie-cpt1a-brist.svg

Karnitincykeln innebär att långa fettsyrekedjor bundna till koenzym A (acyl-CoA) omvandlas av CPT 1 på mitokondriens yttre membran till acylkarnitin. Acylkarnitin kan transporteras in i mitokondrien av karnitin-acylkarnitintranslokas (CACT) mot att fritt karnitin transporteras ut ur mitokondrien. CPT 2 på det inre membranet omvandlar sedan acylkarnitin till långa kedjor av acyl-CoA som kan användas i fettsyranedbrytningen (betaoxidationen).

Fett och glukos är kroppens viktigaste energikällor. Fett är den huvudsakliga energikällan under längre perioder av fasta, infektioner, långvarig ansträngning eller kroppslig stress. I sådana situationer finns ett ökat behov av fettsyranedbrytning (betaoxidation). Mutationen i SLC25A20 kan leda till att CACT inte bildas i cellerna eller till att enzymets struktur är felaktig så att aktiviteten blir mycket låg. När fettsyrorna inte kan transporteras in i mitokondrierna uppkommer energibrist. Ansamling av långa fettsyror som inte brutits ner påverkar också leverns och hjärnans funktion.

Vid CACT-brist klarar inte levern av att producera glukos med tillräcklig hastighet i samband med fasta, infektioner, långvarig fysisk ansträngning eller kroppslig stress. Det kan leda till plötsliga episoder med lågt blodsocker (hypoglykemi). Vid hypoglykemi i samband med CACT-brist bildas inte ketonkroppar på normalt sätt. Resultatet blir en kombination av lågt blodsocker och låg koncentration av ketonkroppar (hypoketotisk hypoglykemi), vilket är typiskt när något av stegen i betaoxidationen inte fungerar.

Energibristen vid CACT-brist påverkar framför allt hjärnan, hjärtat, levern och musklerna och leder till sviktande funktion och skador. Symtomens svårighetsgrad beror på hur mycket aktivitet som finns kvar i enzymet.

Vid CACT-brist kan även ureacykeln i levern påverkas. Det påverkar leverns förmåga att avgifta kroppen från den ammoniak som bildas vid omsättningen av protein. Höga nivåer av ammoniak (hyperammonemi) påverkar framförallt hjärnan och kan leda till både akuta och kroniska neurologiska symtom.

Ärftlighet

CACT-brist nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

autosomal-recessiv-2.gif

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

CACT-brist ingår sedan november 2010 i den allmänna screeningen av nyfödda (PKU-provet). Tidig diagnos och behandling kan förebygga och motverka symtomen vid sjukdomen.

Symtomen och deras svårighetsgrad varierar mycket mellan personer med CACT-brist och beror på hur mycket aktivitet som finns kvar i CACT-enzymet.

De flesta med CACT-brist har en svår neonatal form som ger symtom inom några dagar efter födseln. Symtomen kan komma spontant eller utlösas av infektioner eller fasta. Ibland kommer symtomen innan analysen av PKU-provet är klar. Barn som har neonatal form av CACT-brist kan då få plötsliga episoder med sänkt medvetande, andningssvårigheter, kramper och hjärtrytmrubbningar orsakade av hypoketotisk hypoglykemi, hyperammonemi, leversvikt och hjärtmuskelpåverkan (kardiomyopati). Utan omedelbar behandling med tillförsel av glukos dör barn med den neonatala formen inom några dagar eller månader efter födelsen. Symtomen måste därför behandlas redan innan svaret på PKU-provet kommer.

Den infantila formen av CACT-brist är lindrigare och brukar ge symtom inom några månader upp till något år efter födelsen. Symtomen utlöses ofta av minskat energiintag eller ökad energiförbrukning, som vid infektioner eller ökad fysisk aktivitet. Typiskt är upprepade episoder med hypoketotisk hypoglykemi som kan leda till medvetandesänkning och kramper. Andra symtom i samband med episoderna är leversvikt med leverförstoring, kräkningar och muskelsvaghet.

Upprepade episoder kan leda till permanenta skador på nervsystemet, levern och hjärtat med intellektuell funktionsnedsättning, kronisk leversjukdom och kronisk hjärtsjukdom som följd. Med tidig diagnos och behandling brukar episoderna bli färre vilket minskar risken för skador på nervsystemet, levern och hjärtat.

Diagnostik

För att upptäcka CACT-brist vid den allmänna screeningen av nyfödda (PKU-provet) mäts koncentrationen av fettsyror med olika kedjelängder bundna till karnitin i blodprovet (acylkarnitin). Blodprovet tas 48 timmar efter födelsen och svaret kommer inom en vecka. Analyserna för hela Sverige sker vid PKU-laboratoriet på Karolinska Universitetssjukhuset. Om provet ger misstanke om CACT-brist underrättas omedelbart det centrum för medfödda metabola sjukdomar som ligger närmast barnets hemort. Därifrån kontaktas föräldrarna för vidare utredning.

Barn med den neonatala formen av CACT-brist kan få svåra symtom innan svaret på PKU-provet är klart.

I samband med symtom kan laboratorieanalyser visa flera avvikande värden som lågt blodsocker i kombination med låg koncentration av ketonkroppar i blodet eller urinen, förhöjd koncentration av ammoniak i blodet, förhöjd koncentration kreatinkinas (CK) i blodet och förhöjda koncentrationer av leverenzymer i blodet. Analys av acylkarnitiner i plasma visar ett typiskt mönster med en sänkt koncentration av totalt karnitin och en förhöjd kvot mellan (C16+C18:1)/C2-acylkarnitiner.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Behovet av behandling och vilken typ av behandling som personer med CACT-brist behöver är mycket varierande och avgörs av vilken form av sjukdomen som personen har, vilka symtom som uppkommer och hur lättutlöst energibristen är hos den enskilda personen.

Alla med sjukdomen bör ha regelbunden kontakt med ett centrum för medfödda metabola sjukdomar. Återkommande besök är nödvändiga, inte minst för att påminna om hur viktigt det är med rätt kost och energiintag.

Förebyggande behandling

En viktig del i behandlingen av CACT-brist är att förebygga episoder med symtom genom att undvika utlösande faktorer.

Regelbundna måltider utan för lång tid emellan är viktigt vid CACT-brist. Små barn klarar fasta sämre än äldre barn. För nyfödda är rekommendationen att det aldrig går mer än tre timmar mellan måltiderna medan en fyraåring klarar upp till tio timmar och därför inte behöver äta något under natten till exempel.

I situationer med ökad risk för energibrist bör personer med sjukdomen ges extra energi i form av glukos, till exempel vid magsjuka med kräkningar och diarré, infektioner med feber eller vid större kroppsskador. Beroende på situationen kan glukos ges som söt dryck via munnen eller som glukoslösning direkt i blodet.

Personer med CACT-brist bör undvika långvarig fysisk ansträngning. Extra energi i form av kolhydrater eller mellanlånga fettsyror (MCT-fett) kan förebygga symtom vid fysiskt ansträngande aktiviteter.

Inför operationer måste sjukvårdspersonalen alltid informeras om sjukdomen och vilken behandling som måste ges vid minsta tecken på lågt blodsocker.

Alla former av dieter som kan utlösa episoder med hypoglykemi måste undvikas. Det gäller till exempel LCHF-diet med hög fetthalt.

Anpassad kost

Kosten bör anpassas i samråd med en dietist. Det är viktigt att kosten innehåller mycket kolhydrater och att högst 20 procent av energin kommer från fett med långa fettsyrekedjor.

Fett med endast mellanlånga fettsyror (MCT-fett) kan ersätta annat fett i matlagning.

Tillskott av karnitin kan öka transporten av långa fettsyror in i mitokondrierna där de kan brytas ner.

Akut behandling

Akut hypoglykemi behandlas omedelbart med tillförsel av glukos. Är personen som behandlas vid medvetande ges glukos i form av söt dryck. Om det inte sker en snabb förbättring, om personen kräks eller har sänkt medvetande ges snabbt glukoslösning (100mg/ml) intravenöst.

Glukosbehandlingen stimulerar till insöndring av insulin, som mycket snabbt förhindrar att kroppen fortsätter att bryta ned fettsyror. Tillförsel av glukos gör också att blodsockret höjs. Behandlingen fortsätter tills symtomen är helt borta.

Vid akuta episoder kan även karnitin ges intravenöst.

Vid hyperammonemi ges läkemedel som natriumbensoat och N-karbamylglutamat för att sänka koncentrationen av ammoniak i blodet. Om ammoniakhalten är mycket hög bör bloddialys (hemodialys) övervägas för att snabbt rena blodet från ammoniak.

Det är mycket viktigt att personer med CACT-brist bär med sig detaljerad information om vilken behandling som behövs vid akuta tillstånd. Informationen bör också innehålla kontaktuppgifter till behandlande läkare. Vid utlandsresor bör informationen översättas till aktuellt språk.

Forskning

Centrum för medfödda metabola sjukdomar vid Karolinska Universitetssjukhuset bedriver forskning kring energiomsättning vid medfödda betaoxidationssjukdomar samt studier av kognitiv och motorisk utveckling hos personer med sjukdomarna. Kontaktperson är professor Anna Nordenström.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: carnitine-acylcarnitine translocase deficiency.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: carnitine-acylcarnitine translocase deficiency.

Resurser

Det finns centrum för medfödda metabola sjukdomar vid flera av universitetssjukhusen. Teamen är specialiserade på medfödda ämnesomsättningssjukdomar och har erfarenhet av diagnostik och behandling.

  • Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, tel 031-342 10 00
  • Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna,
    tel 08-517 700 00
  • Barn- och ungdomsmedicin, Skånes universitetssjukhus, Lund, tel 046-17 10 00
  • Barn- och ungdomscentrum, Norrlands universitetssjukhus, Umeå,
    tel 090-785 00 00

Centrum för sällsynta diagnoser (CSD) finns vid alla universitetssjukhus. CSD tar emot frågor och kan ge vägledning och information om sällsynta diagnoser. Läs mer om respektive CSD på deras egna webbsidor:

Europeiska referensnätverk (ERN) samlar läkare och forskare som är experter på sällsynta sjukdomar och tillstånd. I de virtuella nätverken diskuteras diagnos och behandling för patienter från hela Europa. För mer information se Europeiska kommissionen och Orphanet.

CACT-brist ingår i MetabERN för medfödda ämnesomsättningssjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om CACT-brist.

Professor Olov Ekwall, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, tel 031-342 10 00, e-post olov.ekwall@vgregion.se.

Professor Anna Nordenström, Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS) och Barnendokrinologiska enheten, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, tel 08-517 700 00, e-post anna.nordenstrom@ki.se.

Överläkare Domniki Papadopoulou, Barn- och ungdomsmedicin, Skånes universitetssjukhus, Lund, tel 046-17 10 00, e-post domniki.papadopoulou@skane.se.

Med dr, överläkare Rolf Zetterström, PKU-laboratoriet, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, tel 08-517 700 00, e-post rolf.zetterstrom@ki.se.

Intresseorganisationer

Många intresseorganisationer kan hjälpa till att förmedla kontakt med andra som har samma diagnos och deras närstående. Ibland kan de även ge annan information, som praktiska tips för vardagen, samt förmedla personliga erfarenheter om hur det kan vara att leva med en ovanlig sjukdom. Intresseorganisationerna arbetar också ofta med frågor som kan förbättra villkoren för medlemmarna, bland annat genom att påverka beslutsfattare inom olika samhällsområden.

Riksförbundet Sällsynta diagnoser verkar för människor som lever med sällsynta diagnoser och olika funktionsnedsättningar, tel 072-722 18 34, e-post info@sallsyntadiagnoser.se, www.sallsyntadiagnoser.se.

I USA finns flera organisationer för familjer med ärftliga och ovanliga ämnesomsättningssjukdomar:

Fatty Oxidation Disorders (FOD) Family Support Group
www.fodsupport.org.

Organic Acidemia Association
www.oaanews.org.

United Mitochondrial Disease Foundation
www.umdf.org.

Mito Action
www.mitoaction.org.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Nationella funktionen sällsynta diagnoser (NFSD) har ett kalendarium på sin webbplats, med aktuella kurser, seminarier och konferenser inom området sällsynta diagnoser, www.nfsd.se.

Ytterligare information

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning som kan laddas ner och skrivas ut. Sammanfattningen finns överst på denna sida. 

Information om CACT-brist på engelska finns på www.newbornscreening.info från STAR-G, ett samarbetsprojekt i sex delstater i USA, direktlänk
https://www.newbornscreening.info/Parents/fattyaciddisorders/CAT.html

Karolinska Universitetssjukhuset har information om nyföddhetsscreeningen av medfödda metabola sjukdomar på sin webbplats.

Personliga berättelser om hur det är att leva med en ovanlig sjukdom och mycket annan information finns ofta på intresseorganisationernas webbplatser (se under rubriken Intresseorganisationer). Även Nationella funktionen sällsynta diagnoser och Ågrenska har personliga berättelser och filmer på sina webbplatser, tillsammans med annan värdefull information, se www.nfsd.se och www.agrenska.se.

Databaser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.omim.org
Sökord: carnitine-acylcarnitine translocase deficiency

Orphanet, europeisk databas
www.orpha.net
Sökord: carnitine-acylcarnitine translocase deficiency

Litteratur

Adeva-Andany MM, Calvo-Castro I, Fernández-Fernández C, Donapetry-García C, Pedre-Piñeiro AM. Significance of l-carnitine for human health. IUBMB Life 2017; 69: 578-594

Indiveri C, Iacobazzi V, Tonazzi A, Giangregorio N, Infantino V, Convertini P et al. The mitochondrial carnitine/acylcarnitine carrier: function, structure and physiopathology. Mol Aspects Med 2011; 32: 223-233.

Longo N, Amat di San Filippo C, Pasquali M. Disorders of carnitine transport and the carnitine cycle. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2006; 142C: 77-85.

Olpin SE, Bonham JR, Downing M, Manning NJ, Pollitt RJ, Sharrard MJ et al. Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency--a mild phenotype. J Inherit Metab Dis 1997; 20: 714-715.

Palmieri F. Mitochondrial transporters of the SLC25 family and associated diseases: a review. J Inherit Metab Dis 2014; 37: 565-575.

Rubio-Gozalbo ME, Bakker JA, Waterham HR, Wanders RJ. Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency, clinical, biochemical and genetic aspects. Mol Aspects Med 2004; 25: 521-532.

Röschinger W, Muntau AC, Duran M, Dorland L, IJlst L, Wanders RJ et al. Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency: metabolic consequences of an impaired mitochondrial carnitine cycle. Clin Chim Acta 2000; 298: 55-68.

Spiekerkoetter U. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders: clinical presentation of long-chain fatty acid oxidation defects before and after newborn screening. J Inherit Metab Dis 2010; 33: 527-532.

Spiekerkoetter U, Lindner M, Santer R, Grotzke M, Baumgartner MR, Boehles H et al. Treatment recommendations in long-chain fatty acid oxidation defects: consensus from a workshop. J Inherit Metab Dis 2009; 32: 498-505.

Stanley CA. Carnitine deficiency disorders in children. Ann N Y Acad Sci 2004; 1033: 42-51.

Stanley CA, Hale DE, Berry GT, Deleeuw S, Boxer J, Bonnefont J-P. A deficiency of carnitine-acylcarnitine translocase in the inner mitochondrial membrane. New Eng J Med 1992; 327:19-23.

Wang GL, Wang J, Douglas G, Browning M, Hahn S, Ganesh J et al. Expanded molecular features of carnitine acyl-carnitine translocase (CACT) deficiency by comprehensive molecular analysis. Mol Genet Metab 2011; 103: 349-357.

Wilcken B. Disorders of the carnitine cycle and detection by newborn screening. Ann Acad Med Singapore 2008; 37: 71-73.

Wilcken B. Fatty acid oxidation disorders: outcome and long-term prognosis. J Inherit Metab Dis 2010; 33: 501-506.

Vitoria I, Martín-Hernández E, Peña-Quintana L, Bueno M, Quijada-Fraile P, Dalmau J et al. Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency: experience with four cases in Spain and review of the literature. JIMD Rep 2015; 20: 11-20.

Yamada K, Taketani T. Management and diagnosis of mitochondrial fatty acid oxidation disorders: focus on very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency. J Hum Genet 2019; 64: 73-85.

Yan HM, Hu H, Ahmed A, Feng BB, Liu J, Jia ZJ et al. Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency with c.199-10 T>G and novel c.1A>G mutation: Two case reports and brief literature review. Medicine (Baltimore) 2017; 96: e8549.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Olov Ekwall, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, har ansvarat för redigering, produktion och publicering av materialet.

För frågor om texterna i kunskapsdatabasen kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.