Pelizaeus-Merzbachers sjukdom

Sjukdom/tillstånd

Pelizaeus-Merzbachers sjukdom (PMD) tillhör en grupp sjukdomar som påverkar hjärnans vita substans, så kallade leukoencefalopatier. Sjukdomen är ärftlig och finns hos pojkar, men flickor kan i sällsynta fall ha lindriga symtom.

Orsaken är brist på ett protein som behövs för att det ska bildas myelin i centrala nervsystemet. Myelin omger, stödjer och isolerar nervtrådarna och gör att nerven kan leda impulser snabbt och funktionellt. Brist på proteinet gör att bildningen av myelin avstannar på ett tidigt stadium av hjärnans utveckling eller blir felaktig på annat sätt.

Sjukdomen finns i olika former och visar sig oftast tidigt. Vanliga symtom vid de svårare formerna är låg muskelspänning, ögondarrning, nedsatt syn, ansträngd andning, skakningar, okontrollerade rörelser samt medelsvår till svår intellektuell funktionsnedsättning. Senare utvecklas ofta ökad muskelspänning (spasticitet) och spastisk förlamning i armar och ben. De lindrigare formerna brukar främst innebära motorisk funktionsnedsättning i olika grad.

Det finns ingen botande behandling men mycket kan göras för att lindra symtomen och kompensera för funktionsnedsättningarna. Habiliteringsinsatser är en viktig del av behandlingen.

Första gången sjukdomen beskrevs var 1886 av Friedrich Pelizaeus. Han beskrev en stor familj där pojkarna tidigt fick symtom från nervsystemet. Ludwig Merzbacher noterade 1910 att normalt myelin till stor del saknades i hjärnan hos pojkar med sjukdomen, medan myelinet kring nervtrådarna utanför hjärnan var normalt.

En av formerna, X-kromosombunden spastisk paraplegi, SPG2, ingår i sjukdomsgruppen hereditär spastisk paraplegi som det finns separat information om i Socialstyrelsens databas.

Förekomst

Det föds cirka ett barn per 100 000 med Pelizaeus-Merzbachers sjukdom, vilket skulle innebära att det föds ett barn om året i Sverige med sjukdomen. Hittills har ett fåtal barn fått diagnosen. Det finns troligen personer som har sjukdomen men som inte har fått diagnosen.

Orsak

Pelizaeus-Merzbachers sjukdom orsakas av en förändring (mutation) i genen PLP1, som finns på den långa armen av X-kromosomen (Xq22). PLP1 är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet proteolipidprotein-1 (PLP-1), som är en huvudbeståndsdel i myelin i centrala nervsystemet (hjärnan och ryggmärgen). Myelin omger, stödjer och isolerar nervtrådar (axoner) och är nödvändigt för nervens förmåga att leda impulser snabbt och funktionellt.

Mutationen innebär att proteinet PLP-1 bildas i otillräcklig mängd eller får en förändrad sammansättning. Det gör att processen när myelin bildas kring axonerna, myeliniseringen, avstannar på ett tidigt stadium av hjärnans utveckling (hypomyelinisering) eller på annat sätt blir felaktig (dysmyelinisering). Här skiljer sig Pelizaeus-Merzbachers sjukdom från vissa andra sjukdomar i hjärnans vita substans, till exempel leukodystrofier, som innebär att myelinet i nervsystemet bryts ned (demyelinisering).

Myelinet i centrala nervsystemet bildas av särskilda celler som kallas oligodendrocyter. Oligodendrocyterna producerar bland annat PLP-1 som sedan transporteras ut till sin plats kring nervcellernas axoner. PLP-1 har stor betydelse för oligodendrocytens och axonets överlevnad och funktion och inverkar på kalciumbalansen i myelinet. Normalt utgör PLP-1 femtio procent av det totala proteinet i centrala nervsystemet men bara en procent i perifera nerver, vilket förklarar varför det är centrala nervsystemet som drabbas vid Pelizaeus-Merzbachers sjukdom. I undantagsfall kan dock även perifera nervers myelin påverkas.

Oligodendrocyter är de celler som producerar myelin runt nervtrådarna i centrala nervsystemet. Vid Pelizaeus-Merzbachers sjukdom fungerar inte bildningen av myelin normalt.

Den vanligaste mutationen vid Pelizaeus-Merzbachers sjukdom är en duplikation (dubblering) av PLP1. Duplikationen medför den klassiska formen av sjukdomen som visar sig tidigt och oftast ger svåra symtom. Andra mutationer leder till att proteinet PLP-1 får en annorlunda struktur, vilket gör att det inte kan transporteras på normalt sätt genom oligodendrocyterna som då skadas och blir färre i antal. Symtomen blir allt från måttliga till allvarliga. Vid förlust av hela PLP1 (nollmutation) bildas inget PLP-1. Symtomen på sjukdomen blir då, tvärtemot förväntat, förhållandevis lindriga (PLP-nullsyndrom).

Liknande sjukdomar med en annan nedärvning kan orsakas av mutationer i andra gener (GJA12 och MCT8). Beteckningen Pelizaeus-Merzbacherliknande sjukdom brukar då användas.

Ärftlighet

Pelizaeus-Merzbachers sjukdom orsakas av en muterad gen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en muterad gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en muterad gen att få sjukdomen är 50 procent, och för döttrar är sannolikheten 50 procent att bli friska bärare av en muterad gen.

En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen.

X-kromosombunden recessiv nedärvning från frisk kvinna, med muterad gen.

X-kromosombunden recessiv nedärvning från sjuk man, med muterad gen.

Flickor kan i sällsynta fall ha symtom som liknar dem vid Pelizaeus-Merzbachers sjukdom. Normalt sker en slumpmässig inaktivering av en av de två X-kromosomerna hos kvinnor, vilket innebär att i hälften av cellerna är den ena X-kromosomen aktiv och i den andra hälften är det den andra X-kromosomen som används för att uttrycka proteiner. Kvinnor som har en mutation i PLP1 på en av sina X-kromosomer har vanligen en skev X-inaktivering med 100 procent inaktivering av den muterade X-kromosomen, vilket gör att de får mycket milda eller inga symtom. Om X-kromosomen med mutation är aktiv i en del av cellerna kan detta medföra varierande grader av symtom beroende på hur fördelningen av X-inaktiveringen ser ut.

Symtom

I takt med att allt fler mutationer påvisas i PLP1 blir det uppenbart att Pelizaeus-Merzbachers sjukdom ingår i ett sjukdomspanorama där symtomen varierar mycket. Svårare former kan innebära allvarliga motoriska och intellektuella funktionsnedsättningar medan symtomen vid lindrigare former kan vara begränsade till spastisk förlamning i benmusklerna. Sjukdomen brukar delas in fyra former:

Vid klassisk Pelizaeus-Merzbachers sjukdom visar sig symtomen tidigt, vanligtvis före femårsåldern. Låg muskelspänning (hypotonus) är ett tidigt tecken som ofta märks redan i nyföddhetsperioden. Huvudet växer långsamt och förblir litet (mikrocefali). De flesta har ögondarrning (nystagmus), och synen kan vara nedsatt på grund av synnervspåverkan. Ansträngd (stridorös) andning kan förekomma. Episodiska huvudskakningar (tremor) är ett mycket vanligt symtom, och med tiden utvecklas oftast spasticitet och spastisk förlamning i benen eller i både armar och ben. Balansstörning (ataxi), skakighet i armarna (intentionstremor) tillsammans med andra okontrollerade rörelser (koreoatetos) gör det svårt att till exempel äta själv. Epilepsi kan förekomma men är ovanligt.

Från några års ålder kan spasticiteten i ben och armar bli påtaglig. Den motoriska utvecklingen är påverkad. Några lär sig gå med hjälpmedel, men oftast utvecklas en svår motorisk funktionsnedsättning.

Barnen har en intellektuell funktionsnedsättning som är medelsvår till svår. Den som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande som är så omfattande att förmågan att lära sig, planera och utföra saker samt att lösa problem är nedsatt. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, medelsvår eller svår) och grad av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel samt förekomst av epilepsi.

Vid medelsvår intellektuell funktionsnedsättning behövs stöd i vardagslivet. Eftersom den klassiska formen av Pelizaeus-Merzbachers sjukdom även ger omfattande motoriska svårigheter innebär det i praktiken stort behov av stöd och hjälp, vilket i ännu högre grad gäller för dem som har svår intellektuell funktionsnedsättning.

För dem med svår sjukdom är livslängden förkortad.

Medfödd (kongenital) Pelizaeus-Merzbachers sjukdom ger svåra symtom redan i nyföddhetsperioden, med hypotonus, nystagmus, stridorös andning och epileptiska anfall. Barnen utvecklar spasticitet och lär sig inte gå, och har en medelsvår till svår intellektuell funktionsnedsättning. Många av barnen dör tidigt, men en del kan uppnå vuxen ålder.

PLP-nullsyndrom, som börjar under barnets första år, ger lindrigare symtom men innebär nedsatt funktion också i perifera nerver (perifer neuropati), samt lindrig till medelsvår intellektuell funktionsnedsättning. Barn med denna form har oftast en bättre förmåga att röra sig än de som har den klassiska formen och livslängden påverkas vanligtvis inte.

X-kromosombunden spastisk paraplegi (SPG2) kan betraktas som den lindrigaste formen av Pelizaeus-Merzbachers sjukdom och innebär svårigheter att gå på grund av spasticitet i benen. Nystagmus och störd kontroll av urinblåsan (neurogen blåsfunktionsstörning) är andra symtom. Personer med denna sjukdomsform har normal livslängd och vanligtvis inte någon intellektuell funktionsnedsättning.

Diagnostik

Kombinationen av symtom gör att Pelizaeus-Merzbachers sjukdom eller spastisk paraplegi kan misstänkas.

Magnetkameraundersökning (MR) av hjärnan visar en felaktig myelinisering som har stannat vid en mognadsgrad motsvarande några få månaders ålder, vilket stärker misstanken. Det är viktigt att uppmärksamma att andra sjukdomar i hjärnan kan uppvisa en liknande bild. Undersökning av ögonbottnarna kan visa att synnerven inte är normalt utvecklad.

Neurofysiologisk undersökning visar oftast normal ledningsförmåga i perifera nerver (normal perifer funktion).

Diagnosen kan oftast bekräftas med DNA-baserad diagnostik. Mutationer kan påvisas hos de flesta pojkar och män som har Pelizaeus-Merzbachers sjukdom eller X-kromosombunden spastisk paraplegi.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar Pelizaeus-Merzbachers sjukdom, men mycket kan göras för att lindra symtomen, kompensera för funktionsnedsättningarna och ge god omvårdnad.

Behandling med olika läkemedel, till exempel baklofen och botulinumtoxin, kan mildra spasticitet. Kombinerat med råd av fysioterapeut om rörelseträning, samt skenor (ortoser) och ortopediska operationer kan felställningar i lederna (kontrakturer) motverkas.

Epilepsi behandlas med läkemedel.

Det är viktigt med tidig synundersökning för att utreda eventuellt behov av synhjälpmedel. Varje ögonklinik samarbetar med en synenhet/syncentral där de olika synhjälpmedel som behövs provas ut och anpassas.

Påverkan på muskulaturen gör att personer med sjukdomen kan ha problem med att äta. Näringsbehovet kan därför behöva tillgodoses på andra sätt, till exempel via sond genom näsan eller genom en så kallad knapp (PEG, perkutan endoskopisk gastrostomi) som är en operativt åstadkommen förbindelse till magsäcken via bukväggen.

Habiliteringsinsatser

De flesta barn med Pelizaeus-Merzbachers sjukdom behöver habiliteringsinsatser. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas. Även synhabilitering kan ingå.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Eftersom Pelizaeus-Merzbachers sjukdom medför motorisk funktionsnedsättning behövs stöd att träna upp, utveckla och sedan behålla den rörelseförmåga som finns. För att klara av vardagen kan hjälpmedel och anpassning av vardagsmiljön behövas.

Kommunikationsförmågan hos barn med Pelizaeus-Merzbachers sjukdom varierar. Det är därför viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans och alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Som för alla barn utvecklas kommunikationen i det tidiga samspelet mellan föräldrar och barn. Föräldrar och andra personer runt barnet behöver få kunskap och vägledning i att använda alternativa kommunikationsvägar.

I god tid före skolstarten görs en bedömning av barnets utvecklingsnivå för att avgöra vilken typ av stöd som behövs och vilken skolform som kan vara lämplig.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. En kontaktfamilj eller ett korttidsboende är exempel på insatser. Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten till ett aktivt liv trots en omfattande funktionsnedsättning.

De flesta med Pelizaeus-Merzbachers sjukdom behöver fortsatta habiliterande insatser och hjälp i det dagliga livet även som vuxna. Det kan till exempel vara stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.

Forskning

Genetisk forskning bedrivs på många ställen i världen. För information kontakta till exempel Odile Boespflug-Tanguy, Frankrike (adress se under rubriken Resurspersoner).

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: pelizaeus-merzbacher disease.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: pelizaeus-merzbacher disease.

Resurser

Barnneurologisk och neuroradiologisk kompetens för bedömning och utredning av barn och ungdomar med misstänkt Pelizaeus-Merzbachers sjukdom finns vid universitetssjukhusen.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Pelizaeus-Merzbachers sjukdom.

Odile Boespflug-Tanguy, Service de neurologie pédiatrique et des maladies métaboliques, Hôpital Robert Debré, Paris, Frankrike, tel 0033 140 03 40 20, e-post odile.boespflug-tanguy@rdb.aphp.fr.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, orpha.net, sökord: pelizaeus-merzbacher disease.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Databaser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 
www.omim.org 
Sökord: pelizaeus-merzbacher disease

GeneReviews (University of Washington) 
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1182 
Sökord: PLP1-related disorders

Litteratur

Grossi S, Regis S, Briancheri R, Mort M, Lualdi S, Bertini E et al. Molecular genetic analysis of the PLP1 gene in 38 families with PLP1-related disorders: identification and functional characterization of 11 novel PLP1 mutations. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 40.

Henneke M, Combes P, Diekmann S, Bertini E, Brockmann K, Burlina AP et al. GJA12 mutations are a rare cause of Pelizaeus-Merzbacher-like disease. Neurology 2008; 70: 748-754.

Inoue K. PLP1-related inherited dysmyelinating disorders: Pelizaeus-Merzbacher disease and spastic paraplegia type 2. Neurogenetics 2005; 6: 1-16.

Koeppen AH, Robitaille Y. Pelizaeus-Merzbacher disease. J Neuropath Exp Neurol 2002; 61: 747-759.

Osorio MJ, Rowitch DH, Tesar P, Wernig M, Windrem MS, Goldman SA. Concise Review: Stem Cell-Based Treatment of Pelizaeus-Merzbacher Disease. Stem Cells 2016 Nov 23. doi: 10.1002/stem.2530. [Epub ahead of print]

Plecko B, Stockler-Ipsiroglu S, Gruber S, Mlynarik V, Moser E, Simbrunner J et al. Degree of hypomyelination and magnetic resonance spextroscopy findings in patients with Pelizaeus-Merzbacher phenotype. Neuropediatrics 2003; 34: 127-136.

Sarret C, Lemaire J, Tonduti D, Sontheimer A, Coste J, Pereira B, Feschet F, Roche B, Boespflug-Tanguy O. Time-course of myelination and atrophy on cerebral imaging in 35 patients with PLP1-related disorders. Dev Med Child Neurol 2016; 58: 706-713.

Shimojima K, Inoue T, Hoshino A, Kakiuchi S, Watanabe Y, Sasaki M et al. Comprehensive genetic analyses of PLP1 in patients with Pelizaeus-Merzbacher disease applied by array-CGH and fiber-FISH analyses identified new mutations and variable sizes of duplications. Brain Dev 2010; 32: 171-179.

Steenweg ME, Vanderver A, Blaser S, Bizzi A, de Koning TJ Mancini GM et al. Magnetic resonance imaging pattern recognition in hypomyelinating disorders. Brain 2010; 133: 2971-2982.

Vaurs-Barrière C, Deviulle M, Sarret C, Giraud G, Des Portes V, Prats-Viñas JM et al. Pelizaeus-Merzbacher-like disease presentation of MCT8 mutated male subjects. Ann Neurol 2009; 65: 114-118.

Woodward KJ. The molecular and cellular defects underlying Pelizaeus-Merzbacher disease. Expert Rev Mol Med 2008; 10: e14.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är professor Paul Uvebrant och docent Mårten Kyllerman, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg, samt Ragnhildur Kristjánsdóttir, Universitetssjukhuset, Örebro.

Revideringen av materialet har gjorts av docent Ingrid Olsson Lindberg och professor Paul Uvebrant, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.