/
/

X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit

  • Diagnos: X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit
  • Synonymer: X-linked hypophosphatemia, XLH

Innehåll


Publiceringsdatum: 2014-12-29
Version: 3.0

ICD-10

E83.3, E83.3B, E83.3D

Sjukdom/skada/diagnos

X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit (XLH, X-linked hypophosphatemia) är en sjukdom som innebär att fosfatvärdena i blodet är låga (hypofosfatemi), vilket i sin tur leder till bristande kalkomsättning med skelettförändringar. Problem från tänderna, som exempelvis tandrotsinfektioner, är också typiskt för sjukdomen. Rakit betyder att det finns förändringar i skelettet på grund av otillräcklig mineralinlagring. Beteckningen X-kromsosombunden anger nedärvningsmönstret. Sjukdomen beskrevs första gången 1958 av den amerikanske läkaren R W Winters.

Förekomst

X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit förekommer hos omkring 5 per 100 000 födda, vilket innebär att det föds cirka 5 barn med sjukdomen per år i Sverige. Sjukdomen förekommer nästan dubbelt så ofta hos kvinnor som hos män.

Orsak till sjukdomen/skadan

Benbildning är en process där benet ständigt omsätts genom att brytas ned och byggas upp. Många faktorer samspelar för att detta ska fungera, till exempel mängden kalcium, fosfat och D-vitamin samt hormonella faktorer. Kroppen hushållar normalt mycket effektivt med det fosfat som den tar upp från tarmen. I njurarna finns flera system som ser till att det fosfat som filtreras ut återupptas innan urinen lämnar njurarna. D-vitamin bildas i huden när vi utsätts för solljus och vi kan också få D-vitamin via kosten. D-vitamin måste aktiveras för att ha effekt. Aktiveringen sker i levern och njurarna, och det aktiva vitaminet påverkar bland annat kalciumupptaget från tarmen och benbildningen. Vid X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit är benbildningen störd och kan endast delvis korrigeras med tillförsel av aktivt D-vitamin och fosfat.

Sjukdomen orsakas av en förändring (mutation) i arvsanlaget (genen) PHEX, beläget på X-kromosomens korta arm (Xp22.11). Genen styr bildningen av (kodar för) ett enzym (proteiner som påskyndar kemiska reaktioner i kroppen) som aktiverar produktionen av ett annat protein kallat FGF-23 (Fibroblast Growth Factor 23). Vid X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit ses en ökad halt av FGF-23 i blodet. Detta leder till ett blockerat återupptag av fosfat i njurarna, vilket gör att fosfat förloras via urinen. Dessutom är aktiveringen av D-vitamin i njurarna otillräcklig, vilket påverkar bland annat kalciumupptaget från tarmen och benbildningen.

Betydelsen av FGF-23 är ännu inte helt klarlagd, men allt talar för att överskott orsakar de biokemiska effekter som ses vid X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit.

Ärftlighet

Sjukdomen ärvs genom X-kromosombunden dominant nedärvning. X-kromosombundna ärftliga sjukdomar orsakas av en muterad gen belägen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X- och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. Eftersom sjukdomen är dominant blir den som har en muterad gen sjuk, oberoende av kön. Hos kvinnor har dock sjukdomen varierande svårighetsgrad. Detta beror på att kvinnor har två X-kromosomer i varje cell, men bara en är aktiv. Vilken av de två X-kromosomerna som är aktiv varierar från cell till cell. Ju fler celler med en aktiv, muterad X-kromosom, desto sjukare blir kvinnan. En man som är sjuk överför sjukdomen till alla sina döttrar via X-kromosomen, medan alla söner ärver Y-kromosomen av sin far och kan inte få sjukdomen. En kvinna med en sjuk X-kromosom riskerar att överföra sjukdomsanlaget till hälften av sina barn oavsett kön.

Figur. X-kromosombunden dominant nedärvning från sjuk man, med muterad gen

Figur. X-kromosombunden dominant nedärvning från sjuk kvinna, med muterad gen

Det förekommer att föräldrar till barn med X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit är helt friska. Det är i dessa fall frågan om en nymutation (en förändring av arvsanlagen uppträder för första gången hos personen själv och är inte nedärvd från någon av föräldrarna). Föräldrar till ett barn med en nymutation har därför låg risk att på nytt få ett barn med sjukdomen. Den nyuppkomna förändringen i arvsmassan hos barnet blir dock ärftlig, och som vuxen riskerar hon/han att föra den muterade genen vidare till sina barn.

En bedömning av de individuella riskerna i varje familj kan göras av en klinisk genetiker.

Symtom

X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit förekommer i olika svårighetsgrader, vilket gör att symtomen varierar mellan personer med sjukdomen. Den kan visa sig i olika åldrar.

Hos barn med X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit är symtom från skelettet den vanligaste orsaken till att sjukdomen upptäcks, till exempel dålig längdtillväxt, hjulbenthet eller kobenthet, uttalad svankrygg eller stelhet och smärta från leder. Mellan 1 och 3 års ålder växer barnen sämre och förlorar 10-15 cm i längdtillväxt jämfört med friska syskon, men därefter fortsätter tillväxten som normalt. Längdförlusten från de första levnadsåren består, och man blir som vuxen kortare än förväntat.

Hos vuxna kan sjukdomen ge värk i skelettet, felställningar i benen, ledbesvär (artros) från knälederna, sprickor i skelettet (spontana pseudofrakturer) och nedsatt rörlighet. Mikroskopisk undersökning av benvävnad från vuxna med symtom som inte behandlats visar att de har osteomalaci (vuxenformen av rakit).

Det vanligaste symtomet från munhålan är återkommande varbildningar (abscesser) vid tandrötterna trots att tänderna är fria från karies. Tänderna ser vanligen normala ut men om man inte fått lämplig behandling i barndomen under den period som tänderna bildas kan defekter i emaljen uppstå.

Diagnostik

Diagnosen fastställs utifrån kombination av symtom, skelettförändringar som syns på röntgen och karaktäristiska biokemiska fynd, till exempel låg mängd fosfat och aktivt D-vitamin (1,25-dihydroxyvitamin D) samt förhöjda alkaliska fosfataser (ALP) i blodet. Det går också att undersöka om nivåerna av FGF-23 i blodet är förhöjda.

Mikroskopisk undersökning av en tappad eller utdragen tand kan ofta bekräfta diagnosen. Typiska avvikelser är att bland annat det utrymme inne i tanden som består av nerver och blodkärl (pulparum) är större än normalt och att tandbenet (dentinet) är oregelbundet. Dentin är den hårdvävnad som finns innanför emaljen. Ökad känslighet för tandlossning förekommer.

DNA-analys kan bekräfta diagnosen. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PDG) i samband med provrörsbefruktning, kan utföras om mutationen i familjen är känd.

Det är också viktigt att hos vuxna särskilja hypofosfatemisk osteomalaci från den som är orsakad av en tumör (onkogen hypofosfatemisk osteomalaci). Om man har fått sjukdomen i vuxen ålder kan den vara orsakad av en tumör som producerar FGF-23. Tumörerna sitter i bindväven eller i skelettet. Man har då ofta uttalade symtom av osteomalaci, inklusive frakturer, muskelsvaghet, låg mängd fosfat i blodvätska (serum), förhöjda alkaliska fosfataser (ALP) och mycket låga värden av aktivt D-vitamin i blodet. Tumörerna är oftast små och svåra att hitta, men kan opereras. Operationen leder till att man blir frisk.

Behandling/åtgärder

Det finns ingen behandling som botar X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit, men symtomen kan behandlas på olika sätt. Sjukdomen kräver i allmänhet livslång behandling med läkemedel (aktivt D-vitamin och fosfat), även om det behövs ytterligare forskning för att säkert säga vilka för- och nackdelar behandlingen ger hos vuxna. Behandlingen bör skötas vid, eller i samråd med, kliniker som har erfarenhet av X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit.

Läkemedelsbehandlingen ska kompensera de fosfatförluster som sker via njurarna och bristen på aktivt D-vitamin. Tillskott av fosfat ges i form av kapslar eller brustabletter och aktivt D-vitamin i lösning eller tablettform. Fosfattillskottet kan ge magbesvär som gaser och diarréer, men besvären minskas om tillskottet av fosfat fördelas på flera gånger per dag och tas i samband med måltid.

Det är viktigt att effekterna av behandlingen övervakas noggrant med blodprover flera gånger per år. Otillräcklig D-vitaminbehandling kan leda till låg mängd kalcium och överaktiva bisköldkörtlar (sekundär hyperparatyreoidism) som i sin tur förvärrar fosfatbristen. Felaktig dosering kan också ge biverkningar, som förkalkningar i njurarna och nedsatt njurfunktion.

Det finns barn med X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit som behandlats med tillväxthormon, men någon säker effekt på slutlängden hos barnen när de vuxit färdigt har inte kunnat påvisas.

Läkemedel ger en viss förbättring av tillväxten, mindre värk och skelettförändringar i benen och troligen också mindre risk för sprickor i skelettet. Felställningar i knä- och höftleder kan korrigeras med operation.

Om man har besvär från ben och leder är det viktigt att undvika övervikt. Regelbunden fysisk aktivitet är bra både för att hålla vikten och stärka skelettet. Lämplig träning bör utformas individuellt och i samverkan med en fysioterapeut (sjukgymnast) med kunskap om sjukdomen.

Vid graviditet är det viktigt att regelbundet kontrollera doseringen av aktivt D-vitamin och fosfat hos kvinnor med sjukdomen. Även en bedömning behövs om förlossningen kan medföra komplikationer.

Regelbunden kontakt med tandvården från tidig ålder är viktig. Barn med sjukdomen bör remitteras till en barntandvårdsspecialist (pedodontist) så snart de första tänderna visat sig. Behandlingen ska främst inriktas på att skydda emaljen, eftersom såväl små kariesskador som sprickor och ytligt slitage i tandemaljen ofta leder till infektion i tandpulpan. Det är därför mycket viktigt att förebygga tandskador genom noggrann munhygien, goda kostvanor och plastning (fissurförsegling) av kindtändernas tuggytor. Detta gäller både mjölktänder och permanenta tänder. Vid tecken på tandpressning eller tandgnissling bör man använda skyddande bettskenor nattetid och alla skador i emaljen behöver täckas med plastmaterial. Det kan trots rotbehandling vara svårt att få infektioner vid tandrötterna att läka ut. Därför är det vanligt att tänderna måste tas bort även hos unga personer.

En del personer med X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit klarar sig utan hjälpmedel och anpassningar i miljön, medan andra behöver hjälp med detta. Många finner sin egen lösning för att vardag, studier, arbete och fritid ska fungera. Vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga kan man vända sig till Arbetsförmedlingen för vägledning. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Det är viktigt att ge psykologiskt stöd till personer med sjukdomen och deras närstående. Barnen och ungdomarna bör erbjudas detta fortlöpande utifrån ålder och mognad samt återkommande i vuxen ålder.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

Vid universitetssjukhusen i Sverige finns kunskap om sjukdomen. Barn behandlas på barnklinik och vuxna vid medicinska eller endokrinologiska kliniker med speciellt intresse för benmetabola sjukdomar. Ortopedkirurger med speciell kompetens utför de operativa behandlingar som behövs.

Det finns nationella kompetenscenter för sällsynta diagnoser inom tandvården i Göteborg, Jönköping och Umeå. I de flesta landsting finns barntandvårdsspecialister (pedodontist) och övriga specialiteter inom tandvården.

Vid Akademiska sjukhuset i Uppsala finns metoder för bestämning av FGF-23 i blod. Kontaktperson är professor Östen Ljunggren.

Resurspersoner

Läkare
Barn och ungdomar

Professor Jan Gustafsson, Akademiska barnsjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 0000.

Överläkare Eva Horemuzova, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00.

Professor Sten Ivarsson, forskningsenheten för pediatrisk endokrinologi, CRC, Lunds universitet, Skånes universitetssjukhus, 205 02 Malmö, tel 040-33 10 00, e-post stenanders.ivarsson@gmail.com.

Vuxna

Professor Kerstin Landin-Wilhelmsen, medicinkliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg, tel 031-342 10 00.

Professor Östen Ljunggren, medicinklinken, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-66 30 00.

Docent Ylva Pernow, endokrinologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00.

Med dr Maria Sääf, Institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska institutet, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 731 22, e-post maria.saaf@ki.se.

Tandläkare

Barn

Övertandläkare Johanna Norderyd, Kompetenscenter för sällsynta odontologiska tillstånd, Odontologiska Institutionen, Box 1030, 551 11 Jönköping, tel 036-32 46 66, fax 036-32 46 67, e-post johanna.norderyd@lj.se.

Vuxna

Övertandläkare Birgitta Bergendal, Kompetenscenter för sällsynta odontologiska tillstånd, Odontologiska Institutionen, Box 1030, 551 11 Jönköping, tel 036-32 46 66, fax 036-32 46 67, e-post birgitta.bergendal@lj.se.

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

--

Intresseorganisationer

XLH Svenska Patientföreningen, c/o Leif Lindsten, Ulvåker Österhem, 451 91 Skövde, tel 0500-46 02 60, e-post kontakta_xlh@hotmail.com, http://xlh.nu.

Riksförbundet Sällsynta diagnoser, Sturegatan 4 A (besöksadress), Box 1386, 172 27 Sundbyberg, tel 08-764 49 99, e-post info@sallsyntadiagnoser.se, www.sallsyntadiagnoser.se.

Sällsynta diagnoser är ett riksförbund som verkar för människor som lever med sällsynta diagnoser och olika funktionsnedsättningar.

Det finns ett internationellt nätverk för personer med X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit (XLH), www.xlhnetwork.org.

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

Svensk Benmetabol Klubb: Nationellt Nätverk för forskning och utveckling kring bensjukdomar. Kontaktperson Ylva Pernow, se adress under rubrik Resurspersoner.

Barnläkarföreningens sektion för Endokrinologi och Diabetes. Kontaktperson Eva Horemuzova, se adress under rubrik Resurspersoner.

Forskning och utveckling (FoU)

Behandlingsstudier pågår med monoklonala antikroppar mot FGF-23 vid X- kromosombunden hypofosfatemisk rakit hos vuxna.

Informationsmaterial

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning i folderform. Foldrarna kan beställas eller skrivas ut (se under ”Mer hos oss” i högerspalten).

Litteratur

Berndt M, Erich JH, Lazovic D, Zimmermann J, Hillman G, Kayser C et al. Clinical course of hypophosphatemic rickets in 23 adults. Clin Nephrol 1996; 45: 33-41.

de Beur SMJ, Levine MA. Molecular pathogenesis of hypophosphatemic rickets. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2467-2473.

Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, Jan de Beur SM, Insogna KL. A clinician's guide to X-linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res 2011; 26: 1381-1388.

Cho HY, Lee BH, Kang JH, Ha IS, Cheong HI, Choi Y. A clinical and molecular genetic study of hypophosphatemic rickets in children. Pediatr Res 2005; 58: 329-333.

Chong WH, Molinolo AA, Chen CC, Collins MT. Tumor-induced osteomalacia. Endocr Relat Cancer 2011; 18: R53–77.

Fong H, Chu EY, Tompkins KA, Foster BL, Sitara D, Lanske B et al. Aberrant cementum phenotype associated with the hypophosphatemic hyp mouse. J Peridontol 2009; 80: 1348-1354.

Friedman NE, Lobaugh B, Drezner MK. Effects of calcitriol and phosphorous therapy on the growth of patients with X linked hypophosphatemia. JCEM 1993; 76: 839-844.

Gaucher C, Walrant-Debray O, Nguyen TM, Esterle L, Garabédian M, Jehan F. PHEX analysis in 118 pedigrees reveals new genetic clues in hypophosphatemic rickets. Hum Genet 2009; 125: 401–411.

Goodman JR, Gelbier MJ, Bennett JH, Winter GB. Dental problems associated with hypophosphataemic vitamin D resistant rickets. Int J Paediatr Dent 1998; 8: 19-28.

Huiming Y, Chaomin W. Recombinant growth hormone therapy for X-linked hypophosphatemia in children. Cochrane Database Syst Rev 2005 25; (1): CD004447.

Holm IA, Nelson AE, Robinson BG, Mason RS, Marsh DJ Cowell CT et al. Mutational analysis and genotype-phenotype correlation of the PHEX gene in X-linked hypophosphatemic rickets. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3889-3899.

Morey M, Castro-Feijóo L, Barreiro J, Cabanas P, Pombo M, Gil M, Bernabeu I et al. Genetic diagnosis of X-linked dominant hypophosphatemic rickets in a cohort study: Tubular reabsorption of phosphate and 1,25(OH)2D serum levels are associated with PHEX mutation type. BMC Med Genet 2011; 12: 116.

Reid IR, Hardy DC, Murphy WA, Teitelbaum SL, Bergfeld MA, Whyte MP. X-linked hypophosphatemia: a clinical, biochemical, and histopathologic assessment of morbidity in adults. Medicine (Baltimore) 1989; 68: 336-352.

Ritz E, Haxsen V, Zeier M. Disorders of phosphate metabolism--pathomechanisms and management of hypophosphataemic disorders. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003; 17: 547-558.

Winters RW, Graham JB, Williams TB, Mc Falls VW, Burnett CH. A genetic study of familial hypophosphatemia and vitamin D-resistant rickets with a review of the litterature. Medicine 1958; 37: 97-142.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 
Sökord: hypophosphatemic rickets, X-linked dominant; XLHR

GeneReviews (University of Washington)
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116 
Sökord: X-linked hypophosphatemia

ClinicalTrials.goc (amerikansk databas om aktuella medicinska studier)
www.clinicaltrials.gov/ 
Sökord: X-linked hypophosphatemia, hypophosphatemic rickets

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Jan Alm, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Stockholm.

Revidering av materialet har gjorts av med dr Maria Sääf, Karolinska Institutet i Stockholm, docent Ylva Pernow, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm och överläkare Eva Horemuzova, Astrid Lindgrens Barnsjukhus i Stockholm, samt övertandläkare Birgitta Bergendal och övertandläkare Johanna Norderyd, Odontologiska institutionen i Jönköping.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2014-12-29
Version: 3.0

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg tel 031-786 55 90, fax 031-786 55 91, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Kontakt

Informationscentrum för ovanliga diagnoser

ovanligadiagnoser@gu.se
031-786 55 90

Följ oss på Twitter och Linkedin – information om nya och reviderade diagnoser med mera.

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.