Publiceringsdatum: 2005-11-29
Version: 2.0
von Hippel-Lindaus sjukdom är ett ärftligt tumörsyndrom som medför starkt ökad risk att utveckla olika godartade och elakartade tumörer. Sådana tumörer är kärltumörer (hemangioblastom) i lillhjärna (cerebellum), hjärnstam, ryggmärg och ögats näthinna (angiomatosis retinae). Andra tumörer som kan utvecklas vid sjukdomen är tumörer i innerörat (endolymphatic sac tumours), njurcancer, tumörer i binjurar (feokromocytom) och i bukspottkörteln (endokrina pankreastumörer). Tumörerna är ofta multipla, vilket innebär att de utvecklas på flera ställen i vävnaderna.
Namnet von Hippel-Lindaus sjukdom syftar på de två läkare som förknippas med upptäckten av sjukdomen. Den tyske ögonläkaren Eugen von Hippel beskrev 1904 flera patienter med multipla kärltumörer i ögats näthinna och benämnde tillståndet ”angiomatosis retinae”. Den svenske patologen Arvid Lindau kunde i sin avhandling 1926 visa att angiomatosis retinae ingick i ett syndrom som även omfattade hemangioblastom i lillhjärnan, njurcellscancer och andra tumörer. Den amerikanske hjärnkirurgen Harvey Cushing föreslog att syndromet skulle betecknas ”Lindaus sjukdom”, men benämningen von Hippel-Lindaus sjukdom (von Hippel-Lindau disease) har blivit internationellt accepterad.
Förekomsten av von Hippel-Lindaus sjukdom har i detalj studerats i delar av England och Tyskland. Man har beräknat att 1 på cirka 40 000 föds med anlag för sjukdomen. Sammanlagt uppskattas antalet friska anlagsbärare och sjuka personer till 18 per miljon invånare. Sannolikt är siffran för Sverige av samma storleksordning, vilket skulle innebära att cirka 160 personer i Sverige har anlaget för sjukdomen.
von Hippel-Lindaus (VHL) sjukdom orsakas av en förändring (mutation) i arvsmassan, närmare bestämt i en tumörsuppressorgen, VHL-genen. Tumörsuppressorgener spelar en nyckelroll för regleringen av cellernas tillväxt och utmognad. Personer med von Hippel-Lindaus sjukdom har ärvt en defekt VHL-gen av sin ena förälder men fått en intakt VHL-gen från den andra föräldern. Utvecklingen av kroppens celler kan kontrolleras med bara en fungerande VHL-gen. Slumpmässigt under livet kan dock den enda fungerande VHL-genen skadas i någon cell. Då kommer cellen att helt sakna en fungerande VHL-gen. Celler som bär två muterade VHL-gener är potentiella tumörceller och kan börja dela sig på ett okontrollerat sätt och ge upphov till tumörer. Denna teori för tumörutveckling kallas för ”Knudsons två-skadesteg-modell”. Modellen kan förklara varför olika personer i en familj med von Hippel-Lindaus sjukdom kan påverkas olika svårt och utveckla tumörer i helt olika delar av kroppen.
VHL-genen är lokaliserad till den korta armen på kromosom 3 (3p25-26). Molekylärgenetiska studier har identifierat över 260 olika mutationer i VHL-genen som kan ge upphov till von Hippel-Lindaus sjukdom.
En gen bär på koden för bildningen av ett speciellt protein som fyller en viss funktion i cellen. Cellbiologiska studier av VHL-genen har visat att dess protein, VHL-proteinet, utövar sina funktioner genom samverkan med andra proteiner i cellen. På detta sätt reglerar VHL-proteinet cellernas nivå av olika tillväxtfaktorer, exempelvis VEGF (vascular endothelial growth factor), som har betydelse för cellernas tillväxt i olika vävnader.
Mutationer i VHL-genen har studerats hos ett stort antal personer med sjukdomen. Man har då noterat att olika mutationer ger något olika sjukdomsbild. Vissa mutationer av VHL-genen medför låg risk för utveckling av binjuretumörer (feokromocytom) och har fått benämningen von Hippel-Lindaus sjukdom typ 1, medan andra medför hög risk och benämns von Hippel-Lindaus sjukdom typ 2.
von Hippel-Lindaus sjukdom ärvs genom autosomalt dominant nedärvning. Om den ena föräldern har sjukdomen blir risken för såväl söner som döttrar att ärva den 50 procent. De barn som inte fått den skadade genen som orsakar sjukdomen får inte sjukdomen och riskerar inte att föra den vidare.
Anlaget för von Hippel-Lindaus sjukdom har hög penetrans, det vill säga nästan alla som ärvt den skadade genen kommer att bli sjuka.
Hos 10-20 procent av dem som har sjukdomen har den uppkommit som en nymutation, det vill säga felet i arvsmassan uppträder för första gången hos personen själv och har inte ärvts från föräldrarna. Den nyuppkomna mutationen blir dock ärftlig i följande generationer, och personen riskerar att föra den skadade genen vidare till sina barn.
Vid nymutation förekommer det ibland att mutationen inte finns i alla celler hos personen, så kallad mosaicism. Detta kan medföra en lindrigare sjukdomsbild, och det är svårt att påvisa mutationen i blodprov.
Sjukdomens svårighetsgrad skiljer sig mellan olika personer. Symtomen varierar mycket eftersom personer med sjukdomen utvecklar olika typer av tumörer som kan uppstå vid olika åldrar. Personer i samma familj kan få olika tumörtyper.
Bärare av sjukdomsanlaget utvecklar vanligen tecken på sjukdom vid 25-35 års ålder, men variationen är stor. Vissa kan få symtom redan tidigt i barndomen. Sjukdomstecken och symtom ökar med stigande ålder. Vid 50 års ålder har 95 procent av anlagsbärarna utvecklat något eller några symtom. Enstaka anlagsbärare uppnår hög ålder utan symtom, men trots detta kan röntgenundersökningar påvisa tumörer i olika organ. Vanligen måste anlagsbärare genomgå flera operationer och behandlingar under sin livstid.
Retinala hemangioblastom är godartade tumörer på ögats näthinna som drabbar minst 60 procent av anlagsbärarna. De kan utvecklas redan i småbarnsåldern, men det är vanligare att det sker senare. Ofta ger dessa tumörer inga symtom. Obehandlade kan de orsaka blödningar, näthinnesvullnad (ödem) och näthinneavlossning, vilket leder till synförlust inom en mindre eller större sektor av ögat. Utan behandling kan man därför bli blind på ett eller båda ögonen.
Hemangioblastom i centrala nervsystemet drabbar 60-80 procent av dem som har sjukdomen, och kan utvecklas från tioårsåldern eller senare i livet. Dessa kärltumörer är vanligen cystiska. De består av ett litet kärlnystan (den egentliga tumören) och en större cysta som innehåller vätska bildad av kärlnystanet. Mängden vätska kan öka, vilket leder till att tumören och cystan växer och trycker på omgivande nervvävnad. Trots att dessa tumörer är godartade utgör de därför en viktig riskfaktor.
- Hemangioblastom i lillhjärnan kan ge upphov till koordinationsstörningar och yrsel, och till ökat tryck i hjärnan (intracerebralt tryck) med trötthet, slöhet, huvudvärk, kräkningar och sänkt medvetandegrad.
- Hemangioblastom i hjärnstammen kan påverka specifika hjärnstamscentra eller bansystem och orsaka neurologiska symtom, till exempel olika förlamningstillstånd, känselstörning och sväljsvårigheter.
- Hemangioblastom i ryggmärgen ger upphov till känselstörningar (stickningar, domning, minskad eller ökad känslighet) eller smärta i någon del av kroppen, svaghet eller förlamningar i armar eller ben, men kan också påverka funktioner som kontroll av urinblåsan.
Ibland inträffar plötsliga blödningar i hemangioblastom i lillhjärna, hjärnstam eller ryggmärg. Man får då nya neurologiska symtom. Ett vanligt symtom är akut påkommen svår huvudvärk och sjunkande medvetandegrad.
I innerörat kan personer med sjukdomen utveckla så kallad endolymphatic sac tumors (svensk översättning saknas), som kan orsaka hörselnedsättning, öronsus (tinnitus), balansstörning och ansiktsförlamning (facialispares), genom att tumören trycker på ansiktsnerven. Om tumörerna visar tecken på att förstöra omgivande benvävnad bör de opereras.
Om njurcancer utvecklas sker det vanligen i vuxen ålder. Risken tilltar med åren och nära hälften av anlagsbärarna kommer att drabbas under livet. Enstaka personer utvecklar njurcancer redan i tonåren. Njurcellscancer ger vanligen inga symtom i tidiga stadier av sjukdomen och måste därför diagnostiseras med röntgen eller ultraljudsundersökningar. Cystor i njurarna är vanliga, men de är godartade och behöver sällan opereras.
Binjuretumörer (feokromocytom) drabbar 10-20 procent av dem som har sjukdomen. Tumörerna frisätter stresshormonerna adrenalin och noradrenalin. I tidiga stadier ger tumörerna oftast inga symtom, men senare kan de orsaka blodtryckshöjning eller episoder med blodtryckshöjning, hjärtklappning, svettning och huvudvärk. Feokromocytom kan ibland utvecklas utanför binjurarna längs den så kallade sympatiska gränssträngen, eller i särskilda strukturer på halsen (glomulus caroticum), och kallas då paragangliom.
Personer med von Hippel-Lindaus sjukdom kan utveckla tumörer i den endokrina delen (Langerhanska öarna) av bukspottkörteln. Dessa tumörer producerar vanligen inte några hormoner, men om de får växa till större storlek blir de elakartade (maligna). Dessutom utvecklas ofta cystor i bukspottkörtelns exokrina del (som producerar enzymer för tarmkanalen). Cystorna är godartade och behöver sällan åtgärdas.
Ibland kan andra typer av tumörer förekomma vid von Hippel-Lindaus sjukdom. Dessa tumörer kan orsaka olika symtom eller ger inga symtom. Godartade tumörer i bitestiklarna (cystadenom) ger vanligen inga symtom, men anses kunna påverka fertiliteten. Liknande tumörer förekommer i de bindvävsband (ligamenta flava) som förankrar livmodern. Kärltumörer kan ibland uppkomma i lever, lungor och andra inre organ utan att orsaka symtom. Om de utvecklas i synnerven kan de dock orsaka blindhet, i hypofysen kan de ge hormonella störningar och om de utvecklas i urinblåsan kan de göra det svårt att tömma blåsan. I sällsynta fall producerar tumörer aktiva hormoner, exempelvis erythropoetin, som ökar bildningen av röda blodkroppar.
Sammantaget har personer med von Hippel-Lindaus sjukdom starkt ökad risk för allvarliga tumörsjukdomar och en för tidig död. De senaste åren har dock omhändertagandet av personer med von Hippel-Lindaus sjukdom förbättrats, och ansträngningar görs för att komplikationer ska upptäckas på ett tidigt stadium då de kan behandlas effektivt. Detta har avsevärt förbättrat prognosen för sjukdomen.
von Hippel-Lindaus sjukdom kan vara svår att diagnostisera eftersom den yttrar sig på olika sätt. Grundläggande är att utreda om den finns i familjen, kliniska undersökningar och DNA-undersökning. Om släktingar till personer med misstänkt von Hippel-Lindaus sjukdom har tumörer som kan bero på den, gör detta diagnosen troligare.
Om läkaren misstänker att en person kan vara anlagsbärare för von Hippel-Lindaus sjukdom, bör mer omfattande undersökningar göras. De innefattar röntgenundersökningar med datortomografi (CT, DT) eller magnetkameraundersökning (MR) av hjärna, ryggmärg, njurar, binjurar och bukspottkörtel. En noggrann ögonundersökning av näthinnans centrala och perifera delar ska göras. Mängden utsöndrade stresshormoner (katekolaminer) bestäms i en dygnsmängd urin (tU-katekolaminer) eller i ett blodprov (P-metanefriner).
Kliniska diagnostiska kriterier har utvecklats för att avgöra om en person har von Hippel-Lindaus sjukdom. Sjukdomen anses säkerställd om:
- en person uppvisar två eller fler hemangioblastom i lillhjärna, hjärnstam eller ryggmärg, eller multipla kärltumörer i näthinnan (retina)
- en person uppvisar ett hemangioblastom i centrala nervsystemet och samtidigt har sjukdomsyttringar från andra organ, till exempel kärltumörer i näthinnan, multipla njurcystor, njurcancer, multipla cystor i bukspottkörteln, binjuretumör eller bitestikeltumör
- en person med hemangioblastom i näthinnan uppvisar njurcystor, njurcancer, bukspottkörtelcystor, binjuretumör eller bitestikeltumör
- en person har en nära släkting med fastställd diagnos och själv uppvisar ett hemangioblastom eller andra symtom som är typiska för sjukdomen
Njurcellscancer som debuterar i yngre åldrar kan tyda på von Hippel-Lindaus sjukdom.
Det är viktigt att känna till att man kan ha anlag för von Hippel-Lindaus sjukdom utan att uppfylla diagnoskriterierna, vilket kan bero på att unga anlagsbärare vid undersökningstillfället ännu inte utvecklat tecken på sjukdomen.
Med DNA-analys av blod går det hos nästan alla familjer med von Hippel-Lindaus sjukdom att identifiera den sjukdomsorsakande mutationen i VHL-genen. Då kan diagnosen fastställas och bärare av anlaget identifieras innan de utvecklat tecken på sjukdomen.
Släktingar till personer med von Hippel-Lindaus sjukdom ska erbjudas utredning för att klargöra om de är anlagsbärare.
Fosterdiagnostik kan erbjudas vid von Hippel-Lindaus sjukdom. Provrörsbefruktning (in vitro fertilisering) med preimplantatorisk genetisk diagnostik är under utveckling.
Alla anlagsbärare för von Hippel-Lindaus sjukdom bör erbjudas ett kontrollprogram med årliga undersökningar av läkare med olika specialiteter och som är förtrogna med sjukdomen. Det minskar kraftigt riskerna för sjukdom och död i von Hippel-Lindaus sjukdom. Målet är att upptäcka tumörer på ett tidigt stadium då de oftast kan behandlas framgångsrikt.
I familjer med von Hippel-Lindaus sjukdom bör barnen ha en barnläkare som är informerad och uppmärksam på risken för sjukdomen hos dem. Hos barn bör man kontrollera ögonbottnarna redan från 3-5 års ålder, eller så snart de klarar av att genomföra undersökningen. Risken för feokromocytom kan undersökas i urinprov. Från 10 års ålder bör barnen genomföra hela kontrollprogrammet.
Kontrollprogram:
- Läkarbesök som innefattar patientens redogörelse för symtom, problem och annat som berör sjukdomen (anamnes), nuvarande tillstånd (status) inklusive neurologisk undersökning.
- Näthinnan kontrolleras av ögonläkare genom undersökning av ögat (oftalmoskopi). Eventuellt görs kärlundersökning (fluoresceinangiografi).
- Njurarna, binjurarna och bukspottkörteln undersöks årligen med ultraljud, datortomografi (DT) eller magnetkamera (MR). (För personer som kommer att undersökas upprepade gånger är MR att föredra framför DT.)
- Centrala nervsystemet undersöks med magnetkamera. Detta genomförs årligen eller när misstänkta neurologiska symtom uppkommit. Vid misstanke om endolymphatic sac tumor görs hörselundersökning (audiometri) och eventuellt särskilt inriktad MR.
- I en dygnsmängd urin analyseras noradrenalin, adrenalin och deras nedbrytningsprodukter (tU-katekolaminer). Alternativt kan P-metanefriner undersökas i blodprov. Om värden är förhöjda undersöks med magnetkamera om det har uppstått en binjuretumör. Feokromocytom utanför binjurarna kan påvisas med bildframställning med hjälp av ett radioaktivt spårämne (skintigrafi).
Dessa årliga kontroller ska givetvis fortsätta även efter att man fått symtom på von Hippel-Lindaus sjukdom, eftersom det finns fortsatt risk att utveckla nya sjukdomsyttringar. Om små njurtumörer upptäcks (mindre än 3-4 cm) väljer urologen vanligen att avvakta med operation. Det kan då vara nödvändigt att kontrollera njurarna oftare, till exempel varje halvår. Personer med sjukdomen ska uppmanas att kontakta sin läkare om neurologiska symtom uppkommer mellan de årliga kontrollerna.
Det kliniska kontrollprogrammet är krävande för patienterna. Det är lämpligt att undersökningarna samordnas så att de kan genomföras under ett par dagar. På det sättet slipper patienterna att ständigt oroas inför nya undersökningar som kanske visar uppkomsten av nya tumörer.
DNA-undersökningar kan användas för att identifiera anlagsbärare i släkter med von Hippel-Lindaus sjukdom. Sådan anlagstestning ska erbjudas alla släktingar som kan ha ärvt anlaget. Testning gör det möjligt att begränsa de årliga kontrollerna till dem som har sjukdomsanlaget.
Att låta DNA-testa sig själv eller sina barn kan vara ett etiskt och psykologiskt svårt beslut. Oberoende om DNA-testning är genomförd eller inte ska personer med 50 eller 25 procents risk för von Hippel-Lindaus sjukdom erbjudas det kliniska kontrollprogrammet för att tillförsäkras bästa möjliga behandling.
Samtliga tumörer som orsakas av von Hippel-Lindaus sjukdom kan behandlas. Behandlingen är vanligen kirurgisk.
Kärltumörer i näthinnan behandlas med laser av ögonläkare. Det är en lindrig metod, som inte brukar orsaka obehag. Större kärltumörer kan köldbehandlas.
Njurcellscancer vid von Hippel-Lindaus sjukdom bör så långt det är möjligt opereras med speciella njursparande tekniker. Orsaken är att personer med sjukdomen löper stor risk att utveckla nya njurtumörer. Genom att spara njurvävnad vid varje operation går det att förebygga att patienten blir beroende av dialysbehandling. Vid njursparande kirurgi opererar urologen bara bort själva tumören eller den sektor av njuren där tumören sitter (partiell nefrektomi). Endast om njuren innehåller mycket stora tumörer eller ett stort antal cancertumörer brukar hela njuren opereras bort (nefrektomi). Resultaten av njursparande kirurgiska metoder är goda, och dessa metoder verkar inte innebära ökad risk för spridning av cancern. Enstaka personer kommer efter upprepade operationer ändå att behöva dialys eller njurtransplantation.
Feokromocytom finns oftast i binjuren och opereras bort med särskild teknik. De är vanligen godartade men kan bli elakartade. Feokromocytom som spridit sig eller inte kan opereras kan behandlas med strålning.
Före alla former av operation, eller vid graviditet och förlossning, ska personer med sjukdomen kontrolleras för att utesluta feokromocytom, eftersom de kan orsaka farliga blodtryckshöjningar under en operation eller förlossning.
Hemangioblastom i centrala nervsystemet opereras i allmänhet endast om de orsakar symtom. Operation i förebyggande syfte kan komma ifråga om risken bedöms stor att tumörerna i framtiden kommer att medföra allvarliga neurologiska symtom. Vanligen kan operationen ske som ett i förväg planerat neurokirurgiskt ingrepp (elektiv operation), då det går att planera noga och därmed minska riskerna för komplikationer. Ibland väljer kirurgen att minska tumörernas storlek genom att med särskild röntgenstyrd teknik minska blodförsörjningen till dem (endovaskulär embolisering) innan operationen genomförs. Ibland inträffar blödningar i hemangioblastom då en akut operation kan bli nödvändig för att rädda patientens liv eller för att undvika permanenta förlamningstillstånd. Alla hemangioblastom opereras dock inte, eftersom de inte alltid växer eller orsakar symtom.
Vid graviditet bör kvinnor med hemangioblastom i centrala nervsystemet förlösas med kejsarsnitt.
Barn och vuxna med sjukdomen och deras anhöriga kan behöva kontakt med kurator och/eller psykolog för psykologiskt och socialt stöd.
--
Ett centrum för von Hippel-Lindaus sjukdom finns vid Akademiska sjukhuset i Uppsala. I gruppen ingår läkare och specialister med kompetens inom neurologi, klinisk genetik, neurokirurgi, neuroradiologi, endokrinologisk kirurgi, endokrinologisk onkologi, ögonsjukdomar och urologi.
Information kan fås av docent Leif Wiklund, se adress under rubriken Resurspersoner.
Centrumet erbjuder utredningar och behandling av personer som har eller misstänks ha von Hippel-Lindaus sjukdom. Här erbjuds också diskussion och erfarenhetsutbyte med läkare och patienter runt om i landet.
Cancergenetiska mottagningar finns vid samtliga universitetssjukhus.
Många med sjukdomen följer det kliniska kontrollprogrammet vid olika sjukhus i landet men remitteras vanligen till regionsjukhus när speciella kirurgiska ingrepp blir aktuella.
Klinisk utredning och uppföljning, genetiska utredningar
Docent Leif Wiklund, Neurologkliniken, Neurocentrum, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 50 03, e-post leif.wiklund@akademiska.se
Molekylärgenetiska analyser
Sjukhusgenetiker, fil dr Margareta Nordling, Avdelningen för Klinisk Genetik, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, 416 85 Göteborg, tel 031-343 41 62.
Neurokirurgi
Överläkare Per Enblad, Neurokirurgiska kliniken, Neurocentrum, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00.
Avdelningsläkare Pelle Nilsson, Neurokirurgiska kliniken, Neurocentrum, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00.
Urologi
Överläkare Mikael Häggman, Urologkliniken, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00.
Endokrin kirurgi
Professor Göran Åkerström, Kirurgkliniken, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00.
Endokrin onkologi
Avdelningsläkare Staffan Welin, Kliniken för onkologisk endokrinologi, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00.
Ögonmedicinska frågeställningar
Överläkare Zoran Tomic, Ögonkliniken, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00.
Docent Per Törnquist, Ögonkliniken, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00.
Kontakta The VHL Family Alliance, se under rubriken Handikapporganisation.
The VHL Family Alliance (internationell patientorganisation för personer med von Hippel-Lindaus sjukdom och deras anhöriga), 171 Clinton Road, Brookline, MA 02445-5815 USA, tel 0091-617 277-5667, fax 0091-617 734-8233,
e-post info@vhl.org, internetadress www.vhl.org
Forening for von Hippel Lindau patienter og pårörende. Den danska patientorganisationen representerar The VHL Family Alliance i Skandinavien.Vibeke och Richard Harbud, Veddelev, Fiskervejen 10, Dk-4000 Roskilde, Danmark, tel 00945-46 75 70 33, e-post harbud@post5.tele.dk, internetadress www.vhl-danmark.dk
Kontaktperson i Sverige: Mikael Eriksson, Mandelblomstigen 1, 589 23 Linköping, tel 013-15 36 66, mobil 0708-17 32 32, fax 013-12 52 25,
e-post mikael.eriksson@maxm.se
Sveriges Cancersjukas Riksförbund, besöksadress Karlbergsvägen 48, postadress Box 21103, 100 31 Stockholm, tel 08-31 82 05, fax 08-32 07 60, e-post info@cancersjukasriksf.org,
internetadress www.cancersjukasriksf.org
NHR, Neurologiskt Handikappades Riksförbund, besöksadress S:t Eriksgatan 44, postadress Box 49084, 100 28 Stockholm, tel 08-677 70 10, fax 08-24 13 15,
e-post nhr@nhr.se, internetadress www.nhr.se
SRF, Synskadades Riksförbund, besöksadress Sandsborgsvägen 52, postadress 122 88 Enskede, tel 08-39 90 00, fax 08-39 93 22, e-post info@srfriks.org, internetadress www.srfriks.org
För närmare information kontakta personerna under rubriken Resurspersoner.
The VHL Family Alliance anordnar internationella konferenser om von Hippel-Lindaus sjukdom. För närmare information se adress till deras webbplats under rubriken Handikapporganisation.
Svensk forskning och utveckling
Leif Wiklund (Uppsala) och Margareta Nordling (Göteborg) studerar familjer med von Hippel-Lindaus sjukdom. Mutationer identifieras och korreleras med den kliniska bilden. En variation i VHL-genens kodande sekvens har identifierats.
Professor Lorenz Poellinger och medarbetare vid Instutionen för Cell- och Molekylärbiologi vid Karolinska Institutet, Stockholm, studerar Hypoxia-inducible Factor-1alfa och dess samverkan med VHL-proteinet, vilken utgör en huvudmekanism för VHL-genens funktion.
Internationell forskning och utveckling
Internationellt pågår intensiv forskning om sjukdomen, och det är endast möjligt att ange ett fåtal av dessa forskningsverksamheter.
En engelsk forskargrupp under ledning av Professor Eamonn R Maher, Division of Medical Genetics, University of Birmingham, har genomfört en rad grundläggande och viktiga studier av förekomst, förlopp och behandling av sjukdomen.
En grupp under ledning av Dr Edward H Oldfield, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Bethesda, Maryland, USA, har studerat utvecklingen av hemangioblastom i centrala nervsystemet, och hur de bör behandlas. Ett flertal grupper arbetar med utveckling av nya operationsmetoder för njurcancer som syftar till att göra ingreppen skonsammare för patienten och mindre skadliga för njurfunktionen, till exempel laparoskopisk operationsteknik (titthålsteknik) och särskilda instrument som oskadliggör tumören med värme eller frysning.
Ett internationellt konsortium under ledning av Dr Bertrand Zbar, National Cancer Institute, Frederick, Maryland, USA, har identifierat VHL-genen och beskrev dess bassekvens (Latif et al, 1993). Många forskargrupper har identifierat sjukdomsorsakande mutationer i VHL-genen, och dessa registreras i en fritt tillgänglig databas (The VHL Mutations Database, www.umd.be). Professor Hartmut P Neumann, Freiburg, Tyskland, upptäckte att olika mutationer resulterar i utveckling av delvis olika tumörtyper, och senare har man kunnat urskilja fyra typer av von Hippel-Lindaus sjukdom, VHL1, VHL2A, VHL2B och VHL2C. Nyligen har det upptäckts att en speciell punktmutation i VHL-genen orsakar en helt annan, recessivt nedärvd sjukdom, Chuvash polycytemia, med ökad bildning av röda blodkroppar och risk för blodproppsbildning.
En rad forskargrupper har bidragit till förståelsen av VHL-proteinets funktion i kroppens celler. En framträdande forskare inom området är W G Kaelin Jr vid Dana-Farber Cancer Institute, Boston, USA. I samverkan med andra proteiner reglerar VHL-proteinet cellernas nivåer av de olika tillväxtfaktorer som anses av betydelse för vävnadernas anpassning till syrebrist. Tumörbildningen kan delvis förklaras av bristande kontroll över dessa faktorer, exempelvis VEGF, vilket har resulterat i försök att hämma tumörtillväxten vid von Hippel-Lindaus sjukdom med läkemedel som blockerar VEGF-receptorer och andra faktorer. VHL-genen tycks även ha andra funktioner i cellerna som kanske kan förklara fler aspekter av von Hippel-Lindaus sjukdom.
Informationsfoldern von Hippel-Lindaus sjukdom (artikelnr 1999-126-1087), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan utan kostnad beställas från Socialstyrelsens publikationsservice, 106 30 Stockholm, fax 035-19 75 29, e-post publikationsservice@socialstyrelsen.se eller tel 075-247 38 80. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.
Information om Sjaeldne Handicap, von Hippel-Lindaus sygdom. Beställning: Center for Små Handicapgrupper, Bredgade 25, Opg. F, DK-1260 Köpenhamn K, Danmark, tel 00945 339 140 20.
The VHL Family Alliance publicerar information om von Hippel-Lindaus sjukdom. Via Internet finns Newsletter tillgängligt med nyheter, förslag och åsikter samt en engelskspråkig ”Handbook for patients, families and medical professionals”, se adress under rubrik Handikapporganisation.
Chen F, Kishida T, Yao M, Hustad T, Glavac D, Dean M, Gnarra JR, Orcutt ML, Duh FM, Glenn G et al. Germline mutations in the von Hippel-Lindau disease tumour suppressor gene: correlations with phenotype. Hum Mutat 1995; 5: 66-75.
George DJ, Kaelin Jr WG. The von Hippel-Lindau protein, vascular endothelial growth factor, and kidney cancer. N Eng J Med 2003; 349: 419-420.
Hergovich A, Lisztwan J, Barry R, Ballschmieter P, Kerk W. Regulation of microtubule stability by the von Hippel-Lindau tumour supressor protein pVHL. Nature Cell Biol 2003; 5: 64-70.
Hoffman MA, Ohh M, Yang H, Klco JM, Ivan M, Kaelin WG. Von Hippel-Lindau protein mutants linked to type 2C VHL disease preserve the ability to downregulate HIF. Hum Mol Genet 2001; 10: 1019-1027.
Latif F, Tory K, Gnarra J, Yao M, Duh FM, Orcutt ML, Stackhouse T, Kuzmin I, Modi W, Geil L et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumour suppressor gene. Science 1993; 260(5112): 1317-1320.
Lindau A. Studien über Kleinhirncysten. Bau, Pathogenese, und Beziehungen zur Angiomatosis retinae. Acta path et microbiol scandinav 1926; Suppl 1.
Lonser RR, Glenn GM, Walther M, Chew EY, Libutti SK, Linehan WM, Oldfield EH. Von Hippel-Lindau disease. The Lancet 2003; 361: 2059-2067.
Maher ER, Yates JRW, Harries R, Benjamin C, Harris R, Moore AT, Ferguson-Smith. Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. Q J Med 1990; 77: 1151-1163.
Wiklund L, Nordling M, Engwall Y, Martinsson T, Szentgyörgyi E, Wahlström J. Von Hippel-Lindaus ärftliga tumörsyndrom. Mutationsanalys kan förbättra prognosen. Läkartidningen 1995; 92: 1093-1096.
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man),
internetadress www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Sökord: von hippel-lindau syndrome
HGMD Cardiff - Human Gene Mutation Database
Listar alla sjukdomsorsakande mutationer för olika sjukdomar, t ex von Hippel-Lindaus sjukdom.
Internetadress www.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/hgmd0.html
he UMD central Website: VHL Mutation database. Listar de flesta publicerade mutationerna i VHL-genen och anger kliniska observationer.
Internetadress www.omd.be
Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.
Den medicinska expert som skrivit underlaget är Leif Wiklund, docent, Neurologkliniken, Neurocentrum, Akademiska sjukhuset, Uppsala.
Berörda handikapporganisationer/patientföreningar har givits tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.
En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.
Publiceringsdatum: 2005-11-29
Version: 2.0
För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 400, 405 30 Göteborg tel 031-786 55 90, fax 031-786 55 91,
e-post ovanligadiagnoser@gu.se.