/
/

von Hippel-Lindaus sjukdom

  • Diagnos: von Hippel-Lindaus sjukdom
  • Synonymer: Hippel-Lindaus syndrom, Lindaus sjukdom, Retinocerebellär angiomatos

Innehåll


Publiceringsdatum: 2013-12-10
Version: 3.1

ICD-10

Q85.8C

Sjukdom/skada/diagnos

von Hippel-Lindaus sjukdom är ett ärftligt syndrom som medför starkt ökad risk att utveckla tumörer och vätskefyllda blåsor (cystor) i olika delar av kroppen. Tumörerna kan vara godartade (benigna) eller elakartade (maligna) och är ofta multipla, vilket innebär att de utvecklas på flera ställen i vävnaderna.

Namnet von Hippel-Lindaus sjukdom syftar på de två läkare som förknippas med upptäckten av sjukdomen. Den tyske ögonläkaren Eugen von Hippel beskrev 1904 flera patienter med multipla kärltumörer i ögats näthinna och kallade tillståndet angiomatosis retinae. Arvid Lindau, svensk patolog, kunde i sin avhandling 1926 visa att angiomatosis retinae ingick i ett syndrom som även omfattade hemangioblastom i lillhjärnan, njurcellscancer och andra tumörer.

Förekomst

Förekomsten av von Hippel-Lindaus sjukdom har i detalj studerats i delar av England och Tyskland. Man har beräknat att 2-3 personer per 100 000 föds med en mutation (förändrat arvsanlag) som orsakar sjukdomen. Sammanlagt uppskattas antalet anlagsbärare och sjuka personer till knappt 2 per 100 000 invånare. Sannolikt är siffran för Sverige av samma storleksordning, vilket skulle innebära att cirka 160 personer i landet bär på en mutation som orsakar sjukdomen.

Orsak till sjukdomen/skadan

Sjukdomen orsakas av en förändring (mutation) i arvsanlaget (genen) VHL, belägen på den korta armen av kromosom 3 (3p25-26). VHL är en tumörsuppressorgen, vilket innebär att den styr bildningen av (kodar för) ett protein som reglerar cellernas tillväxt och utmognad. VHL-proteinet samverkar med andra proteiner i cellen och reglerar på så sätt cellernas nivå av olika tillväxtfaktorer, exempelvis VEGF (vascular endothelial growth factor), som har betydelse för cellernas tillväxt i olika vävnader.

Personer med von Hippel-Lindaus sjukdom har ärvt en muterad VHL från en av föräldrarna och fått en normal VHL från den andra föräldern.

Utvecklingen av kroppens celler kan kontrolleras med bara en fungerande VHL. Slumpmässigt under livet kan den enda fungerande VHL förändras i någon cell, som då kommer att helt sakna en fungerande VHL. Celler som bär två muterade VHL är potentiella tumörceller som kan börja dela sig på ett okontrollerat sätt och ge upphov till tumörer. Att tumörutvecklingen orsakas av en tvåstegsmutation kan förklara varför personer i en familj med von Hippel-Lindaus sjukdom kan påverkas olika svårt och utveckla tumörer i helt olika delar av kroppen.

Hittills (2013) har över 260 olika mutationer i VHL identifierats, som alla kan ge upphov till von Hippel-Lindaus sjukdom. Olika mutationer ger något olika sjukdomsbild. Vissa mutationer medför låg risk för utveckling av binjuretumörer (feokromocytom) och har fått benämningen von Hippel-Lindaus sjukdom typ 1, medan andra medför hög risk och benämns von Hippel-Lindaus sjukdom typ 2.

Ärftlighet

von Hippel-Lindaus sjukdom nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om den ena föräldern har sjukdomen, det vill säga har en normal gen (arvsanlag) och en muterad gen (förändrat arvsanlag), blir risken för såväl söner som döttrar att ärva sjukdomen 50 procent. De barn som inte fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Figur: Autosomal dominant nedärvning

Mutationen som orsakar von Hippel-Lindaus sjukdom har hög genomslagskraft (penetrans), vilket innebär att nästan alla som ärvt den kommer att bli sjuka.

Hos 10-20 procent har sjukdomen uppkommit som en nymutation (en förändring av arvsanlagen uppträder för första gången hos personen själv och är inte nedärvd från någon av föräldrarna). Föräldrar till ett barn med en nymutation har därför låg risk att på nytt få ett barn med sjukdomen. Den nyuppkomna förändringen i arvsmassan hos barnet blir dock ärftlig, och som vuxen riskerar hon/han att föra den muterade genen vidare till sina barn.

Det går inte att helt utesluta förekomst av germinal mosaicism, det vill säga att en andel av könscellerna hos någon av föräldrarna har mutationen. Den finns då inte i alla kroppens celler. Detta kan medföra en lindrigare sjukdomsbild, och det är svårt att påvisa mutationen i blodprov.

Symtom

De tumörer som främst förknippas med von Hippel-Lindaus sjukdom är kärltumörer (hemangioblastom) i lillhjärnan , hjärnstammen, ryggmärgen och ögats näthinna (angiomatosis retinae). Andra tumörer som kan utvecklas vid sjukdomen är tumörer i endolymfatiska säcken i innerörat, njurcancer samt tumörer i binjurarna (feokromocytom) och bukspottkörteln (endokrina pankreastumörer).

Svårighetsgraden skiljer sig mellan olika personer. Eftersom personer med sjukdomen utvecklar olika typer av tumörer, som i sin tur kan uppstå vid olika åldrar, varierar symtomen mycket. Även inom samma familj kan olika tumörtyper utvecklas.

Tecken på sjukdom visar sig vanligen i 25- till 35-årsåldern, men variationen är stor. En del kan få symtom redan tidigt i barndomen. Sjukdomstecken och symtom ökar med stigande ålder, och vid 50 års ålder har 95 procent utvecklat något eller några symtom. Det finns också enstaka personer som uppnår hög ålder utan att få några symtom, men tumörer i olika organ har trots detta gått att påvisa med röntgenundersökningar. Oftast måste personer med sjukdomen genomgå flera operationer och behandlingar under sin livstid.

Retinala hemangioblastom är godartade tumörer i ögats näthinna och finns hos minst 60 procent. De kan utvecklas redan i småbarnsåldern, men det är vanligare att det sker senare i livet. Ofta ger tumörerna inga symtom, men om de inte behandlas kan de orsaka blödningar, näthinnesvullnad (ödem) och näthinneavlossning, vilket leder till synförlust av olika svårighetsgrad beroende på utbredningen. Utan behandling kan tumörerna leda till blindhet på det ena eller på bägge ögonen.

Hemangioblastom i centrala nervsystemet förekommer hos 60-80 procent och kan utvecklas från tioårsåldern eller senare i livet. Dessa kärltumörer är vanligen cystiska, vilket innebär att de består av ett litet kärlnystan (den egentliga tumören) och en större cysta som innehåller vätska bildad av kärlnystanet. Mängden vätska kan öka, vilket leder till att tumören och cystan växer och trycker på omgivande nervvävnad. Trots att tumörerna är godartade kan de ge symtom.

  • Hemangioblastom i lillhjärnan kan ge upphov till balans- och koordinationsstörningar och yrsel samt ökat tryck i hjärnan (intracerebralt tryck) med trötthet, slöhet, huvudvärk, kräkningar och sänkt medvetandegrad.
  • Hemangioblastom i hjärnstammen kan påverka specifika områden i hjärnstammen eller bansystemen och orsaka neurologiska symtom, till exempel olika förlamningstillstånd, känselstörning (stickningar, domning, minskad eller ökad känsel) och svårigheter att svälja.
  • Hemangioblastom i ryggmärgen ger upphov till känselstörningar eller smärta i någon del av kroppen samt svaghet eller förlamningar i armar eller ben men kan också påverka funktioner som kontroll av urinblåsa och tarm.

Ibland inträffar plötsliga blödningar i hemangioblastom i lillhjärnan, hjärnstammen eller ryggmärgen, som gör att nya neurologiska symtom uppstår. Ett vanligt symtom är akut påkommen svår huvudvärk och sjunkande medvetandegrad.

I innerörat kan tumörer utvecklas i endolymfatiska säcken, vilken reglerar mängden vätska där, (endolymphatic sac tumors) och orsaka hörselnedsättning, öronsus (tinnitus) och balansstörning. Tumörer kan också trycka på en av ansiktsnerverna och ge ansiktsförlamning (facialispares). Visar tumörerna tecken på att förstöra omgivande benvävnad bör de opereras.

Om njurcancer utvecklas sker det vanligen i vuxen ålder. Risken ökar med åren och nära hälften kommer att drabbas under livet. Hos enstaka personer utvecklas njurcancer redan i tonåren. Njurcellscancer ger vanligen inga symtom i tidiga stadier av sjukdomen och måste därför diagnostiseras med röntgen eller ultraljudsundersökningar. Cystor i njurarna är vanliga och godartade. De behöver sällan opereras.

Binjuretumörer (feokromocytom) utvecklas hos 10-20 procent av dem som har sjukdomen. Tumörerna frisätter stresshormonerna adrenalin och noradrenalin. I tidiga stadier ger de oftast inga symtom, men de kan senare orsaka blodtryckshöjning eller episoder med blodtryckshöjning, hjärtklappning, svettning och huvudvärk. Feokromocytom kan ibland utvecklas utanför binjurarna längs den så kallade sympatiska gränssträngen, eller i särskilda strukturer på halsen (glomus caroticum), och kallas då paragangliom.

Personer med von Hippel-Lindaus sjukdom kan utveckla tumörer i den endokrina delen (Langerhanska öarna) av bukspottkörteln. Dessa tumörer producerar vanligen inte några hormoner, men om de får växa till större storlek blir de maligna. Dessutom utvecklas ofta cystor i bukspottkörtelns exokrina del (som producerar enzymer för tarmkanalen). Cystorna är godartade och behöver sällan opereras.

Ibland kan även andra typer av tumörer förekomma vid von Hippel-Lindaus sjukdom. En del ger inga symtom, medan andra orsakar olika symtom. Godartade tumörer i bitestiklarna (cystadenom) hos män ger vanligen inga symtom men kan påverka fertiliteten. Liknande tumörer förekommer i de bindvävsband (ligamenta flava) som förankrar livmodern hos kvinnor. Kärltumörer kan ibland uppkomma i lever, lungor och andra inre organ utan att orsaka symtom. Om de däremot utvecklas i synnerven kan de orsaka blindhet, i hypofysen kan de ge hormonella störningar, och de kan göra det svårt att tömma urinblåsan om de utvecklas där. I sällsynta fall producerar tumörer aktiva hormoner, exempelvis erytropoetin, som ökar bildningen av röda blodkroppar.

Under de senaste åren har prognosen för personer med von Hippel-Lindaus sjukdom förbättrats avsevärt. Ett bättre omhändertagande av personer med sjukdomen har medfört att tumörer och komplikationer upptäcks tidigare, vilket minskat risken för allvarlig tumörsjukdom och för tidig död.

Diagnostik

Eftersom sjukdomen yttrar sig på olika sätt kan den vara svår att diagnostisera. Diagnosen grundas på familjehistoria, kliniska undersökningar och DNA-undersökning. Om fler i familjen har tumörer som kan bero på von Hippel-Lindaus sjukdom är diagnosen troligare.

Utredningen innefattar röntgenundersökningar med datortomografi (CT) eller magnetkameraundersökning (MR) av hjärna, ryggmärg, njurar, binjurar och bukspottkörtel. En noggrann ögonundersökning av näthinnans centrala och perifera delar ska göras. Mängden utsöndrade stresshormoner (katekolaminer) bestäms i en dygnsmängd urin (tU-katekolaminer) eller i ett blodprov (P-metanefriner).

Kliniska diagnostiska kriterier har utvecklats för att avgöra om en person har von Hippel-Lindaus sjukdom. Sjukdomen anses säkerställd om en person har

  • två eller fler hemangioblastom i lillhjärna, hjärnstam eller ryggmärg, eller multipla kärltumörer i näthinnan (retina)
  • hemangioblastom i centrala nervsystemet tillsammans med sjukdomsyttringar från andra organ, till exempel kärltumörer i näthinnan, multipla njurcystor, njurcancer, multipla cystor i bukspottkörteln, binjuretumör eller bitestikeltumör
  • hemangioblastom i näthinnan i kombination med njurcystor, njurcancer, bukspottkörtelcystor, binjuretumör eller bitestikeltumör
  • hemangioblastom eller andra symtom som är typiska för sjukdomen i kombination med att en nära släkting har en fastställd diagnos.

Njurcellscancer i yngre åldrar kan också tyda på von Hippel-Lindaus sjukdom.

Det är viktigt att känna till att man kan bära på en mutation som orsakar von Hippel-Lindaus sjukdom utan att uppfylla diagnoskriterierna, vilket kan bero på att man vid undersökningstillfället ännu inte utvecklat några tecken på sjukdomen.

Hos nästan alla familjer med von Hippel-Lindaus sjukdom går det att identifiera den sjukdomsorsakande mutationen i VHL med DNA-analys av blod. Diagnosen kan då fastställas och bärare av anlaget identifieras innan de utvecklat tecken på sjukdomen.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Släktingar till personer med von Hippel-Lindaus sjukdom ska erbjudas utredning för att klargöra om de är anlagsbärare. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/åtgärder

Alla anlagsbärare för von Hippel-Lindaus sjukdom bör erbjudas ett kontrollprogram med årliga undersökningar för att upptäcka tumörer på ett tidigt stadium. Eftersom tumörerna då oftast kan behandlas framgångsrikt minskar detta kraftigt riskerna för sjukdom och för tidig död. Undersökningarna görs av olika specialistläkare med kunskap om sjukdomen.

Barn i familjer med sjukdomen bör ha kontakt med en barnläkare som är uppmärksam på risken för att sjukdomen utvecklas. Ögonbottnarna bör kontrolleras från tre-fem års ålder eller så snart barnet klarar av att genomföra undersökningen. Risken för feokromocytom kan undersökas i urinprov. Hela kontrollprogrammet bör genomföras från tio års ålder.

Kontrollprogram:

  • Läkarbesök som innefattar den egna sjukdomsberättelsen (anamnesen) och nuvarande hälsotillstånd (status) inklusive neurologisk undersökning.
  • Näthinnan kontrolleras av ögonläkare genom undersökning av ögat (oftalmoskopi). Eventuellt görs kärlundersökning (fluoresceinangiografi).
  • Njurarna, binjurarna och bukspottkörteln undersöks årligen med ultraljud, datortomografi (CT) eller magnetkamera (MR). Vid upprepade undersökningar är magnetkamera att föredra på grund av strålningsrisken vid datortomografi.
  • Centrala nervsystemet undersöks med magnetkamera. Detta görs årligen eller vid misstänkta neurologiska symtom. Vid misstanke om tumör i endolymfatiska säcken i innerörat görs hörselundersökning (audiometri) och eventuellt särskilt inriktad magnetkameraundersökning.
  • I en dygnsmängd urin analyseras noradrenalin, adrenalin och deras nedbrytningsprodukter (tU-katekolaminer). Alternativt kan P-metanefriner undersökas i blodprov. Om värden är förhöjda undersöks med magnetkamera om det har uppstått en binjuretumör. Feokromocytom utanför binjurarna kan påvisas genom att bilderna framställs med hjälp av ett radioaktivt spårämne (skintigrafi).

De årliga kontrollerna ska fortsätta även efter att man fått symtom på sjukdomen, eftersom det finns fortsatt risk att utveckla nya tumörer. Upptäcks nya små njurtumörer (mindre än tre-fyra centimeter) väljer urologen oftast att avvakta med operation. Det kan då vara nödvändigt att kontrollera njurarna oftare, till exempel varje halvår. Om neurologiska symtom uppkommer mellan de årliga kontrollerna ska man kontakta sin läkare. Undersökningarna bör samordnas så att de kan genomföras under ett par dagar.

DNA-undersökningar kan användas för att identifiera anlagsbärare i släkter med von Hippel-Lindaus sjukdom. Sådan anlagstestning erbjuds alla släktingar som kan ha ärvt anlaget. Testning gör det möjligt att begränsa de årliga kontrollerna till dem som har sjukdomsanlaget, men att låta DNA-testa sig själv eller sina barn kan vara ett etiskt och psykologiskt svårt beslut. Oberoende om DNA-testning är genomförd eller inte erbjuds personer med 50 eller 25 procents risk för von Hippel-Lindaus sjukdom det kliniska kontrollprogrammet för att tillförsäkras bästa möjliga behandling.

Behandling

Samtliga tumörer som orsakas av von Hippel-Lindaus sjukdom kan behandlas, vanligen kirurgiskt.

Kärltumörer i näthinnan behandlas med laser av en ögonläkare. Det är en lindrig metod, som inte brukar orsaka obehag. Större kärltumörer kan köldbehandlas.

Njurcellscancer vid von Hippel-Lindaus sjukdom bör så långt möjligt opereras med speciella tekniker för att spara njurvävnad och därmed förebygga framtida behov av dialysbehandling. Orsaken är att personer med sjukdomen löper stor risk att utveckla nya njurtumörer. Vid njursparande kirurgi opererar urologen bara bort själva tumören eller den del av njuren där tumören sitter (partiell nefrektomi). Endast om njuren innehåller mycket stora tumörer eller ett stort antal cancertumörer brukar hela njuren opereras bort (nefrektomi).

Resultaten av njursparande kirurgiska metoder är goda och verkar inte innebära ökad risk för att cancern ska spridas. Det finns ändå enstaka personer som trots upprepade operationer kommer att behöva dialys eller njurtransplantation. I de fall det inte är lämpligt med njurkirurgi går det att behandla tumörerna med värmevågor (radiofrekvensablation). Metoden kan användas vid mycket små njurtumörer och om det finns tumörer på båda njurarna.

Feokromocytom finns oftast i binjuren och opereras bort med särskild teknik. De är vanligen godartade men kan bli elakartade. Binjuretumörer som spridit sig, eller inte kan opereras, behandlas med strålning. Före alla former av operation, eller vid graviditet och förlossning, ska personer med sjukdomen kontrolleras för att utesluta feokromocytom, eftersom tumörer i binjurarna kan orsaka farliga blodtryckshöjningar under en operation eller förlossning.

Hemangioblastom i centrala nervsystemet opereras i allmänhet bara om de orsakar symtom. Om risken bedöms vara stor för att tumörerna i framtiden kommer att leda till allvarliga neurologiska symtom kan en operation göras i förebyggande syfte. Oftast görs operationen som ett i förväg planerat neurokirurgiskt ingrepp (elektiv operation), då det går att planera noga och därmed minska riskerna för komplikationer. Innan operationen genomförs väljer kirurgen ibland att krympa tumörernas storlek genom att minska deras blodförsörjning med särskild röntgenstyrd teknik (endovaskulär embolisering).

Akut operation för att undvika permanenta förlamningstillstånd eller för att rädda liv kan bli nödvändig om det inträffat en blödning i hemangioblastomet. Vid graviditet bör kvinnor med hemangioblastom i centrala nervsystemet förlösas med kejsarsnitt.

Barn och vuxna med sjukdomen och deras anhöriga kan behöva kontakt med kurator och/eller psykolog för psykologiskt och socialt stöd.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

Ett centrum för von Hippel-Lindaus sjukdom finns vid Akademiska sjukhuset i Uppsala. I gruppen ingår läkare och specialister med kompetens inom neurologi, klinisk genetik, neurokirurgi, neuroradiologi, endokrinologisk kirurgi, endokrinologisk onkologi, ögonsjukdomar och urologi. Centrumet utreder och behandlar personer som har eller misstänks ha von Hippel-Lindaus sjukdom. Här erbjuds också diskussion och erfarenhetsutbyte med läkare och patienter runt om i landet.

Cancergenetiska mottagningar finns vid samtliga universitetssjukhus.

Många med sjukdomen följer det kliniska kontrollprogrammet vid olika sjukhus i landet men remitteras vanligen till regionsjukhus när det blir aktuellt med speciella kirurgiska ingrepp.

Resurspersoner

Molekylärgenetiska analyser:

Sjukhusgenetiker, fil dr Margareta Nordling, Klinisk genetik, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, 416 85 Göteborg, tel 031-343 41 62.

Neurokirurgi:

Överläkare Per Enblad och specialistläkare Pelle Nilsson, neurokirurgiska kliniken, Neurocentrum, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00.

Urologi:

Överläkare Elisabeth Nilsson, urologkliniken, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00.

Endokrin kirurgi:

Professor Per Hellman, kirurgkliniken, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00.

Endokrin onkologi:

Specialistläkare Staffan Welin, kliniken för onkologisk endokrinologi, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00.

Ögonmedicin:

Överläkare Ulrich Spandau och överläkare Eva Landgren, ögonkliniken, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00.

Neurologi:

Professor Anja Smits och specialistläkare Madelen Braun, neurologkliniken, Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala, tel 018-611 00 00.

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

Kontakta The VHL Family Alliance, se under rubriken Intresseorganisationer.

Intresseorganisationer

The VHL Family Alliance (internationell patientorganisation för personer med von Hippel-Lindaus sjukdom och deras närstående), 2001 Beacon St, Suite 208, Boston, MA 02135-7787, USA, tel +1 800 767-4845 eller +1 617 277-5667, e-post info@vhl.org, www.vhl.org.

Forening for von Hippel Lindau patienter og pårörende. Den danska patientorganisationen representerar The VHL Family Alliance i Skandinavien , http://vhl.dk/.
Kontaktperson i Sverige är Mikael Eriksson, Vasavägen 46, 582 33 Linköping, tel 0708-17 32 32, e-post mikael.eriksson@maxm.se.

Sveriges Cancersjukas Riksförbund, besöksadress Barksväg 14 nb, postadress Box 7107, 170 07 Solna, tel 08-31 82 05, fax 08-32 07 60, e-post info@cancersjukasriks.se, www.cancersjukasriks.se.

Neuroförbundet, S:t Eriksgatan 44 (besöksadress), Box 49084, 100 28 Stockholm, tel 08-677 70 10, fax 08-24 13 15, e-post info@neuroforbundet.se, www.neuroforbundet.se

SRF, Synskadades Riksförbund, Sandsborgsvägen 52, 122 88 Enskede, tel 08-39 90 00, fax 08-39 93 22, e-post info@srf.nu, www.srf.nu.

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

För närmare information kontakta personerna under rubriken Resurspersoner.

The VHL Family Alliance anordnar internationella konferenser om von Hippel-Lindaus sjukdom. För närmare information se adress till deras webbplats under rubriken Intresseorganisationer.

Forskning och utveckling (FoU)

Svensk forskning och utveckling

Leif Wiklund (Uppsala) och Margareta Nordling (Göteborg) studerar familjer med von Hippel-Lindaus sjukdom. Mutationer identifieras och korreleras med den kliniska bilden.

Professor Lorenz Poellinger och medarbetare vid Instutionen för Cell- och Molekylärbiologi vid Karolinska Institutet, Stockholm, studerar Hypoxia-inducible Factor-1alfa och dess samverkan med VHL-proteinet, vilken utgör en huvudmekanism för VHL-genens funktion.

Internationell forskning och utveckling

Internationellt pågår intensiv forskning om sjukdomen. Det är därför bara möjligt att ange ett fåtal av dessa forskningsverksamheter.

En engelsk forskargrupp under ledning av professor Eamonn R Maher, Division of Medical Genetics, University of Birmingham, har genomfört en rad grundläggande och viktiga studier av förekomst, förlopp och behandling av sjukdomen.

En grupp under ledning av dr Edward H Oldfield, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Bethesda, Maryland, USA, har studerat utvecklingen av hemangioblastom i centrala nervsystemet, och hur de bör behandlas. Ett flertal grupper arbetar med utveckling av nya operationsmetoder för njurcancer som syftar till att göra ingreppen skonsammare för patienten och mindre skadliga för njurfunktionen, till exempel laparoskopisk operationsteknik (titthålsteknik) och särskilda instrument som oskadliggör tumören med värme eller frysning.

Ett internationellt konsortium under ledning av dr Bertrand Zbar, National Cancer Institute, Frederick, Maryland, USA, har identifierat VHL-genen och beskrev dess bassekvens (Latif et al, 1993). Många forskargrupper har identifierat sjukdomsorsakande mutationer i VHL-genen, och dessa registreras i en fritt tillgänglig databas (The VHL Mutations Database, www.umd.be). Professor Hartmut P Neumann, Freiburg, Tyskland, upptäckte att olika mutationer resulterar i utveckling av delvis olika tumörtyper, och senare har man kunnat urskilja fyra typer av von Hippel-Lindaus sjukdom, VHL1, VHL2A, VHL2B och VHL2C. Ytterligare en tumörtyp har upptäckts under 2000-talet, där en speciell punktmutation i VHL-genen orsakar en helt annan, recessivt nedärvd sjukdom, Chuvash polycytemi. Sjukdomen medför en ökad produktion av röda blodkroppar och därmed en ökad risk för blodproppsbildning.

En rad forskargrupper har bidragit till förståelsen av VHL-proteinets funktion i kroppens celler. En framträdande forskare inom området är W G Kaelin Jr vid Dana-Farber Cancer Institute, Boston, USA. I samverkan med andra proteiner reglerar VHL-proteinet cellernas nivåer av de olika tillväxtfaktorer som anses av betydelse för vävnadernas anpassning till syrebrist. Tumörbildningen kan delvis förklaras av bristande kontroll över dessa faktorer, exempelvis VEGF, vilket har resulterat i försök att hämma tumörtillväxten vid von Hippel-Lindaus sjukdom med läkemedel som blockerar VEGF-receptorer och andra faktorer. VHL-genen tycks även ha andra funktioner i cellerna som kanske kan förklara fler aspekter av von Hippel-Lindaus sjukdom.

Informationsmaterial

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning i folderform. Foldrarna kan beställas eller skrivas ut (se under ”Mer hos oss” i högerspalten).

What you need to know about VHL. A reference handbook for people with von Hippel-Lindau, their families, and support personnel (2012). Omfattande patienthandbok om von Hippel-Lindaus sjukdom som kan beställas från The VHL Family Alliance, www.vhl.org.

Litteratur

Apaydin M, Varer M, Oztekin O. Radiological considerations in von Hippel-Lindeau disease: imaging findings and the review of the literature. Radiol Oncol 2010; 44:164-167.

Bausch B, Jilg C, Gläsker S, Vortmeyer A, Lützen N, Anton A et al. Renal cancer in von Hippel-Lindau disease and related syndromes. Nat Rev Nephrol 2013; 9: 529-538.

Calzada MJ. Von Hippel-Lindau syndrome: molecular mechanisms of the disease. Clin Transl Oncol 2010; 12:160-165.

Charlesworth M, Verbeke CS, Falk GA, Wash M, Smith AM, Morris-Stiff G. Pancreatic lesions in von Hippel-Lindau disease? A systematic review and meta-synthesis of the literature. J Gastrointest Surg 2012; 16: 1422-1428.

Chen F, Kishida T, Yao M, Hustad T, Glavac D, Dean M et al. Germline mutations in the von Hippel-Lindau disease tumour suppressor gene: correlations with phenotype. Hum Mutat 1995; 5: 66-75.

George DJ, Kaelin Jr WG. The von Hippel-Lindau protein, vascular endothelial growth factor, and kidney cancer. N Eng J Med 2003; 349: 419-420.

Haddad NM, Cavallerano JD, Silva PS. Von hippel-lindau disease: a genetic and clinical review. Semin Ophthalmol 2013; 28: 377-386.

Hergovich A, Lisztwan J, Barry R, Ballschmieter P, Kerk W. Regulation of microtubule stability by the von Hippel-Lindau tumour supressor protein pVHL. Nature Cell Biol 2003; 5: 64-70.

Hoffman MA, Ohh M, Yang H, Klco JM, Ivan M, Kaelin WG. Von Hippel-Lindau protein mutants linked to type 2C VHL disease preserve the ability to downregulate HIF. Hum Mol Genet 2001; 10: 1019-1027.

Kim JJ, Rini BI, Hansel DE. Von Hippel Lindau syndrome. Adv Exp Med Biol 2010; 685: 228-249.

Latif F, Tory K, Gnarra J, Yao M, Duh FM, Orcutt ML et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumour suppressor gene. Science 1993; 260: 1317-1320.

Lindau A. Studien über Kleinhirncysten. Bau, Pathogenese, und Beziehungen zur Angiomatosis retinae. Acta path et microbiol Scandinav 1926; Suppl 1; 77.

Lonser RR, Glenn GM, Walther M, Chew EY, Libutti SK, Linehan WM et al. Von Hippel-Lindau disease. The Lancet 2003; 361: 2059-2067.

Maher ER, Yates JRW, Harries R, Benjamin C, Harris R, Moore AT et al. Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. Q J Med 1990; 77: 1151-1163.

Maher ER, Neumann HP, Richard S. von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review. Eur J Hum Genet 2011; 19: 617-623.

Nordstrom-O’Brien M, van der Luijt RB, van Rooijen E, van der Ouweland AM, Majoor-Krakauer DF, Lolkema MP et al. Genetic analysis of von Hippel-Lindau disease. Hum Mutat 2010; 31: 521-537.

Richard S, Gardie B, Couvé S, Gad S. Von Hippel-Lindau: how a rare disease illuminates cancer biology. Semin Cancer Biol 2013; 23: 26-37.

Wiklund L, Nordling M, Engwall Y, Martinsson T, Szentgyörgyi E, Wahlström J. Von Hippel-Lindaus ärftliga tumörsyndrom. Mutationsanalys kan förbättra prognosen. Läkartidningen 1995; 92: 1093-1096.

Vortmeyer AO, Falke EA, Gläsker S, Li J, Oldfield EH. Nervous system involvement in von Hippel-Lindau disease: pathology and mechanisms. Acta Neuropathol 2013; 125: 333-350.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 
Sökord: von hippel-lindau syndrome

GeneReviews (University of Washington)
www.genetests.org (klicka på GeneReviews, sedan Titles)
Sökord: von hippel-lindau syndrome

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga underlaget är docent Leif Wiklund, Mälarsjukhuset, Eskilstuna.

Revideringen av materialet har gjorts av medicinske redaktören, överläkare Martin Jägervall, Centrallasarettet i Växjö, i samarbete med specialistläkare Madelen Braun, Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2013-12-10
Version: 3.1

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Kontakt

Informationscentrum för ovanliga diagnoser

ovanligadiagnoser@gu.se
031-786 55 90

Följ oss på Twitter och Linkedin – information om nya och reviderade diagnoser med mera.

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.