/
/

Tyrosinemi typ 1

  • Diagnos: Tyrosinemi typ 1
  • Synonymer: Hepatorenal tyrosinemi, HT1, Fumarylacetoacetasbrist, FAH-brist

Innehåll


Publiceringsdatum: 2014-02-27
Version: 3.2

ICD-10

E70.2B

Sjukdom/skada/diagnos

Tyrosinemi typ 1 ingår i en grupp sällsynta, ärftliga ämnesomsättningssjukdomar som orsakas av en rubbning i nedbrytningen av aminosyran tyrosin. Tyrosin är en av de 20 aminosyror som är byggstenar i proteiner. När kroppen har utnyttjat allt tyrosin som behövs, huvudsakligen för nybildning av kroppens egna proteiner, bryts överblivet tyrosin ned. Det sker i flera steg. Vid tyrosinemi typ 1 orsakar ett fel i nedbrytningen att giftiga ämnen ansamlas och skadar framför allt lever och njurar.

Det finns flera olika typer av tyrosinemi, varav tyrosinemi typ 1 är både vanligast och allvarligast och den form som den här texten handlar om. Tyrosinemi typ 1 har historiskt delats in i två varianter, en akut och en kronisk form. Sjukdomen beskrevs första gången av Margaret D Baber 1956. Den första utförliga beskrivningen av sjukdomen, med dess olika varianter, gjordes 1965 av Rolf Zetterström och medarbetare, medan Bengt Lindblad och medarbetare 1977 klarlade den bakomliggande orsaken till symtomen och den primära enzymdefekten.

Förekomst

Tyrosinemi förekommer i Sverige hos ungefär en av 100 000 nyfödda. Förekomsten varierar över världen, och sjukdomen kan vara ovanligare i en del länder. I ett begränsat område i Kanada är sjukdomen betydligt vanligare än på andra håll. I genomsnitt föds ett barn med tyrosinemi typ 1 varje år i Sverige, och i motsats till i andra länder har den kroniska formen varit vanligare här än den akuta.

Orsak till sjukdomen/skadan

Tyrosinemi typ 1 orsakas av förändringar (mutationer) i arvsanlaget (genen) FAH, som ansvarar för produktion av enzymet fumarylacetoacetas (FAH). FAH är belägen på långa armen av kromosom 15 (15q25.1). Fumarylacetoacetas har en viktig roll i kroppens nedbrytning av aminosyran tyrosin. Ett 40-tal olika mutationer i FAH är för närvarande (2013) kända. Det finns inget klart samband mellan mutationen (genotypen) hos den enskilde individen och svårighetsgraden av sjukdomen (fenotypen).

När FAH inte fungerar ansamlas flera ämnesomsättningsprodukter från tyrosin. En sådan ämnesomsättningsprodukt är fumarylacetoacetat (FAA). FAA är speciellt giftigt (toxiskt) och stör en mängd olika funktioner i de celler där det bildas, framför allt i lever och njurar.

FAA omvandlas också till bland annat succinylaceton, som hämmar ett annat enzym. Den enzymbristen ger upphov till samma symtom som vid akut intermittent porfyri, det vill säga buksmärtor, högt blodtryck och neurologiska symtom. I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns ett särskilt material om akut intermittent porfyri.

Ärftlighet

Tyrosinemi typ 1 nedärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen (förändrat arvsanlag). Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. I 50 procent av fallen får barnet den muterade genen i enkel uppsättning (från en av föräldrarna) och blir liksom föräldrarna frisk bärare av den muterade genen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den muterade genen.

Figur: Autosomal recessiv nedärvning

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte är bärare av den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen men får inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är det 50 procents risk att barnet får sjukdomen, och i 50 procent av fallen blir barnet frisk bärare av den muterade genen.

Symtom

Barn som upptäcks vid den allmänna nyföddhetsscreeningen för medfödda ämnesomsättningssjukdomar (PKU-provet) och får rätt behandling har få eller inga av de symtom som annars kan uppstå och som beskrivs här.

Obehandlade barn med tyrosinemi typ 1 får en mängd ospecifika symtom, till exempel dålig tillväxt, feber, kräkningar, diarré, förstorad lever och leversvikt, vätska i buken (ascites), gulsot, nedsatt njurfunktion, rakit (engelska sjukan) och levertumörer.

Utan behandling insjuknar barnen vid akut form av tyrosinemi typ 1 redan under de första levnadsmånaderna. De ökar dåligt i vikt, får feber, diarré, blodiga avföringar och kräkningar. Levern är förstorad och gulsot förekommer, liksom en ökad tendens till blödningar, speciellt näsblödning. Förstorad mjälte, utspänd buk och svullna ben är andra symtom. Svårt sjuka barn kan ha en speciell kroppslukt som påminner om kål. Utan behandling blir sjukdomen snart livshotande, med leversvikt och koagulationsrubbningar.

Vid obehandlad kronisk form visar sig symtomen gradvis och tar sig mindre allvarliga uttryck. En del får symtom runt ettårsåldern, men hos andra kan det dröja till skolåldern. Buken blir stor på grund av att levern och mjälten är förstorade, och skelettet får rakitförändringar (engelska sjukan). Rakiten orsakas framför allt av en nedsättning av njurfunktionen liknande den vid så kallat Fanconis syndrom. Sviktande leverfunktion är vanligt, med de komplikationer det medför. Obehandlad kronisk form ger med tiden mycket ofta elakartade levertumörer som orsakar en för tidig död.

Ansamling av succinylaceton ger ibland upphov till samma symtom som vid akut intermittent porfyri, en sjukdom med störning i bildningen av det röda blodfärgämnet hem. Barnet får då buksmärtor, polyneuropati (sjukdom med skada på perifera nerver), högt blodtryck och ibland förlamning av andningsmuskulaturen. Detta kan orsaka svår andningssvikt som kräver respiratorbehandling. Alltför höga nivåer av tyrosin i blodet kan ge upphov till synnedsättning på grund av grumlingar i hornhinnan. Till sjukdomsbilden hör också en förtjockning av hjärtmuskeln, som påvisas med ultraljudsundersökning.

Med modern behandling och därmed förbättrat allmäntillstånd och ökad överlevnad har man upptäckt att barnen kan få neuropsykiatriska symtom.

Diagnostik

Sedan november 2010 ingår tyrosinemi typ 1 i den allmänna nyföddhetsscreeningen för medfödda ämnesomsättningssjukdomar (PKU-provet) i Sverige. Det har därför blivit alltmer ovanligt att barn i Sverige upptäcks genom att de har symtom som ger anledning till utredning. För att fastställa diagnosen ingår undersökning av urin för att påvisa organiska syror (speciellt succinylaceton), blodets nivåer av aminosyror och alfafetoprotein samt tecken på lever- och njurpåverkan.

Eftersom sjukdomen kan ge mycket varierande symtom inom samma familj bör även friska syskon som inte genomgått screening utredas med tanke på risken för levertumörer.

DNA-diagnostik är möjlig. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd. Mutationen kan i de flesta fall påvisas och bör bestämmas i god tid före en graviditet. För fosterdiagnostik kan också halten av succinylaceton i fostervattnet och av FAH-enzym i fostervattenceller mätas.

Behandling/åtgärder

Sjukdomen kan behandlas med ett specifikt läkemedel, nitisinon, specialkost och proteinersättningar samt levertransplantation. Nitisinon blockerar nedbrytningen av tyrosin redan i andra steget. De giftiga ämnen som bildas senare i nedbrytningen av tyrosin kan då inte ansamlas. Samtidigt stiger tyrosinnivån i blodet, vilket behöver regleras med kostbehandling.

Ett barn med tyrosinemi typ 1 bör tas om hand vid ett centrum med inriktning på medfödda ämnesomsättningsrubbningar (metabolt centrum), där specialiserade läkare och dietister samverkar med genetiker, kemister, psykologer och kuratorer och där en fortlöpande kontakt med forskning och utveckling som rör sjukdomen upprätthålls. Centrumet bör ansvara för att det görs en behandlings- och uppföljningsplan, som sedan uppdateras och följs. Sjukdomen är så ovanlig att det inte har varit möjligt att vetenskapligt utvärdera behandlingsprogrammet. De beskrivningar som finns bygger därför på klinisk erfarenhet av barn med den akuta formen.

De löpande kontrollerna kan delvis göras på hemorten. Antalet besök anpassas efter ålder och symtom. Regelbundna kontroller bör även göras på ett metabolt centrum, där läkare och dietister kan värdera resultaten, informera om nya rön kring kost och annan behandling samt i samråd med den som är sjuk och de anhöriga planera den fortsatta behandlingen.

Tidigare var specialanpassad kost och levertransplantation de enda riktade behandlingarna vid tyrosinemi. Med kostbehandling kunde lever- och njurfunktion ofta normaliseras, men på längre sikt kunde den inte förhindra en för tidig död. Upptäckten av orsaken till de kliniska symtomen och nitisinonets effekt vid tyrosinemi har inneburit en revolution i behandlingen. Läkemedlet förhindrar att giftiga ämnesomsättningsprodukter ansamlas.

Behandling med nitisinon introducerades i början av 1990-talet. Sedan dess har överlevnaden förbättrats dramatiskt. Av barn som fick symtom före två månaders ålder och enbart behandlades med specialkost var i genomsnitt bara 30 procent i livet två år senare. Bland de barn som däremot fått behandling med nitisinon före en månads ålder utvecklade ingen leversjukdom under en uppföljningsperiod på minst fem år. Barn som har akuta symtom när behandlingen inleds förbättras snabbt av nitisinon, och det uppstår inga nya komplikationer under fortsatt behandling. Om behandlingen skulle avbrytas insjuknar barnet på nytt med risk för allvarlig skada. Det finns en viss kvarstående risk för levertumörer om behandlingen inte påbörjas redan under de första levnadsveckorna.

Kostrestriktioner är fortfarande en viktig del av behandlingen. Det är därför viktigt att familjen tidigt får kontakt med en dietist med kunskap om sjukdomen. Kosten för barn med tyrosinemi typ 1 behöver vara reglerad både vad gäller energimängd och intaget av aminosyrorna fenylalanin och tyrosin. Den ska vara individuellt anpassad och innehållet av protein ska vara tillräckligt för att barnet ska växa normalt. Det finns i dag kompletta proteinersättningar som är avsedda för barn och vuxna med tyrosinemi typ 1. Med hjälp av blodprover går det att se att kostens innehåll av tyrosin och fenylalanin inte blir för högt men inte heller för lågt. Behandlingen är livslång och kräver ett stort engagemang under hela livet.

Om levern är allvarligt skadad kan det uppstå livshotande leversvikt. Levertransplantation måste då övervägas, vilket också gäller i de få fall där behandling med nitisinon av någon anledning inte har avsedd effekt. Transplantationer har utförts med goda resultat, men det är en behandling som innebär risker och kräver livslång behandling med immunhämmande medel.

Skelettförändringar kan behöva behandlas med D-vitamin.

Fler barn än vad som tidigare varit känt behöver utredas för neuropsykiatriska symtom och ges stöd i skolan.

Praktiska tips

Det kräver noggrannhet, tålamod och fantasi att sköta den speciella kosten och ändå göra måltiderna lustfyllda för barn med tyrosinemi. Hela familjen måste vara medveten om de regler som gäller för maten, och det är viktigt att det som serveras om möjligt ser ungefär likadant ut för alla. Det är bra att ha kontakt med föräldrar i samma situation för att utbyta råd och tips om hur barnen ska kunna känna matglädje trots de inskränkningar kosten innebär. Ibland kan det betyda att de till exempel får äta lite mer av produkter som innehåller fett och socker.

Resurser på riks-/regionnivå

Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00.

Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00.

Resurspersoner

Docent Ulrika von Döbeln, Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00, e-post ulrika.vondobeln@karolinska.se.

Dietist Karina Eftring, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00, e-post karina.eftring@vgregion.se.

Docent Bengt Lindblad, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00, e-post bengt.lindblad@gu.se.

Specialistläkare Annika Reims, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00, e-post annika.reims@vgregion.se.

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

--

Intresseorganisationer

RFL, Riksförbundet för leversjuka, e-post kansli@rfl-lever.se, http://rfl-lever.blogspot.se.

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus genomför i samverkan med Göteborgs universitet årliga kurser om medfödda ämnesomsättningssjukdomar, riktade till vårdpersonal.

Forskning och utveckling (FoU)

I takt med att den kliniska bilden påtagligt förändrats och blivit mindre allvarlig och överlevnaden förbättrats har det blivit möjligt att observera nya långtidseffekter av sjukdomen. Orsaken till de neuropsykiatriska symtomen är inte klarlagd i detalj. Den kliniska betydelsen av att personer med tyrosinemi typ 1 ofta har låga nivåer av fenylalanin i blodet behöver till exempel utredas. Även graviditeter har hittills bara kunnat studeras hos enstaka kvinnor med sjukdomen.

Med den kunskap som finns i dag (2014) är det inget som talar för att modern genterapi i en framtid skulle kunna ersätta nitisinon kombinerat med kostbehandling.

Informationsmaterial

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning i folderform. Foldrarna kan beställas eller skrivas ut (se under "Mer hos oss" i högerspalten).

Litteratur

Baber MD. A case of congenital cirrhosis of the liver with renal tubular defects akin to those in the Fanconi syndrome. Arch Dis Child 1956; 31: 335-339.

de Laet C, Dionisi-Vici C, Leonard JV, McKiernan P, Mitchell G, Monti L et al. Recommendations for the management of tyrosinaemia type 1. Orphanet J Rare Dis 2013; 8: 8.

Gentz J, Jagenburg R, Zetterstroem R. Tyrosinemia: An inborn error of tyrosine metabolism with cirrhosis of the liver and multiple renal tubular defects (de Toni-Debre-Fanconi syndrome). J Pediatr 1965; 66: 670-696.

Holme E, Lindstedt S. Nontransplant treatment of tyrosinemia. Clin Liver Dis 2000; 4: 805-814.

Kvittingen EA, Guibaud PP, Divry P, Mandon G, Rolland MO, Domenichini Y et al. Prenatal diagnosis of hereditary tyrosinaemia type I by determination of fumarylacetoacetase in chorionic villus material. (Letter) Europ J Pediat 1986; 144: 597-598.

Larochelle J, Alvarez F, Bussieres JF, Chevalier I, Dallaire L, Dubois J et al. Effect of nitisinone (NTBC) treatment on the clinical course of hepatorenal tyrosinemia in Quebec. Mol Genet Metab 2012; 107: 49-54.

Lindblad B, Lindstedt S, Steen G. On the enzymic defects in hereditary tyrosinemia. Proc Natl Acad Sci U S A 1977; 74: 4641-4645.

Lindblad B, Fällström SP, Hoyer S, Nordborg C, Solymar L, Velander H. Cardiomyopathy in fumarylacetoacetase deficiency (hereditary tyrosinaemia). J Inherit Metab Dis 1987; 10: 319-322.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 
Sökord: tyrosinemia

GeneReviews (University of Washington)
www.genetests.org (klicka på GeneReviews)
Sökord: tyrosinemia

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Bengt Lindblad, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2014-02-27
Version: 3.2

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.