/
/

Svår kombinerad immunbrist

  • Diagnos: Svår kombinerad immunbrist
  • Synonymer: Severe combined immunodeficiency, SCID

Innehåll


Publiceringsdatum: 2016-11-01
Version: 7.1

ICD-10

D81.0, D81.1, D81.2, D81.3

Sjukdom/tillstånd

Svår kombinerad immunbrist, vanligen förkortat SCID (severe combined immunodeficiency), är ett samlingsnamn för de allvarligaste formerna av medfödda immunbrister och karaktäriseras av att immunförsvaret fungerar mycket dåligt eller inte alls. Det är en grupp sjukdomar som yttrar sig likartat och behandlas på samma vis. Sjukdomarna är ärftliga och orsakas av förändringar i olika gener.

Barn med svår kombinerad immunbrist får under de första levnadsmånaderna många och svåra infektioner, till exempel luftvägsinfektioner och kronisk diarré, liksom svårbehandlade svampinfektioner i hud och slemhinnor. Hudutslag är vanliga. Barnen ökar också dåligt i vikt och längd. Trots att de är svårt sjuka är symtomen till en början inte så tydliga men blir successivt allvarligare. Infektionerna sprider sig i kroppen och förstör celler och vävnader.

Hematopoetisk stamcellstransplantation är den enda behandling som botar sjukdomen, och den måste genomföras tidigt. Efter transplantationen görs regelbundna kontroller under hela livet. Vid två former av svår kombinerad immunbrist har genterapi god effekt om ingen lämplig givare av blodstamceller finns. Levande vaccin och obestrålat blod får inte ges till barn med svår kombinerad immunbrist.

Svår kombinerad immunbrist är ett exempel på en grupp av ovanliga sjukdomar med många olika orsaker som har haft en stor betydelse för förståelsen av hur vårt immunförsvar normalt fungerar. Det forskas därför intensivt för att klarlägga de olika genetiska förändringarna och hur de leder till bortfall av livsviktiga immunologiska funktioner.

Förekomst

Uppskattningsvis föds det två-tre barn i Sverige per år med svår kombinerad immunbrist. Idag (2016) finns ett tjugotal personer i landet födda med olika former av svår kombinerad immunbrist som genomgått hematopoetisk stamcellstransplantation och blivit botade från sin immunbrist.

Orsak

Idag är mutationer i knappt 20 olika gener kända som orsak till svår kombinerad immunbrist. Gemensamt för hela sjukdomsgruppen är att skadan eller bristen påverkar så stora delar av immunförsvaret att det helt eller delvis blir satt ur spel.

Immunförsvaret är ett specialiserat och komplicerat system som försvarar oss mot bakterier, virus och andra främmande ämnen. Man brukar skilja på det medfödda och det adaptiva immunförsvaret. Dessutom finns en rad naturliga mekanismer som ger ett allmänt skydd mot främmande ämnen, som till exempel huden, slemhinnorna och den sura miljön i magsäcken.

Det medfödda immunsystemet består av många olika proteiner i kroppen, vissa vita blodkroppar, som fagocyter (ätarceller) och NK-celler (naturliga mördarceller). På sin yta bär fagocyterna olika mottagare (receptorer) som känner igen mönster typiska för vissa smittämnen och som gör att fagocyterna kan ta hand om och döda många smittämnen. Cellerna har också liknande receptorer inuti sig som kan känna igen både främmande och kroppsegna skadliga ämnen.

Det adaptiva försvaret samverkar med det medfödda. Varje främmande ämne blir unikt igenkänt och angrips av en speciell försvarare, som kan döda just det ämnet. Att det är adaptivt innebär att försvaret förändras över tiden och blir mer effektivt ju längre tid som går.

Två typer av vita blodkroppar, B-celler och T-celler, spelar en nyckelroll i det adaptiva försvaret. Dessa celler kallas även T-lymfocyter och B-lymfocyter. De bildas av blodstamceller i benmärgen. B-cellernas uppgift i immunförsvaret är att producera antikroppar som binder till smittämnet och aktiverar fagocyterna som förstör det. T-cellerna har flera olika funktioner. De kan aktivera B-celler så att de bildar antikroppar mer effektivt, attackera virusinfekterade celler och släppa ut signalämnen (cytokiner) som attraherar fagocyter till virusinfekterade celler. T-cellerna har också den viktiga uppgiften att reglera immunförsvaret, det vill säga bestämma när det ska aktiveras, mot vad och när en immunreaktion ska avslutas. Vissa T-celler har också till uppgift att ge hjälp till både T- och B-celler.

De blodstamceller som ska bli T-celler vandrar från benmärgen in i brässen (tymus), en körtel i den övre delen av brösthålan, där de utvecklas och lär sig sin uppgift. T-lymfocyterna är viktiga för vårt skydd mot virus-, svamp- och parasitinfektioner. Total avsaknad av tymus kan därför ge en svår kombinerad immundefekt, exempelvis vid 22q11-deletionssyndromet och CHARGE syndrom. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser finns särskilda informationsmaterial om dessa båda sjukdomar.

Vid svår kombinerad immunbrist fungerar immunförsvaret bara delvis eller inte alls. Det kan bero på att T-cellerna saknas, att deras funktion är allvarligt påverkad eller att utbildningen av T-cellerna i brässen inte fungerar. De olika varianterna av sjukdomen beror på olika ärftliga defekter.

Gen Protein Lokalisation Symtom utöver de som hör till immundefekten
IL2RG Gammakedjan i interleukin 2:s receptor Xq13  
JAK3 Janusaktiverande kinas 3 (JAK3) 19p13-12  
IL7R Alfa-kedjan i interleukin 7:s receptor 5p13  
RAG1 Rekombinasaktiverande protein 1 (RAG1) 11p12  
RAG2 Rekombinasaktiverande protein 2 (RAG2) 11p13  
ADA Adenonsindeaminas 20q13.11 Skelettförändringar, neurologiska skador
AK2 Adenylkinas 2 1p35.1 Dövhet

Tabell. Gener med mutationer som hittills identifierats hos personer med svår kombinerad immunbrist i Sverige.

Sex grupper av svåra T-cellsdefekter som leder till svår kombinerad immunbrist har diagnostiserats i Sverige. De olika grupperna benämns utifrån defekten i immunförsvaret och är (se tabellen)

  • defekt gammakedja i receptorn för vissa signalämnen (interleukiner)
  • JAK-3-defekt
  • avsaknad av alfakedjan i receptorn för interleukin 7
  • avsaknad av RAG1 och/eller RAG2 inklusive Omenns syndrom
  • ADA-brist (adenosindeaminasbrist)
  • retikulär dysgenesi med adenylkinas 2-brist.

Det finns ytterligare ett antal former av svår kombinerad immunbrist som ännu inte har diagnostiserats i Sverige men som kan finnas hos personer från andra delar av världen. ADA-brist har i Sverige bara setts hos barn som har sitt ursprung i Mellanöstern.

X-kromosombundet ärftlig form av SCID

Drygt hälften av dem som har SCID har en form som kallas defekt gammakedja i receptorn för vissa interleukiner. Den förändrade (muterade) genen benämns IL2RG. Detta är den vanligaste typen av svår kombinerad immunbrist. Den orsakas av en defekt mottagare (receptor) på immunsystemets celler för en grupp signalsubstanser som kallas interleukiner (IL).

Interleukiner är proteiner som är viktiga budbärare mellan immunsystemets celler. De förmedlar budskap som leder till mognad, utveckling och/eller aktivering av cellerna. Vid just denna form av svår kombinerad immunbrist är det en av tre proteinkedjor, gemensam för receptorn för interleukin 2, 4, 7, 15 och 21, som är defekt. Särskilt bortfallet av receptorn för interleukin 7 anses vara den viktigaste orsaken till att T-celler saknas, eftersom interleukin 7 är en nödvändig tillväxtfaktor för tidiga steg i T-cellernas mognad. Typiskt för X-kromosombunden SCID är mycket lågt antal eller total avsaknad av T-celler och normalt eller ökat antal B-celler samt också avsaknad av NK-celler. NK- celler saknas eftersom interleukin 15 behövs för deras utmognad.

Autosomalt recessivt ärftliga former av SCID

JAK-3-defekt är en av flera former av SCID som nedärvs autosomalt recessivt (läs mer under Ärftlighet). Till skillnad från interleukinerna, som är budbärare mellan immunsystemets celler, så är JAK-3 en budbärare inne i T-cellerna. Detta protein förmedlar via en rad andra signalsubstanser en signal från receptorn på cellytan till cellkärnan och generna. Resultatet blir att en eller flera gener aktiveras. JAK-3 förmedlar bland annat budskapet att receptorn för interleukin 7 har aktiverats. En defekt JAK3-gen leder därför till samma typ av påverkan på immunsystemet som vid den X-kromosombundna formen av svår kombinerad immunbrist. T- och NK-cellerna utvecklas inte och barn med denna sjukdomsform saknar T-celler, medan B-celler finns i normalt eller ökat antal.

Vid avsaknad av alfakedjan i receptorn för interleukin 7 är det enbart receptorn som inte fungerar, vilket beror på en mutation i genen IL7RA, som kodar för alfakedjan i receptorn. Detta leder till att inga T-celler bildas, men till skillnad från de två tidigare beskrivna formerna av SCID är det enbart T-celler som saknas medan både B- och NK-celler utvecklas normalt.

Proteinerna RAG1 och RAG2 har viktiga och komplicerade funktioner när det gäller lymfocyternas utveckling och bildningen av de receptorer som specifikt kan känna igen olika ämnen och starta ett specifikt immunförsvar mot dessa. Saknas något av dessa proteiner insjuknar barnet i svår kombinerad immunbrist, medan sämre funktion ger en rad olika andra immunbrister.

Första steget i bildandet av de proteiner som ingår i dessa receptorer (kallade T- respektive B-lymfocytreceptorer) består i att två eller tre gener, olika för olika proteinkedjor i receptorn, förs samman och bildar en ny gen. Mellanliggande bitar av DNA-tråden klipps helt enkelt bort och slängs. Två proteiner fungerar som en sorts sax, och en hel grupp av andra proteiner klistrar ihop ändarna igen. Själva saxen utgörs av RAG1 och RAG2. Om något av proteinerna saknas kan de nya generna inte skapas och inga T- och B-lymfocytreceptorer kan bildas. Utan receptorer utvecklas sedan vare sig T-celler eller B-celler. Svår kombinerad immunbrist med RAG1/RAG2-brist kännetecknas av en närmast total avsaknad av T- och B-celler.

ADA-brist (adenosindeaminasbrist) är en i Sverige mycket ovanlig form av svår kombinerad immunbrist. I resten av världen anses dock ADA-brist utgöra upp till 20 procent av sjukdomsgruppen. Vid ADA-brist drabbas ett protein som är nödvändigt för nedbrytning av kromosomerna. Celler bildas och dör i stort antal hela tiden i kroppen. Enbart immunsystemet producerar flera miljoner celler per sekund. Lika många celler dör, och nedbrytningsprodukterna måste tas om hand och återvinnas. ADA bryter ner en av byggstenarna i generna, en så kallad nukleinsyra. Utan ADA ansamlas ämnen som är giftiga för T- och B-cellerna. Cellerna dör och en svår kombinerad immunbrist blir resultatet. ADA finns i kroppens alla celler och därför har barn med ADA-brist symtom också från andra organ.

Under fosterlivet tar modern via moderkakan hand om nedbrytnings-produkterna och det är alltså först efter födseln som immunbristen utvecklas. Vid en ofullständig brist på ADA kan en svår immundefekt utvecklas senare i livet.

Retikulär dysgenesi är en av de ovanligaste formerna av svår kombinerad immundefekt. Vid retikulär dysgenesi är både bildningen av lymfocyterna och fagocyterna felaktig, vilket innebär att varken det adaptiva eller det medfödda immunsystemet fungerar normalt. Ett tidigt tecken på att fagocyterna saknas hos nyfödda är att navelsträngen faller av sent, oftast först efter sex till åtta veckor. Barn med retikulär dysgenesi är dessutom döva.

Retikulär dysgenesi är en mitokondriell sjukdom (ett särskilt informationsmaterial om mitokondriella sjukdomar finns i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser). Orsaken är en mutation i genen AK2. Denna gen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet adenylkinas 2, som är viktigt för cellens energiomvandling. Nästan alla celler i kroppen har ytterligare ett protein, adenylkinas 1, som har samma funktion som adenylkinas 2, men vita blodkroppar (T-celler, B-celler, NK-celler och fagocyterande celler) och innerörats celler har bara adenylkinas 2. Detta förklarar varför just immunsystemet drabbas. Anledningen till att även hörseln skadas anses vara att adenylkinas 2 skyddar innerörat mot skadliga energirika ämnen. Bortfall av proteinet leder till att dessa ämnen ansamlas och skadar blodtillförseln till innerörat.

Hypomorfa mutationer

Typiska symtom vid svår kombinerad immundefekt uppstår när barnen har mutationer som gör att det protein genen kodar för helt saknas. Sådana mutationer kallas amorfa.

Det är också vanligt med mutationer som lämnar mer eller mindre kvar av genens funktion (hypomorfa mutationer). Resultatet blir då ett defekt protein som fungerar mer eller mindre väl.

Omenns syndrom är ett sådant exempel. Det kan orsakas av hypomorfa mutationer i någon av de gener där amorfa mutationer medför svår kombinerad immunbrist. I Sverige är detta vanligast vid mutationer i RAG1 eller RAG2. Någon gång kan Omenns syndrom även uppstå vid mutationer i IL7R. Om RAG1 och RAG2 finns i liten mängd, eller inte fungerar som de ska, kan enstaka T-celler bildas. De har då en förändrad funktion som gör att den normala kontrollen av deras utveckling och funktion i brässen inte fungerar. Följden blir en särskild form av svår kombinerad immunbrist som, förutom de många infektioner som är typiska för alla former av svår kombinerad immunbrist, har en del mycket speciella kännetecken, till exempel eksemliknande utslag med torr och fjällande hud samt allergier.

I andra fall kan mycket mer av funktionen finnas bevarad. Sjukdomsbilden kan då bli mycket lindrig eller, som vid hypomorfa mutationer i genen ADA, en kombinerad immunbrist som debuterar först i tonåren eller i vuxen ålder.

Ärftlighet

Svår kombinerad immunbrist har olika ärftlighetsmönster beroende på vilka muterade gener som orsakar sjukdomen, se under rubriken orsak.

Autosomal recessiv nedärvning innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Figur: Autosomal recessiv nedärvning

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen.

X-kromosombunden recessiv nedärvning orsakas av en muterad gen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en muterad gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en muterad gen att få sjukdomen är 50 procent, och för döttrar är sannolikheten 50 procent att bli friska bärare av en muterad gen.

En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen.

Den X-kromosombundet recessivt nedärvda formen av svår kombinerad immunbrist kan också uppkomma som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation. Vid svår kombinerad immundefekt orsakad av mutation i IL2RG är situationen speciell genom att nymutationen oftast uppkommit hos modern till en sjuk pojke. Eftersom kvinnor har två X-kromosomer blir hon inte sjuk själv, men hennes söner har 50 procents risk att få sjukdomen.

Figur: X-kromosombunden recessiv nedärvning från frisk kvinna, med muterad gen 

Symtom

Barn med svår kombinerad immunbrist får redan under de tre första levnadsmånaderna många och svåra infektioner. Ofta är de infekterade med flera smittämnen samtidigt. Förutom sådana bakterier och virus som ger infektioner hos personer med normalt immunförsvar kan bakterier och virus som är i det närmaste ofarliga för friska orsaka livshotande infektioner hos barn med denna sjukdom.

Det vi uppfattar som en infektion är till övervägande del resultatet av vårt immunförsvars reaktion på smittämnet. Febern, sjukdomskänslan, snuvan och hostan är, liksom varet i det infekterade såret, resultat av att inflammatoriska processer har startats i kroppen. Eftersom immunförsvaret inte fungerar eller fungerar mycket dåligt hos barn med svår kombinerad immunbrist blir symtomen på infektionerna ofta oväntat lindriga. Det kan till exempel ta flera månader innan en allvarlig lunginflammation upptäcks, eftersom den till en början bara ger lite hosta och luftrörskatarr.

Luftvägsinfektioner och kronisk diarré är tidiga symtom på svår kombinerad immunbrist. Envisa och svårbehandlade svampinfektioner i hud och slemhinnor (torsk) är också vanliga, liksom dålig vikt- och längdökning.

Hudutslag är vanliga. De är i huvudsak av två slag som bägge kan likna svårt eksem och därför är lätta att misstolka. Utslagen kan vara tecken på en avstötningsreaktion som orsakas av att T-celler från mamman har kommit över till barnet i samband med förlossningen. Normalt läcker alltid lite blod över från mamman till barnet vid förlossningen Om barnet har ett normalt immunförsvar har detta ingen betydelse, eftersom de få överförda T-cellerna snabbt blir bekämpade av barnets egna T-celler. Ett barn med svår kombinerad immunbrist saknar däremot fungerande T-celler och kan inte bekämpa de ovälkomna cellerna. T-cellerna från mamman kan överleva och uppfattar då barnet som ett främmande organ som de försöker stöta bort.

Hudutslag kan också orsakas av aktiverade T-celler. Detta tillstånd brukar kallas Omenns syndrom och finns i första hand vid de former av svår kombinerad immunbrist där T- och B-cellernas receptorer inte bildas som de ska. Några få T-celler kan ibland bildas, och genom att normala kontrollmekanismer saknas på grund av den svåra immunbristen kan dessa T-celler helt okontrollerat aktiveras. De kan då starta en mycket svår och allvarlig inflammatorisk reaktion inte bara i huden utan också i de flesta inre organ.

Successivt får barn med svår kombinerad immunbrist allt allvarligare symtom av sina upprepade och långdragna infektioner. Särskilt virusinfektioner utgör ett hot, eftersom verksamma antibiotika oftast saknas. Virusinfektionerna blir kroniska, sprider sig i kroppen och förstör celler och vävnader. Utan behandling med hematopoetisk stamcellstransplantation dör barn med svår kombinerad immunbrist före ett års ålder till följd av infektioner eller avstötningsreaktioner, orsakade av lymfocyter som överförts från modern.

Vid retikulär dysgenesi föds barnen döva.

Svår kombinerad immunbrist med adenosindeaminasbrist ger symtom också från nervsystemet med lindring intellektuell funktionsnedsättning (utvecklingsstörning) och beteendeavvikelser. Även skelettavvikelser är vanliga liksom leverpåverkan.

Diagnostik

Trots de lindriga symtomen är barnen mycket svårt sjuka. Avgörande för barnens överlevnad är att diagnosen ställs tidigt, helst redan under de tre första levnadsmånaderna. Ju tidigare diagnos, desto mindre risk att barnet hunnit få allvarliga infektioner som orsakat vävnadsskador. Detta har stor betydelse vid behandling med stamcellstransplantation.

Diagnostiken av svår kombinerad immunbrist kan vara svår, eftersom symtomen är vaga och vanliga också hos friska barn. Det är därför viktigt att barnläkare är uppmärksamma på kombinationen av långdragna infektioner med till exempel mer utbredda förändringar på lungröntgen än förväntat, diarré, dålig viktuppgång och svårbehandlad svampinfektion i munnen (där den ses som en vit beläggning) och stjärten. Även vid oklara eksemliknande hudutslag är det viktigt att ha svår kombinerad immunbrist i åtanke. Ett enkelt screeningtest är att räkna totalantalet lymfocyter i blodet. Spädbarn har normalt mycket högre antal lymfocyter i blodet än äldre barn och vuxna, medan minst 80 procent av barnen med svår kombinerad immunbrist har ett lågt antal lymfocyter (lägre än två miljarder lymfocyter per liter blod).

När misstanken om svår kombinerad immunbrist är stark eller blir bekräftad ska barnet omedelbart remitteras till specialistklinik, eftersom det är ett akut sjukdomstillstånd och barnets liv är i fara om det inte får behandling.

För alla former av svår kombinerad immunbrist som diagnostiserats i Sverige är mutationerna i generna kända. Ofta går det därför att avgöra om andra släktingar, som syskon, är bärare av den muterade genen. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Förberedelser pågår för att inkludera svåra T-cellbrister inklusive svår kombinerad immunbrist i det nationella screeningprogrammet, där en rad sjukdomar diagnostiseras via det så kallade PKU-provet som tas på alla nyfödda. Planeringen är att detta ska ske under 2017.

Behandling/stöd

Transplantation med blodstamceller (hematopoetisk stamcellstransplantation) är det enda som botar svår kombinerad immunbrist). Endast vid ADA-brist är det möjligt att utifrån tillföra det saknade ämnet, adenosindeaminas. Behandlingen innebär att adenosindeaminas, kopplat till en kemisk substans som förlänger överlevnaden av ämnet i kroppen, ges som injektion under huden en till två gånger per vecka under hela livet. Även barn med ADA-brist transplanteras vanligen.

Hematopoetisk stamcellstransplantation

Benmärgen finns i hålrummen inuti kroppens ben. Alla blodkroppar bildas från blodstamceller i benmärgen. Stamcellerna utvecklas sedan till röda blodkroppar (erytrocyter), vita blodkroppar (leukocyter) av olika slag, inklusive lymfocyter, samt blodplättar (trombocyter). Med en stamcellstransplantation finns möjlighet att ersätta en sjuk persons blodstamceller med blodstamceller från en frisk person. Att transplantera stamceller från en annan person kallas allogen transplantation. I vissa fall används stamceller från personen själv. Detta kallas för en autolog transplantation och används bland annat vid autoimmuna sjukdomar. Här beskrivs allogen blodstamscellstransplantation.

Om transplantationen ska ge ett gott resultat måste den som tar emot blodstamceller vara så fri från infektioner och i så god kondition som möjligt. Det är därför viktigt att transplantationen genomförs tidigt i sjukdomsförloppet. Själva ingreppet är ganska okomplicerat, men förberedelser, eftervård och stora risker med behandlingen gör det till en mycket krävande procedur.

För att kunna utföra en stamcellstransplantation måste det finnas en givare vars vävnadstyp (HLA) passar väl ihop med mottagarens. Helst ska de vara helt HLA-identiska. Generna som styr tillverkningen av de proteiner som bildar vävnadstypen ärvs från föräldrarna, och varje syskon har 25 procents chans att ha samma vävnadstyp som sitt sjuka syskon. Bäst är att transplantera stamceller från ett friskt syskon med samma vävnadstyp. Om denna möjlighet inte finns kan man genom nationella och internationella register över frivilliga stamcellsdonatorer och infrusna enheter med navelsträngsblod söka efter en passande donator. Tobiasregistret i Sverige har cirka 56 000 registrerade givare, och totalt i de olika registren i världen finns mer än 22 miljoner givare förtecknade.

Inför en stamcellstransplantation måste patienten förbehandlas, dels för att de nya stamcellerna ska kunna få fäste och dels för att de inte ska starta en avstötningsreaktion riktad mot patienten. Förberedelserna innebär att den som ska ta emot de transplanterade cellerna behandlas med cytostatika för att de egna, sjuka cellerna inte ska stöta bort de nya stamcellerna. Detta kan vara mycket krävande, eftersom cytostatika även skadar slemhinnornas funktion som barriär mot omvärlden. Risken för allvarliga infektioner ökar, och barnet måste därför hållas isolerat under många veckor, upp till månader, både före och efter transplantationen.

Vid en blodstamcellstransplantation sugs benmärg upp från höftbenet på givaren och samlas i en behållare. Märgen ges sedan till mottagaren i dropp direkt i ett blodkärl, ungefär som vid en blodtransfusion. Enstaka stamceller finns också i blodet. Ett alternativ till att ta benmärg från höften är därför att låta donatorns blod passera en särskild centrifug som vaskar ut stamcellerna, medan övriga delar av blodet går tillbaka till donatorn. De framvaskade stamcellerna samlas i en behållare på samma vis som benmärgen och ges på motsvarande sätt. Ytterligare ett alternativ är att utnyttja det blod som finns kvar i navelsträngen och i moderkakan hos nyfödda barn. De nyföddas blod är ovanligt rikt på blodstamceller och den lilla mängd blod som finns i navelsträngen och i moderkakan efter att ett nyfött barn har avnavlats kan därför frysas in och sparas för att senare transplanteras.

När blodstamceller har transplanterats letar de själva upp märgrummen hos mottagaren (i benen på olika ställen i kroppen), växer till och bildar successivt ett nytt immunförsvar. Inledningsvis är infektionsrisken stor för patienten. Den första tiden efter transplantationen innebär därför isolering på sjukhuset och senare i hemmet. Efter hand kan isoleringen minskas och efter cirka ett halvår kan äldre barn återgå till förskola och skola, och vuxna börjar arbeta igen, om inga komplikationer tillstött. Först cirka två år efter transplantationen fungerar immunförsvaret normalt.

Möjligheterna att genom en blodstamcellstransplantation bota ett barn med svår kombinerad immunbrist beror framför allt på barnets ålder vid transplantationen samt vilken givare man har tillgång till. Om transplantationen sker med celler från ett HLA-identiskt syskon redan när barnet bara är någon månad gammalt, då ingen cellgiftsbehandling behöver ges, kan man förvänta sig att nära 100 procent av barnen botas och blir friska. Saknas däremot en syskongivare används en HLA-identisk givare, om en sådan kan hittas inom cirka en månad, annars används stamceller från navelsträngsblod. Resultaten är även då mycket goda vid en tidig transplantation, och i den medicinska litteraturen anges att mellan 65 och 90 procent av barnen botas.

Tyvärr är det bara en minoritet som har en idealisk givare. Transplantation före någon månads ålder är som regel bara möjlig om ett tidigare syskon eller en släkting också haft sjukdomen och detta lett till att sjukdomen diagnostiserats under fostertiden eller första levnadsveckan. Om diagnostiseringen blir fördröjd och transplantationen görs först efter cirka sex månaders ålder är barnet ofta infekterat med många olika virus, vilket minskar möjligheterna till en lyckad transplantation. I sällsynta fall måste man till och med inse att en transplantation då inte längre är möjlig att genomföra.

Genterapi

Ett 60-tal barn i världen med X-kromosombunden svår kombinerad immunbrist och adenosindeaminasbrist har idag genomgått genterapi. För majoriteten av barnen har behandlingen varit framgångsrik. Genterapi innebär förenklat att den muterade genen repareras genom att en ny frisk gen sätts in i det sjuka barnets arvsmassa. Att på detta sätt kunna bota personer med ärftliga sjukdomar har länge varit en forskardröm och ett hopp för de familjer som är drabbade. En intensiv forskning de senaste 20 åren har visat att det är möjligt men också att svårigheterna är betydligt större än vad man förutsett. Svåra immunbristsjukdomar är de enda sjukdomar där genterapi hittills lyckats.

Idag är genterapi reserverad för enstaka barn med X-kromosombunden svår kombinerad immunbrist och barn med adenosindeaminasbrist där det inte varit möjligt att hitta en givare med samma vävnadstyp som barnet.

Det praktiska genomförandet av genterapi innebär att man utnyttjar ett virus med den egenskapen att det kan bygga in sin arvsmassa i människans arvsmassa. Efter mycket omfattande säkerhetssteg, som innebär att alla de gener som kan orsaka sjukdom tas bort från viruset, klistras en frisk kopia av den gen man vill reparera in i virusets arvsmassa. Detta förändrade virus, med en normal kopia av en mänsklig gen, får sedan ”infektera” det sjuka barnets benmärg. Lite av barnets benmärg har tidigare sugits ut från höftbenet och viruset tillförs till den uppsamlade benmärgen. När benmärgen infekteras av virus byggs den normala genkopian in i arvsmassan i blodets olika celler inklusive blodstamcellerna.

Med den ursprungliga tekniken fanns en risk för att genen hamnade nära eller mitt i en annan gen. I några fall fick detta allvarliga följder då några barn som genomgått genterapi på grund av X-kromosombunden svår kombinerad immunbrist utvecklade leukemi något år efter en till synes lyckad genterapi. Idag används annan teknik där denna risk är minimerad.

Understödjande behandling

Barnen har en kombinerad defekt, vilket betyder att de inte heller producerar antikroppar (immunglobulin). Före transplantation, och även efter, innan de nya stamcellerna fungerar fullt normalt, tillförs immunglobulin intravenöst och ger då ett utmärkt skydd mot bakteriella infektioner.

Immunglobulin är ett koncentrat av antikroppar som tagits fram ur blodplasman från olika blodgivare. Blodet från varje givare är noggrant testat för att utesluta smitta med exempelvis gulsot (hepatit) och HIV. Blodplasman behandlas för att oskadliggöra eventuella virus och bakterier. Resultatet av framställningen blir en vätska som innehåller renade IgG-antikroppar och en mycket liten mängd IgA- och IgM-antikroppar.

Infektioner ska behandlas kraftfullt, och som regel ges också vissa antibiotika i förebyggande syfte. Exempel är trimetoprimsulfa mot en encellig svamp kallad Pneumocystis jerovici och andra svampmedel mot vissa andra svampinfektioner, till exempel torsk (Candida).

Hudsymtom behandlas med kortison och immundämpande medel oavsett om de beror på en avstötningsreaktion eller Omenns syndrom.

Blodtransfusioner och vaccinationer

Det är viktigt att förstå att immunförsvaret vid svår kombinerad immunbrist är mycket allvarligt skadat. Åtgärder som kan tyckas naturliga kan vara direkt livsfarliga. Levande vaccin och obestrålat blod får inte ges till barn med bekräftad eller misstänkt svår immunbrist. Om smittämnet är levande innebär det livsfara för barnen. De kan inte bekämpa smittämnen, och exempelvis en BCG-vaccination mot tuberkulos leder till en spridd tuberkulosliknande infektion med hög dödlighet.

Vaccinationer gör ingen nytta, eftersom de bygger på att vi har ett normalt immunförsvar som kan stimuleras av det förändrade smittämnet i vaccinet.

Blod innehåller T-celler. Normalt är detta inget problem vid en blodtransfusion, då de få T-lymfocyterna stöts bort av friska lymfocyter hos den som får blodet. Ett barn med svår kombinerad immunbrist kan inte stöta bort T-cellerna i det givna blodet, och dessa kommer därför att utlösa en dödligt förlöpande avstötning av barnet. Blodprodukter till barn med svåra immunbristsjukdomar måste därför alltid bestrålas innan de ges för att döda T-cellerna.

Den som har genomgått en hematopoetisk stamcellstransplantation behandlas under många månader med immunhämmande läkemedel. Efter transplantationen görs regelbundna kontroller under hela livet. Detta är nödvändigt för att till exempel upptäcka tecken till avstötning kallad graft-versus-host eller förkortat GvH och andra komplikationer till transplantationen. Det behövs också för att kontrollera att det sker en normal återhämtning av immunsystemet. Det kan också finnas sjukdomsspecifika orsaker till kontrollerna. Vid svår kombinerad immunbrist är det särskilt viktigt att återhämtningen av immunsystemet blir normal för att veta när behandlingen med immunglobulin kan avslutas och vaccinationer påbörjas. De infektioner barnet har gått igenom kan också ha gett skador på till exempel lungorna som kräver uppföljning.

Eftersom återhämtningsperioden efter en genomförd transplantation är krävande fysiskt, psykologisk och socialt är det under den här tiden extra betydelsefullt med psykologiskt och socialt stöd till familjen.

Forskning

Forskning om primära immunbrister och svår kombinerad immundefekt bedrivs på många ställen i världen. I Sverige bland annat om tymus betydelse för utveckling av T-cellerna av professor Olov Ekwall, avdelningen for pediatrik, Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet, och kring neonatal screening för svåra primära immunbrister av professor Lennart Hammarström, Karolinska institutet. Flera forskargrupper i samarbete mellan Europa och USA utvecklar genterapi för olika former av svår kombinerad immundefekt.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord severe combined immunodeficiency.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord severe combined immunodeficiency.

Resurser på riks- och regionnivå

Team för diagnostik, utredning och behandling finns vid:

Centrum för primära immunbrister, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-342 10 00.

Sektionen för onkologi, hematologi och immunologi, Skånes Universitetssjukhus, 221 85 Lund, tel 046-17 10 00.

Sektionen för hematologi och immunologi, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00.

Centrum för sällsynta diagnoser (CSD) finns vid alla universitetssjukhus. Vid centrumen finns expertteam för olika diagnoser och diagnosgrupper. Kontakta i första hand CSD i din region för att få vägledning, hänvisning och information. Länkar till respektive CSD finns under Kompetenscentrum ovanliga diagnoser.

Resurspersoner

Överläkare Nicholas Brodszki, sektionen för onkologi, hematologi och immunologi, Skånes Universitetssjukhus, 221 85 Lund, tel 046-17 10 00, e-post nicholas.brodszki@skane.se.

Professor Olov Ekwall, sektionen för pediatrisk immunologi, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-342 10 00, e-post olov.ekwall@vgregion.se.

Professor Anders Fasth, sektionen för pediatrisk immunologi, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-342 10 00, e-post anders.fasth@gu.se.

Professor Lennart Hammarström, avdelningen för laboratoriemedicin, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-524 8 35 86, e-post lennart.hammarstrom@ki.se.

Intresseorganisationer

Många intresseorganisationer kan hjälpa till att förmedla kontakt med andra som har samma diagnos och deras närstående. Ibland kan de även ge annan information, som praktiska tips för vardagen, samt förmedla personliga erfarenheter om hur det kan vara att leva med en ovanlig sjukdom. Intresseorganisationerna arbetar också ofta med frågor som kan förbättra villkoren för sina medlemmar, bland annat genom att påverka beslutsfattare inom olika samhällsområden.

PIO, Primär immunbristorganisationen, Mellringevägen 120 B, 703 53 Örebro, tel 019-673 21 24, e-post info@pio.nu, www.pio.nu.

Det finns en internationell sammanslutning för immunbristföreningar där PIO ingår, The International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies (IPOPI), www.ipopi.org.

För många ovanliga diagnoser finns det grupper i sociala medier där man kan kommunicera med andra som har samma diagnos och med föräldrar/närstående.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord severe combined immunodeficiency.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Nationella funktionen sällsynta diagnoser (NFSD) har ett kalendarium på sin webbplats, med aktuella kurser, seminarier och konferenser inom området ovanliga/sällsynta diagnoser, www.nfsd.se.

Primär immunbristorganisationen (PIO) erbjuder utbildning, stöd, information och möjlighet att träffa andra i samma situation. PIO ger ut informationsmaterial och anordnar föreläsningar och informationsträffar för personer med primär immunbrist, anhöriga och andra berörda. Varje år arrangeras läger för barn och ungdomar med primär immunbrist och deras familjer. Det anordnas även möten med de nordiska immunbristföreningarna. För ytterligare information kontakta PIO, www.pio.nu.

IPOPI, den internationella sammanslutningen för immunbristföreningar där PIO ingår, anordnar vartannat år internationella konferenser samtidigt som sjuksköterskor och läkare inom området har sina vetenskapliga möten. För ytterligare information kontakta PIO, www.pio.nu.

SLIPI, Sveriges läkares intresseförening för primär immunbrist, anordnar möten och symposier, www.slipi.nu.

SISSI, Sveriges immunbristsjuksköterskors intresseförening, ger ut ett nyhetsblad och har återkommande konferenser för medlemmar, vart annat år anordnas dessa tillsammans med ESID, IPOPI och INGID, www.sissi.nu.

ESID, European Society for Immunodeficiencies, har återkommande internationella konferenser och summer schools för läkare och forskare, www.esid.org.

INGID, International Nursing Group for Immunodeficiencies, www.ingid.org, anordnar internationella sammankomster i samarbete med ESID och den internationella patientorganisationen IPOPI, www.ipopi.org.

Ytterligare information

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning i folderform. Foldrarna kan laddas ner och skrivas ut (se under "Mer hos oss" i högerspalten).

På PIO - Primär immunbristorganisationens webbplats, www.pio.nu/bestallningssida, finns informationsmaterial att beställa om bland annat primär immunbrist, råd inför förskola/skola, tips för övergång från barn- till vuxensjukvård och mall för vårdbidragsansökan. Det finns även en mall för ett personligt kort där diagnos och personliga ordinationer kan skrivas in.

Personliga berättelser om hur det är att leva med en ovanlig sjukdom och mycket annan information finns ofta på intresseorganisationernas webbsidor (se under rubriken Intresseorganisationer). Även Nationella funktionen sällsynta diagnoser (www.nfsd.se) och Ågrenska (www.agrenska.se) har personliga berättelser och filmer på sina webbplatser, tillsammans med annan värdefull information.

Databaser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.omim.org
Sökord: severe combined immunodeficiency

GeneReviews (University of Washington)
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116 
Sökord: X-linked severe combined immunodeficiency,
adenosine deaminase-deficient severe combined immunodeficiency disease

Orphanet, europeisk databas
www.orpha.net 
Sökord: severe combined immunodeficiency

Litteratur

Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L et al. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med 2009; 360: 447-458.

Bertrand Y, Landais P, Friedrich W, Gerritsen B, Morgan G, Fasth A et al. Influence of severe combined immunodeficiency phenotype on the outcome of HLA non-identical, T-cell-depleted bone marrow transplantation: a retrospective European survey from the European group for bone marrow transplantation and the European society for immunodeficiency. J Pediatr 1999; 134: 740-748.

Borte S, von Döbeln U, Fasth A, Wang N, Janzi M, Winiarski J et al. Neonatal screening for severe primary immunodeficiency diseases using high-throughput triplex real-time PCR. Blood 2012; 119: 2552-2555.

Cavazzano-Calvo M, Hacein-Bey S, de Saint Basile G, Gross F, Yvon E, Nusbaum P et al. Gene therapy of human severe combined immunodeficiency (SCID)-X1 disease. Science 2000; 288: 669-672.

Cicalese MP, Aiuti A. Clinical applications of gene therapy for primary immunodeficiencies. Hum Gene Ther 2015; 26: 210-219.

Eapen M, Ahn KW, Orchard PJ, Cowan MJ, Davies SM, Fasth A et al. Long-term survival and late deaths after hematopoietic cell transplantation for primary immunodeficiency diseases and inborn errors of metabolism. Biol Blood Marrow Transplant 2012, 18: 1438-1445.

Gaspar HB, Bjorkegren E, Parsley K, Gilmour KC, King D, Sinclair J et al. Successful reconstitution of immunity in ADA-SCID by stem cell gene therapy following cessation of PEG-ADA and use of mild preconditioning. Mol Ther 2006; 14: 505-513.

Gennery AR, Cant AJ. Cord blood stem cell transplantation in primary immune deficiencies. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007; 7: 528-534.

Gennery AR, Slatter MA, Grandin L, Taupin P, Cant AJ, Veys P et al on behalf of members of European Group for Blood and Marrow Transplantation and European Society for Immunodeficiency. Long Term Survival and Transplantation of Haematopoietic Stem Cells for Primary Immunodeficiencies; Report of the European Experience 1968-2005. J Allerg Clin Immunol 2010; 126: 602-610.

Griffith LM, Cowan MJ, Kohn DB, Notarangelo LD, Puck JM, Schultz KR et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for primary immune deficiency diseases: current status and critical needs. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 1087-1096.

Hershfield MS. PEG-ADA: an alternative to haploidentical bone marrow transplantation and an adjunct to gene therapy for adenosine deaminase deficiency. Hum Mutat 1995; 5: 107-112.

Jabado N, Le Deist F, Cant A, De Graaf-Meeders B, Fasth A, Morgan G et al. Combined use of two monoclonal antibodies (anti-LFA-1 and anti-CD2) to prevent graft rejection in recipients of T-depleted marrow from genetically HLA-nonidentical donors in children with inherited disorders; an EBMT-EGID study. Pediatrics 1996; 98: 420-428.

Lagresle-Peyrou C, Six EM, Picard C, Rieux-Laucat F, Michel V, Ditadi A et al. Human adenylate kinase 2 deficiency causes a profound hematopoietic defect associated with sensorineural deafness. Nat Genet 2009; 41: 106-111.

Marciano BE, Huang CY, Joshi G, Rezaei N, Carvalho BC, Allwood Z. BCG vaccination in patients with severe combined immunodeficiency: complications, risks, and vaccination policies. J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 1134-1141.

Neven B, Leroy S, Decaluwe H, Le Deist F, Picard C, Moshous D et al. Long-term outcome after haematopoietic stem cell transplantation of a single-centre cohort of 90 patients with severe combined immunodeficiency: Long-term outcome of HSCT in SCID. Blood 2009; 113: 4114-4124.

Pai SY, Logan BR, Griffith LM, Buckley RH, Parrott RE, Dvorak CC et al. Transplantation outcomes for severe combined immunodeficiency, 2000-2009. N Engl J Med 2014; 371: 434-446.

Pannicke U, Hönig M, Hess I, Friesen C, Holzmann K, Rump EM et al. Reticular dysgenesis (aleukocytosis) is caused by mutations in the gene encoding mitochondrial adenylate kinase 2. Nat Genet 2009; 41: 101-105.

Picard C, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Conley ME et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies expert committee for primary immunodeficiency 2015. J Clin Immunol 2015; 35: 696-726.

Rao K, Amrolia PJ, Jones A, Cale CM, Naik P, King D et al. Improved survival after unrelated donor bone marrow transplantation in children with primary immunodeficiency using a reduced-intensity conditioning regimen. Blood 2005; 105: 879-885.

Rivers L, Gaspar HB. Severe combined immunodeficiency: recent developments and guidance on clinical management. Arch Dis Child 2015; 100: 667-672.

Villa A, Santagata S, Bozzi F, Giliani S, Frattini A, Imberti L et al. Partial V(D)J recombination activity leads to Omenn syndrome. Cell 1998; 93: 885-896.

Författare/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat underlaget är professor Anders Fasth, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser , knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.

Informationscentrum för ovanliga diagnoser vid Göteborgs universitet har ansvarat för redigering, produktion och publicering av materialet.

Publiceringsdatum: 2016-11-01
Version: 7.1

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.