Retinoblastom

  • Diagnos: Retinoblastom
  • Synonymer: --

Innehåll


Publiceringsdatum: 2013-10-30
Version: 2.1

ICD-10

C69.2

Sjukdom/skada/diagnos

Retinoblastom är en elakartad (malign) ögontumör, som uppkommer i samband med att näthinnan utvecklas hos små barn. Sjukdomen kan drabba ena ögat eller bägge.

Den dubbelsidiga formen av sjukdomen är ärftlig, medan den enkelsidiga oftast inte är det.

Redan 1597 beskrevs sjukdomen av holländaren Petrus Pavius. Retinoblastom har sedan tjänat som modell för att förstå mekanismerna för ärftliga tumörsjukdomar. Den amerikanske genetikern Alfred Knudson kunde 1971 förklara uppkomsten av ärftliga tumörer genom att jämföra debutåldern för enkelsidigt och dubbelsidigt retinoblastom.

Förekomst

I Sverige insjuknar varje år mellan 6 och 8 barn i retinoblastom. Uppskattningsvis finns det omkring 600 personer i landet som har fått diagnosen.

Orsak till sjukdomen/skadan

Retinoblastom orsakas av en förändring (mutation) av ett arvsanlag (gen). Genen, som är en tumörsuppressorgen, har beteckningen RB1 och finns på den långa armen av kromosom 13 (13q14). Den kodar för ett protein, pRb, som har betydelse för cellens tillväxtkontroll. Att enbart barn får retinoblastom beror på att ögat bara växer under de första levnadsåren. Sjukdomen kan ses som en okontrollerad tillväxt av en cell i näthinnan, som inte får korrekt information för att sluta dela sig.

Ungefär 60 procent har en enda tumör (enkelsidig, unilateral). Hos ungefär 40 procent finns flera tumörer, vanligtvis fördelade i bägge ögonen (dubbelsidig, bilateral), men ibland finns alla tumörerna i ena ögat (enkelsidig, multifokal). I undantagsfall kan även tallkottkörteln i hjärnan ha liknande tumörer (trilateralt retinoblastom).

Personer med dubbelsidigt retinoblastom (och enkelsidig multifokal sjukdom) har en medfödd mutation av RB1 i kroppens alla celler, vilket betyder att de har den ärftliga formen av sjukdomen. Flertalet fall av enkelsidigt retinoblastom är däremot sporadiska, och den genetiska förändring som orsakat sjukdomen är begränsad till själva tumören.

Personer med den ärftliga, dubbelsidiga formen av retinoblastom har en normal och en medfödd förändrad (muterad) RB1-gen i alla celler i kroppen. För att en tumör ska uppstå krävs att båda kopiorna av genen är muterade. Förutom den medfödda mutationen krävs därför också att en förvärvad mutation inträffar i den andra, normala kopian av genen. Eftersom sannolikheten att en andra mutation inträffar hos den som redan har en medfödd mutation är hög får nästan alla med en medfödd mutation sjukdomen. Den andra mutationen, som sätter igång tumörtillväxten, inträffar i en cell i ögats näthinna. Den första medfödda mutationen är nästan alltid begränsad till RB1, medan den andra mutationen ofta består av en förlust (deletion) av hela eller större delen av den kromosom 13 som bär den återstående normala (inte muterade) kopian av RB1-genen. Ofta inträffar en andra mutation i någon cell i näthinnan hos ett barn som har en muterad RB1-kopia mer än en gång, vilket medför att dessa barn i genomsnitt får 3-5 tumörer. Vanligen drabbas båda ögonen.

Flertalet fall av enkelsidiga retinoblastom är sporadiska, det vill säga inte nedärvda, och mutationerna som orsakar sjukdomen är begränsad till tumören.

Om man inte har en medfödd mutation i RB1-genen är sannolikheten mycket låg att två oberoende mutationer inträffar i samma cell i ögat. Därför är det bara 0,004 procent av alla barn som inte har en medfödd mutation som får retinoblastom. Till skillnad från den dubbelsidiga, ärftliga formen får barnen bara en enda tumör, som oftast upptäcks senare än vid den dubbelsidiga sjukdomen.

Ärftlighet

Dubbelsidigt retinoblastom ärvs autosomalt dominant med över 90 procents genomslagskraft (penetrans). Det betyder att barn med dubbelsidig sjukdom har en medfödd mutation i en av sina två kopior av RB1-genen. Autosomal dominant nedärvning innebär att om den ena föräldern har sjukdomen, det vill säga har en normal gen (arvsanlag) och en muterad gen (förändrat arvsanlag), blir risken för såväl söner som döttrar att ärva sjukdomsanlaget 50 procent, varav fler än 90 procent får retinoblastom. De barn som inte fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Figur: Autosomal dominant nedärvning

Hos ungefär 75 procent orsakas dubbelsidigt retinoblastom av en medfödd nymutation (en förändring av arvsanlagen uppträder för första gången hos personen själv och är inte nedärvd från någon av föräldrarna). Föräldrar till ett barn med en nymutation har därför en låg risk att på nytt få ett barn med sjukdomen. Den nyuppkomna förändringen i arvsmassan hos barnet blir dock ärftlig, och som vuxen riskerar hon/han att föra den muterade (förändrade) genen vidare till sina barn.

Den första i en släkt som får dubbelsidigt retinoblastom kan i enstaka fall ha ärvt anlaget från en frisk förälder som har ett fåtal celler med mutationen blandat med normala celler utan mutation (mosaicism). Det finns därför en viss risk (3 procent) även för syskonen till barn som efter genetisk testning visat sig ha en nymutation.

De flesta familjer med dubbelsidigt retinoblastom följer ett karaktäristiskt ärftlighetsmönster, med sjuka personer i olika generationer som alla har dubbelsidig sjukdom. En del ovanliga mutationer resulterar i att en viss proteinfunktion finns kvar. Bärare av en sådan mutation kan antingen få lindrigare sjukdom (med färre tumörer), enkelsidig sjukdom eller vara anlagsbärare utan att få några tumörer. I ett släktträd ser detta ut som överhoppade generationer, där en frisk person kan ha flera barn med sjukdomen. Man talar då om mutationer med låg genomslagskraft (lågpenetranta mutationer).

Enkelsidigt retinoblastom är i regel sporadiskt, där man inte har en medfödd mutation och inte heller kan föra sjukdomen vidare till sina barn. Omkring 15 procent av alla med enkelsidigt retinoblastom utan andra släktingar med sjukdomen har dock en mutation, antingen i alla kroppens celler eller i en del av cellerna. En sådan mutation kan ibland vara lågpenetrant och nedärvd från en frisk anlagsbärande förälder, vilket gör att det då finns viss risk för föräldrarna att få fler barn med sjukdomen.

När det har varit möjligt att påvisa en mutation hos det första sjuka barnet i en familj avgör resultatet av anlagstestning risken för övriga familjemedlemmar. Om det inte varit möjligt att identifiera någon mutation hos en förälder med enkelsidig sjukdom är risken betydligt lägre för barnet/barnen. Risken blir dock aldrig noll, eftersom det av tekniska eller biologiska skäl inte alltid är möjligt att upptäcka en medfödd mutation. Riskberäkningen får då bygga på empiriska data, det vill säga hur det har gått i andra familjer. Den beräknade empiriska risken för syskon till ett barn med nymutation och dubbelsidig sjukdom är 6 procent och för framtida barn till det sjuka barnet 50 procent. Motsvarande risksiffror när det gäller ett barn med enkelsidig sjukdom är 1 procent för syskonen och 6 procent för framtida barn.

Eftersom risken varierar betydligt i olika situationer och det ofta är möjligt att genomföra genetisk testning bör alla familjer med retinoblastom erbjudas genetisk vägledning.

Symtom

Första retinoblastomet i en släkt upptäcks vanligen genom att föräldrarna ser tumören i barnets öga, genom att den glimmar till i viss belysning eller att ögat ger en avvikande reflex vid blixtfotografering. Det är också vanligt att sjukdomen visar sig som skelning för att det drabbade ögat inte fungerar.

Hos ungefär 80 procent visar sig sjukdomen under de första tre levnadsåren. De som har dubbelsidigt retinoblastom (cirka 40 procent) får i genomsnitt tre till fem tumörer, och sjukdomen visar sig tidigare än vid den enkelsidiga formen (i medeltal vid 15 månaders ålder). Vid enkelsidigt retinoblastom utvecklas som regel bara en tumör, i medeltal vid 24 månaders ålder.

Tumörerna är snabbväxande, och tidigare var dödligheten hög. Idag är behandlingsresultaten mycket goda vad gäller överlevnad. När den första tumören i en familj upptäcks är det drabbade ögat vanligen så skadat att synen inte går att rädda. För att förhindra tumörspridning opereras ögat bort. Screeningprogram för att upptäcka och behandla ytterligare tumörer hos barnet och släktingar är mycket framgångsrika, och de flesta med retinoblastom har god syn på minst ett öga.

Personer med en medfödd RB1-mutation, det vill säga alla med dubbelsidig (multifokal) sjukdom, har en ökad risk att utveckla ytterligare tumörer i andra organ senare i livet. Orsaken till att flera oberoende tumörer kan uppkomma i olika organ hos samma person är att det finns en första mutation i RB1-genen i alla kroppens celler. Därför är risken större än hos andra att det uppstår ytterligare en slumpmässig förvärvad mutation, vilket i sin tur ger upphov till en tumör. Det som uppträder först är osteogent sarkom, en skelettcancer som vanligen utvecklas i de långa rörbenens tillväxtområden (epifyserna) i samband med tillväxtspurten i puberteten. Risken för osteosarkom är cirka 10 procent, men efter 20 års ålder är det ovanligt. Efter 20-årsåldern finns en förhöjd risk för sarkom i mjukdelarna, och risken ökar under hela livet. Sannolikheten för en person med dubbelsidigt retinoblastom att någon gång under livet få ytterligare en tumörsjukdom utanför ögat är omkring 50 procent före 50 års ålder. Motsvarande siffra för personer med enkelsidig sjukdom är 5 procent. Den effektiva screening som finns för ögontumörerna finns inte för andra tumörer. För att upptäcka andra eventuella tumörer är det viktigt med information både till föräldrar och personer med sjukdomen om att vara uppmärksamma på skelettsmärtor och knölar.

Diagnostik

Diagnosen retinoblastom fastställs med ögonbottenundersökning. Att diagnosen ställs tidigt är förutsättningen för att synen ska kunna räddas. Det är därför av yttersta vikt att ögonbottnarna undersöks regelbundet hos alla nyfödda med förhöjd risk för retinoblastom. Detta görs redan från första levnadsveckan och därefter med 2 - 6 månaders intervall fram till skolstarten. De första åren görs undersökningen vanligen under narkos. När barnet blivit större går ögonbottenundersökningarna ofta att genomföra utan narkos.

Eftersom sjukdomen orsakas av en RB1-mutation ska genetisk testning alltid övervägas. Om det är möjligt att identifiera en sjukdomsframkallande mutation i RB1-genen innebär det att mutationen i familjen är känd. Det är då möjligt att fastställa om syskon och andra släktingar bär på sjukdomsanlaget och riskerar att få retinoblastom, samtidigt som de som inte bär på sjukdomsanlaget kan slippa ögonundersökningar. För personer med dubbelsidig sjukdom, eller vid flera fall av enkelsidig sjukdom i samma familj, ska man börja med att undersöka DNA från någon som är sjuk. Vid enkelsidig sjukdom är det i stället bättre att undersöka DNA från tumören. Om det går att identifiera en RB1-mutation i tumören är det sedan möjligt att fastställa om den är medfödd eller begränsad till ögat, genom att leta efter samma förändring i ett blodprov.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/åtgärder

För barn med dubbelsidigt retinoblastom är förstahandsbehandlingen idag cellgifter (cytostatika) i kombination med lokal behandling av ögat, transpupillär termoterapi (TTT) eller laser. Tumörer som är stora när de först upptäcks har vanligen förstört ögat, och synen går inte att rädda. För att förhindra spridning av tumören tas då hela ögat bort. Efter avslutad cytostatikabehandling kan behandlingen ibland behöva kompletteras med lokal strålbehandling (brakyterapi), frysbehandling (kryobehandling) eller extern strålbehandling. Hos barn med enkelsidig sjukdom tas i regel det sjuka ögat bort. Mindre tumörer upptäcks ofta genom de screeningprogram som genomförs för patienter och släktingar. En liten tumör kan då behandlas framgångsrikt med lokal behandling och/eller cytostatika så att synen kan bevaras på det drabbade ögat.

Ett bortopererat öga ersätts med en ögonprotes. De raka ögonmusklerna sys mot protesen så att det ska bli ett bra kosmetiskt resultat och att den ska få viss rörlighet. Protesen kontrolleras och byts sedan ut i takt med att ansiktet växer.

I sällsynta fall ger sjukdomen en allvarlig synnedsättning eller att synförmågan på båda ögonen går förlorad. Familjen ska då i tidigt skede erbjudas kontakt med ett habiliteringsteam vid en synenhet. Olika synhjälpmedel provas ut, samtidigt som barnet får träning i att använda dem eller undervisning i kompenserande tekniker.

Barn och vuxna med sjukdomen och deras anhöriga kan behöva psykologiskt stöd. Den ökade risken för att utveckla andra tumörsjukdomar kan vara en påfrestning.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

Behandlingen av retinoblastom är centraliserad till S:t Eriks ögonsjukhus i Stockholm. Vid misstanke remitteras patienter akut för bedömning och eventuell operation. Kontroller av friska barn och syskon till barn med retinoblastom sker däremot ofta närmare hemorten, av ögonläkare som har möjlighet att undersöka små barn i narkos.

Resurspersoner

Överläkare Charlotta All Eriksson, Retinakliniken, sektionen för onkologi, S:t Eriks Ögonsjukhus, 112 82 Stockholm, tel 08-672 30 68, fax 08-672 33 75, e-post charlotta.all-eriksson@sankterik.se

Professor Magnus Nordenskjöld, Klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 724 72, fax 08-32 77 34, e-post magnus.nordenskjold@ki.se

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

--

Handikapporganisation/patientförening/motsvarande

Det finns sju regionala barncancerföreningar i landet, som alla är medlemmar i Barncancerfonden, Box 5408, 114 84 Stockholm, tel 08-584 209 00, fax 08-584 109 00, e-post info@barncancerfonden.se

Information om Barncancerfonden och de regionala barncancerföreningarna finns också på www.barncancerfonden.se.

SRF, Synskadades Riksförbund, besöksadress Sandsborgsvägen 52, postadress 122 88 Enskede, tel 08-39 90 00, fax 08-39 93 22, e-post info@srf.nu, www.srf.nu

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

--

Forskning och utveckling (FoU)

Forskning bedrivs vid S:t Eriks ögonsjukhus i Stockholm (professor Stefan Seregard).

Informationsmaterial

Till varje diagnostext i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns en kort sammanfattning i folderform. Foldrarna kan beställas eller skrivas ut (se under ”Mer hos oss” i högerspalten).

På Barncancerfondens hemsida finns information om retinoblastom, www.barncancerfonden.se/Global/Fakta-och-Rad/Barncancersjukdomar/Faktablad/faktablad-retinoblastom.pdf 

Barncanceravdelningen vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus har också information på sin hemsida, www.karolinska.se/sv/AstridLindgrensBarnsjukhus, sökord: ögontumör.

Litteratur

Dimaras H, Kimani K, Dimba EA, Gronsdahl P, White A, Chan HS et al. Retinoblastoma. Lancet 2012; 379: 1436-1446.

Draper GJ, Sanders BM, Brownbill PA, Hawkins MM. Patterns of risk of hereditary retinoblastoma and applications to genetic counselling. Br J Cancer 1992; 66: 211-219.

Fletcher O, Easton D, Anderson K, Gilham C, Jay M, Peto J. Lifetime risks of common cancers among retinoblastoma survivors. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 357-363.

Gallie B. Canadian guidelines for retinoblastoma care. Can J Ophthalmol 2009; 44: 639-642.

Goodrich DW. The retinoblastoma tumor-suppressor gene, the exception that proves the rule. Oncogene 2006; 25: 5233-5243.

MacCarthy A, Birch JM, Draper GJ, Hungerford JL, Kingston JE, Kroll ME et al. Retinoblastoma: treatment and survival in Great Britain 1963 to 2002. Br J Ophthalmol 2009; 93: 38-39.

MacCarthy A, Birch JM, Draper GJ, Hungerford JL, Kingston JE, Kroll ME et al. Retinoblastoma in Great Britain 1963-2002. Br J Ophthalmol 2009; 93: 33-37.

MacCarthy A, Draper GJ, Steliarova-Foucher E, Kingston JE. Retinoblastoma incidence and survival in European children (1978-1997). Report from the Automated Childhood Cancer Information System project. Eur J Cancer 2006; 42: 2092-2102.

Marees T, Moll AC, Imhof SM, de Boer MR, Ringens PJ, van Leeuwen FE. Risk of second malignancies in survivors of retinoblastoma: more than 40 years of follow-up. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 1771-1779.

Marees T, van Leeuwen FE, de Boer MR, Imhof SM, Ringens PJ, Moll AC. Cancer mortality in long-term survivors of retinoblastoma. Eur J Cancer 2009; 45: 3245-3253.

Nichols KE, Walther S, Chao E, Shields C, Ganguly A. Recent advances in retinoblastoma genetic research. Curr Opin Ophthalmol 2009; 20: 51-55.

Poulaki V, Mukai S. Retinoblastoma: genetics and pathology. Int Ophthalmol Clin 2009; 49: 155-164.

Seregard S, Lundell G, Svedberg H, Kivela T. Incidence of retinoblastoma from 1958 to 1998 in Northern Europe: advantages of birth cohort analysis. Ophthalmology 2004; 111: 1228-1232.

Wiggs J, Nordenskjold M, Yandell D, Rapaport J, Grondin V, Janson M et al. Prediction of the risk of hereditary retinoblastoma, using DNA polymorphisms within the retinoblastoma gene. N Engl J Med 1988; 318: 151-157.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 
Sökord: retinoblastoma

GeneReviews (University of Washington)
www.genetests.org (klicka på GeneReviews, sedan Titles)
Sökord: retinoblastoma

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Magnus Nordenskjöld, Klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna.

Berörda handikapporganisationer/patientföreningar har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet i texten.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2013-10-30
Version: 2.1

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 422, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Kontakt

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.