/
/

Pelizaeus-Merzbachers sjukdom

  • Diagnos: Pelizaeus-Merzbachers sjukdom
  • Synonymer: Pelizaeus-Merzbacher disease, PMD

Innehåll


Publiceringsdatum: 2012-06-14
Version: 5.0

ICD-10

E75.2W

Sjukdom/skada/diagnos

Pelizaeus-Merzbachers sjukdom (PMD) tillhör en grupp sjukdomar som påverkar hjärnans vita substans, så kallade leukoencefalopatier. Sjukdomen är ärftlig och finns hos pojkar, även om flickor i sällsynta fall kan ha lindriga symtom.

Friedrich Pelizaeus beskrev redan 1885 en stor familj, där pojkarna tidigt fick symtom från nervsystemet. Ludwig Merzbacher noterade 1910 att normalt myelin, den vita substansen, till stor del saknades i hjärnan hos pojkar med sjukdomen, medan myelinet kring nervtrådarna utanför hjärnan var normalt. Öar av myelin fanns runt blodkärl i hjärnan och gav ett fläckigt utseende åt den vita substansen. Han noterade också att själva nervcellerna i hjärnan inte var förändrade och att det inte heller fanns några tecken på inflammation.

I motsats till vid andra sjukdomar i hjärnans vita substans, till exempel leukodystrofier, där myelinet i nervsystemet bryts ned (demyeliniseras), rör det sig vid Pelizaeus-Merzbachers sjukdom om avstannad eller felaktig myelinisering i hjärnan (hypomyelinisering/dysmyelinisering). Symtomen kan variera, även inom samma familj, men alla med sjukdomen får motoriska funktionsnedsättningar. En närliggande sjukdom är hereditär spastisk paraplegi, SPG2 (se separat material i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser).

Förekomst

Det föds cirka ett barn per 100 000 med Pelizaeus-Merzbachers sjukdom, vilket skulle innebära att det föds ett barn om året i Sverige med sjukdomen. Hittills har ett fåtal barn fått diagnosen. Det finns troligen ett antal barn och vuxna som har sjukdomen men som inte har fått diagnos.

Orsak till sjukdomen/skadan

Pelizaeus-Merzbachers sjukdom orsakas av en förändring (mutation) i arvsanlaget (genen) PLP, som finns på den långa armen av X-kromosomen (Xq22). PLP styr produktionen av proteolipidprotein-1 (PLP-1), som är en av myelinets huvudbeståndsdelar. Mutationen innebär att PLP-1 bildas i otillräcklig mängd eller att proteinet får en förändrad sammansättning. Det gör att myeliniseringen avstannar på ett tidigt stadium av hjärnans utveckling eller på annat sätt blir felaktig.

Vid förlust av hela genen (nollmutation) bildas inget PLP-1. Symtomen på sjukdomen blir då, tvärtemot förväntat, förhållandevis lindriga. Andra mutationer leder till strukturförändringar av PLP-1, vilket innebär att proteinet inte kan transporteras på normalt sätt genom oligodendrocyten, som tar skada och kan gå under. Symtomen blir allt från måttliga till allvarliga. Den vanligaste mutationen medför en duplikation (dubblering) av PLP-genen och är förenad med den klassiska formen av sjukdomen.

PLP-1 utgör normalt 50 procent av det totala proteinet i centrala nervsystemet men bara en procent i perifera nerver. PLP-1 och ett liknande protein som benämns DM20 bildas av särskilda celler (oligodendrocyterna) i centrala nervsystemet, för att sedan transporteras ut till sin plats kring nervcellernas långa utskott (axoner). Det har en stor betydelse inte bara för oligodendrocytens utan också för axonets överlevnad och funktion och är av betydelse för kalciumbalansen i myelinet. I undantagsfall är även perifera nervernas myelin påverkat.

Liknande sjukdomar med en annan nedärvning kan orsakas av mutationer i andra gener (GJA12 och MCT8). Beteckningen Pelizaeus-Merzbacherliknande sjukdom brukar då användas.

Ärftlighet

Pelizaeus-Merzbachers sjukdom orsakas av en muterad gen (förändrat arvsanlag) belägen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel endast hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en muterad gen. Söner till kvinnliga bärare av en muterad gen löper 50 procents risk att ärva sjukdomen, och döttrar löper samma risk att bli friska bärare av en muterad gen. En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen.

Figur. X-kromosombunden recessiv nedärvning från frisk, anlagsbärande kvinna

Figur: X-kromosombunden recessiv nedärvning från sjuk anlagsbärande man

Flickor kan i sällsynta fall ha symtom som liknar dem vid Pelizaeus-Merzbachers sjukdom. Kvinnliga bärare har anlaget på en av sina två X-kromosomer. Symtomen beror på vilken av X-kromosomerna som är mest aktiv i varje cell.

Symtom

I takt med att allt fler mutationer påvisas i PLP-genen blir det uppenbart att Pelizaeus-Merzbachers sjukdom ingår i ett sjukdomspanorama där symtomen varierar mycket. Svårare former kan innebära allvarliga motoriska och intellektuella funktionsnedsättningar, medan symtomen vid lindrigare former kan vara begränsade till spastisk förlamning i benmusklerna. Sjukdomen brukar delas in fyra former:

Vid klassisk Pelizaeus-Merzbachers sjukdom visar sig symtomen tidigt, vanligtvis före 5-årsåldern. Muskelslapphet (hypotonus) är ett tidigt tecken som ofta är märkbart redan från nyföddhetsperioden. Huvudet växer långsamt och förblir litet. De flesta har ögondarr (nystagmus), och synen kan vara nedsatt. Ansträngd (stridorös) andning kan förekomma. Episodiska huvudskakningar är ett mycket vanligt symtom, liksom spastisk förlamning i benen eller i både armar och ben. Balansstörning (ataxi), skakighet i armarna (intentionstremor) tillsammans med andra okontrollerade rörelser (korea, atetos) gör det svårt att till exempel äta själv. Epilepsi kan förekomma men är ovanligt.

Från några års ålder kan spasticiteten i ben och armar bli påtaglig. Den motoriska utvecklingen är försenad. Några lär sig gå med hjälpmedel, men oftast utvecklas ett svårt rörelsehinder.

Barnen har en utvecklingsstörning som är måttlig till svår. Personer med utvecklingsstörning behöver längre tid på sig för att förstå och lära sig nya saker. Det är svårare att lära sig och sortera information, att orientera sig i nya situationer, att se en helhet och inte bara detaljer samt att förstå och tolka samband. Det kan därför ta längre tid att uttrycka vilja, tankar och känslor. Personer med måttlig och svår utvecklingsstörning har också begränsade möjligheter att använda språket. De är därmed beroende av att omgivningen är väl förtrogen med till exempel gester och mimik.

För dem med svår sjukdom är livslängden begränsad.

Medfödd (kongenital) Pelizaeus-Merzbachers sjukdom ger svåra symtom redan i nyföddhetsperioden, med muskelslapphet, nystagmus, ansträngda andningsljud och epileptiska anfall. Barnen utvecklar spasticitet och lär sig aldrig gå, och de har en utvecklingsstörning som är måttlig till svår. Många avlider tidigt, men några kan uppnå vuxen ålder.

PLP-nullsyndrom, som börjar under barnets första år, ger lindrigare symtom samt nedsatt funktion också i de perifera nerverna (perifer neuropati). Trots neuropatin har barn med denna form vanligtvis en bättre förmåga att röra sig än personer med den klassiska formen. Livslängden påverkas heller inte på samma sätt som vid den klassiska formen.

X-kromosombunden spastisk paraplegi (SPG2) kan betraktas som den lindrigaste formen av Pelizaeus-Merzbachers sjukdom och innebär svårigheter att gå på grund av spasticitet i benen. Nystagmus samt störning av blåskontrollen är andra symtom. Personer med denna sjukdomsform har en normal livslängd och kan ha normal begåvning.

Diagnostik

Kombinationen av symtom och X-kromosombunden recessiv ärftlighet gör att Pelizaeus-Merzbachers sjukdom eller spastisk paraplegi kan misstänkas.

Magnetkameraundersökning (MR) av hjärnan visar en felaktig myelinisering som har stannat vid en mognadsgrad motsvarande några få månaders ålder, vilket stärker misstanken. Det är viktigt att uppmärksamma att andra sjukdomar i hjärnan kan uppvisa en liknande bild. Undersökning av ögonbottnarna kan visa att synnerven inte är normalt utvecklad.

Neurofysiologisk undersökning visar oftast normal ledningsförmåga i perifera nerver (normal perifer funktion) men en fördröjd överledning i det centrala nervsystemet.

Det är möjligt att påvisa mutationer i PLP-genen hos upp till 95 procent av alla pojkar eller män med Pelizaeus-Merzbachers sjukdom eller X-kromosombunden spastisk paraplegi.

I samband med att diagnosen ställs bör familjen erbjudas genetisk information. Embryo- och fosterdiagnostik är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/åtgärder

Det finns ännu inte någon behandling som botar Pelizaeus-Merzbachers sjukdom. Behandlingen inriktas därför på att lindra symtomen och kompensera för de funktionsnedsättningar som uppstår.

Behandling med olika läkemedel, till exempel baklofen och botulinumtoxin, kan mildra spastiska muskelspänningar. Kombinerat med råd av sjukgymnast om rörelseträning samt skenor (ortoser) och ortopediska operationer kan felställningar i lederna (kontrakturer) motverkas.

Vid upprepade krampanfall ges epilepsimedicin.

Det är viktigt med tidig synundersökning. De barn som har en synnedsättning behöver synhjälpmedel.

På grund av svåra rörelsehinder kan personer med sjukdomen ha uttalade problem att äta. Näringsbehovet kan därför behöva tillgodoses på andra sätt, till exempel via sond genom näsan eller genom så kallad knapp (perkutan endoskopisk gastrostomi, PEG), en operativt åstadkommen förbindelse till magsäcken via bukväggen.

Barnet behöver tidigt habiliteringsinsatser. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Stöd och behandling sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. Insatserna, som också innefattar synhabilitering, består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i. Familjen kan också ha behov av hjälp med samordningen av olika insatser.

Alla insatser planeras utifrån barnets och familjens behov, varierar över tid och sker alltid i samverkan med personer i barnets nätverk. Målet är att man både som barn och tonåring ska kunna delta i samhället utifrån sina egna förutsättningar. För att utveckla barnets möjlighet att kommunicera är det viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativa och kompletterande kommunikationsvägar (AKK). Motorisk träning av vardagsaktiviteter sker utifrån barnets förutsättningar. Ofta behövs hjälpmedel för att kompensera för rörelsehindret, liksom anpassning av de olika miljöer som barnet befinner sig i hemma, på förskolan, i skolan och på fritiden. Lika viktig som den fysiska miljön är den sociala miljön, det vill säga hur barnet/den unge blir bemött.

Ett nära samarbete sker med kommunen, som kan erbjuda olika former av insatser för att underlätta familjens vardagsliv, till exempel avlösning i form av personlig assistans, kontaktfamilj eller korttidsboende.

I vuxen ålder behövs fortsatta individuellt utformade habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet. Det kan exempelvis vara stöd i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.

Föräldrarna kan behöva psykologiskt stöd när diagnosen ställs och även senare. Barnen och ungdomarna själva bör också erbjudas detta fortlöpande utifrån ålder och mognad.

Praktiska tips

--

Resurser på riks-/regionnivå

En grupp barnneurologer, neuroradiologer, neurokemister och vuxenneurologer med speciellt intresse för och kunskap om sjukdomar i den vita hjärnsubstansen (white matter-gruppen) har regelbundna arbetsmöten. Till gruppen kan kliniska uppgifter och magnetkamerabilder sändas för granskning och diskussion (se under rubriken Resurspersoner). Klinisk undersökning av enskilda patienter ingår dock inte i gruppens arbete.

Vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg finns specialistkunskap för utredning och behandling av barn med fortskridande hjärnsjukdom. Kontaktpersoner är professor Paul Uvebrant och doktor Ragnhildur Kristjánsdottir.

Regionalt finns på varje universitetssjukhus barnneurologisk och neuroradiologisk kompetens för bedömning och utredning av barn och ungdomar med misstänkt Pelizaeus-Merzbachers sjukdom.

Resurspersoner

Här hänvisas först och främst till läkare i den nationella white matter-gruppen.

Professor Paul Uvebrant och doktor Ragnhildur Kristjánsdottir, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00.

Professor Oluf Andersen, neurologiska kliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg, tel 031-342 10 00.

Professor Olof Flodmark, neuroradiologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm, tel 08-517 700 00.

Biträdande överläkare Karin Naess, Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00.

Internationellt

Odile Boespflug-Tanguy, Inserm U384, Faculté de Médecine, 28 Place Henri-Dunant BP 38-63001, Clermont-Ferrand Cedex, France, tel +33 473 178179 el 473 448657, fax +33 473 276132, e-post odile.boespflug@inserm.u-clermont1.fr

Kurser, erfarenhetsutbyte, rekreation

--

Handikapporganisation/patientförening/motsvarande

På grund av sjukdomens kliniska förlopp har PMD som patientgrupp fått tillhöra gruppen sjukdomar som kallas leukodystrofier och motsvarande patientföreningar. Svenska Leukodystrofiföreningen ingår i Riksförbundet Sällsynta diagnoser, Box 1386, 172 27 Sundbyberg, tel 08-764 49 99, e-post info@sallsyntadiagnoser.se, www.sallsyntadiagnoser.se.

I England finns Pelizaeus-Merzbacher Support Group, c/o Contact a Family, 209-211 City Road, London EC1V 1JN, tel 0808 808 3555, e-post pmd@dsl.pipex.com.

Kurser, erfarenhetsutbyte för personal

--

Forskning och utveckling (FoU)

Medicinsk, neurokemisk, neurooftalmologisk och neuroradiologisk forskning pågår vid Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet.

Genetisk forskning bedrivs på många ställen i världen. För information kontakta till exempel Odile Boespflug-Tanguy, Clermont-Ferrand Cedex, Frankrike (adress se under rubriken Resurspersoner).

Informationsmaterial

Informationsfoldern Pelizaeus-Merzbachers sjukdom (artikelnr 2012-4-6), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan utan kostnad beställas från Socialstyrelsens publikationsservice, 106 30 Stockholm, fax 035-19 75 29, e-post publikationsservice@socialstyrelsen.se eller tel 075-247 38 80. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.

7 besteforeldre (sid 30-35), Frambu och Handikappade Barns Foreldreforening (2010). Frambu, Senter for sjeldne funksjonshemninger, Sandbakkveien 18, 1404 Siggerud, Norge, tel +47 64 85 60 00, fax +47 64 85 60 99, e-post info@frambu.no, www.frambu.no

Litteratur

Grossi S, Regis S, Briancheri R, Mort M, Lualdi S, Bertini E et al. Molecular genetic analysis of the PLP1 gene in 38 families with PLP1-related disorders: identification and functional characterization of 11 novel PLP1 mutations. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 40.

Henneke M, Combes P, Diekmann S, Bertini E, Brockmann K, Burlina AP et al. GJA12 mutations are a rare cause of Pelizaeus-Merzbacher-like disease. Neurology 2008; 70: 748-754.

Inoue K. PLP1-related inherited dysmyelinating disorders: Pelizaeus-Merzbacher disease and spastic paraplegia type 2. Neurogenetics 2005; 6: 1-16.

Koeppen AH, Robitaille Y. Pelizaeus-Merzbacher disease. J Neuropath Exp Neurol 2002; 61: 747-759.

Plecko B, Stockler-Ipsiroglu S, Gruber S, Mlynarik V, Moser E, Simbrunner J et al. Degree of hypomyelination and magnetic resonance spextroscopy findings in patients with Pelizaeus-Merzbacher phenotype. Neuropediatrics 2003; 34: 127-136.

Shimojima K, Inoue T, Hoshino A, Kakiuchi S, Watanabe Y, Sasaki M et al. Comprehensive genetic analyses of PLP1 in patients with Pelizaeus-Merzbacher disease applied by array-CGH and fiber-FISH analyses identified new mutations and variable sizes of duplications. Brain Dev 2010; 32: 171-179.

Steenweg ME, Vanderver A, Blaser S, Bizzi A, de Koning TJ Mancini GM et al. Magnetic resonance imaging pattern recognition in hypomyelinating disorders. Brain 2010; 133: 2971-2982.

Vaurs-Barrière C, Deviulle M, Sarret C, Giraud G, Des Portes V, Prats-Viñas JM et al. Pelizaeus-Merzbacher-like disease presentation of MCT8 mutated male subjects. Ann Neurol 2009; 65: 114-118.

Woodward KJ. The molecular and cellular defects underlying Pelizaeus-Merzbacher disease. Expert Rev Mol Med 2008; 10: e14.

Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Sökord: pelizaeus-merzbacher disease

GeneReviews (University of Washington)
www.genetests.org (klicka på GeneReviews, sedan Titles)
Sökord: PLP1-related disorders

Dokumentinformation

Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.

Medicinska experter som skrivit underlaget är docent Mårten Kyllerman och professor Paul Uvebrant, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg, samt Ragnhildur Kristjánsdóttir, Universitetssjukhuset, Örebro.

Revideringen har gjorts av docent Mårten Kyllerman, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg.

En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.

Publiceringsdatum: 2012-06-14
Version: 5.0

För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 400, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.

 

Kontakt

Informationscentrum för ovanliga diagnoser

ovanligadiagnoser@gu.se
031-786 55 90

Följ oss på Twitter och Linkedin – information om nya och reviderade diagnoser med mera.

Om databasen

Denna kunskapsdatabas ger information om ovanliga sjukdomar och tillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.