-
Diagnos:
Paroxysmal nattlig hemoglobinuri
-
Synonymer:
PNH, Paroxysmal nokturn hemoglobinuri
Innehåll
Publiceringsdatum: 2009-12-16
Version: 1.3
D59.5
Paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) är en förvärvad blodsjukdom som framför allt påverkar blodets levringsförmåga (koagulationssystemet), lungorna och njurarna. Paroxysmal betyder plötslig eller anfallsvis. Hemoglobinuri innebär att ett protein (hemoglobin) som finns i de röda blodkropparna för att transportera syre utsöndras i urinen, vilket oftast märks genom att urinen är mörkfärgad på efternatten. Sjukdomen gör att de röda blodkropparna (erytrocyterna) faller sönder (hemolys), vilket ger symtom i form av blodbrist (anemi), njur- och lungpåverkan, buksmärtor, svårigheter att svälja och nedsatt förmåga till erektion. Personer med sjukdomen har också ofta en uttalad kraftlöshet.
En av de tidigaste beskrivningarna av paroxysmal nattlig hemoglobinuri gjordes av den tyske läkaren Paul Strübing 1882, som beskrev en ung man med buksmärtor, uttalat mörk urin nattetid och kraftlöshet. Beteckningen paroxysmal nattlig hemoglobinuri introducerades 1925 av den tyske läkaren Enneking.
Nyinsjuknandet varje år beräknas till färre än 1 person per miljon. I Sverige känner man totalt till cirka 50 personer med paroxysmal nattlig hemoglobinuri.
Paroxysmal nattlig hemglobinuri orsakas av en förvärvad förändring (mutation) av arvsanlaget (genen) PIG-A, som finns på X-kromosomen. PIG-A styr bildningen av (kodar för) ett protein (fosfatidylinositolglykan komplementationsklass A), som är ett av stegen för att producera det så kallade GPI-ankaret. Ankarets funktion är att göra det möjligt för ungefär 30 olika proteiner att förankras och fästa till cellernas yta. Mutationen har uppstått i en mycket primitiv blodcell, eventuellt redan i en hematopoetisk blodstamcell (en omogen cell som kan utvecklas till alla olika sorters blodkroppar). Cellen med den muterade genen ger upphov till nya stamceller med muterade gener och till olika blodceller. När andelen blodceller med den muterade genen blir tillräckligt stor uppkommer symtom som beror på att alla de proteiner vilka normalt binder till GPI-ankaret inte finns i tillräcklig mängd eller saknas.
Två av dessa proteiner är CD55 och CD59. När de saknas uppstår många av de symtom som kan utvecklas vid paroxysmal nattlig hemoglobinuri. Båda är viktiga regulatorproteiner inom komplementsystemet och ska normalt finnas på alla blodkropparnas cellyta. Komplementsystemet ingår i immunsystemet och är en av många mekanismer som skyddar mot bakterier och virus. Det består av minst 30 proteiner, som i en lång, strängt reglerad händelsekedja aktiverar varandra. När något/några av regulatorproteinerna inte finns i tillräcklig mängd eller saknas aktiveras hela händelsekedjan, vilket leder till att det uppstår en mängd hål i cellens membran. Detta i sin tur gör att cellinnehållet läcker ut och cellen dör. CD55 och CD59 är två viktiga proteiner för regleringen av komplementsystemet.
På de vita blodkropparnas (leukocyternas) och blodplättarnas (trombocyternas) yta finns också andra reglerande proteiner som ser till att komplementsystemet är strängt reglerat och inte aktiveras, men dessa finns inte på de röda blodkropparna (erytrocyterna). Det gör att erytocyterna är extra känsliga och lätt går sönder vid paroxysmal nattlig hemoglobinuri, medan trombocyterna och de vita blodkropparna inte är lika känsliga. När erytrocyterna går sönder i blodcirkulationen frigörs hemoglobin i blodvätskan (plasma). Det orsakar blodbrist och påverkar också blodkärlen, lungorna, njurarna och blodets koagulationssystem. Att så många olika organ påverkas beror på förbrukningen av kväveoxid i blodkärlen, som då drar sig samman och ger upphov till symtom som buksmärtor, svårigheter att svälja, ökat blodtryck och nedsatt förmåga till erektion.
Paroxysmal nattlig hemoglobinuri är en förvärvad genetisk sjukdom, men den är inte ärftlig. Det innebär att personer med sjukdomen inte kan föra den vidare till sina barn. Risken för föräldrar som fått ett barn med paroxysmal nattlig hemoglobinuri att få ytterligare barn med sjukdomen är minimal.
Paroxysmal nattlig hemoglobinuri påverkar kroppen på många olika sätt och kan ge mycket varierande symtom. Orsaken till detta beror på hur stor andel av blodkropparna som bär på den mutation som orsakar sjukdomen. Sjukdomen kan visa sig i olika åldrar, från tidig barndom till sent i vuxenlivet. Vanligtvis visar sig symtomen i medelåldern.
Symtomen kan delas in i tre grupper, beroende på vad som ger upphov till dem: sönderfall av röda blodkroppar (hemolys), blodproppar och benmärgssvikt. Benmärgssvikt är vanligare i asiatiska befolkningsgrupper, medan proppar förekommer oftare i europeiska/amerikanska befolkningsgrupper.
Symtom beroende på de röda blodkropparnas cellsönderfall
Hemolysen gör att blodvärdet sjunker, vilket ger anemi. Det visar sig i första hand som trötthet och andfåddhet. Andfåddheten beror också på att blodtrycket ökar i lungkretsloppet. Anemin är oftast det som leder till ytterligare medicinska utredningar för att kartlägga orsaken till det låga blodvärdet. Vid hemolys frisätts gallfärgämne (bilirubin), vilket kan ge gula ögonvitor eller gulaktig hy. Det symtom som gett diagnosen sitt namn, den attackvisa mörka urinen nattetid, finns inte hos alla. Begreppet nattlig kan dessutom vara missvisande, eftersom sönderfallet av de röda blodkropparna pågår hela dygnet. Anledningen till att den mörka urinen upptäcks lättast på morgonen är att urinen då som regel är mest koncentrerad. Attackerna av hemoglobinuri kan vara i perioder om tre till tio dagar, men hemoglobinurin kan också vid allvarlig form av sjukdomen förekomma varje dag.
Hemolysen påverkar även kroppen på många andra sätt. Ett mycket vanligt symtom är en uttalad kraftlöshet, som är relaterad till graden av hemolys. Det innebär att även om anemin inte är så uttalad, men hemolysen kraftig, blir man påtagligt kraftlös. Andra vanliga symtom är återkommande smärtor i magen eller buken och huvudvärk. Svårigheter att svälja och nedsatt förmåga till erektion är andra vanliga symtom. Orsaken är att blodkärlen drar sig samman.
Njurfunktionen kan vara försämrad, dels beroende på att blodkärlen drar sig samman, dels på grund av att läckaget av hemoglobin har en giftig (toxisk) effekt.
Symtom beroende av proppar
Personer med paroxysmal nattlig hemoglobinuri har en starkt ökad risk (60 gånger jämfört med friska personer) att få venösa blodproppar (i blodådror som leder blodet till hjärtat). Upp till 40 procent av alla med sjukdomen får någon gång en propp, och proppbildningen är den vanligaste dödsorsaken. En möjlig orsak till den ökade propprisken är att mängden kväveoxid i blodet är minskad, vilket gör blodplättarna (trombocyterna) benägna att bilda proppar.
Förutom på de mer vanliga ställena, som underbenet eller lungorna, kan man få proppar på mer ovanliga ställen, som i blodkärlen till och från levern eller i vävnaden där tarmen fäster vid bukväggen (tarmkäxet) och i hjärnan. Beroende på var proppen sitter uppstår olika symtom, till exempel smärtor i ena benet, plötslig andfåddhet eller buksmärtor.
Symtom beroende på nedsatt benmärgsfunktion
En del blodsjukdomar orsakade av benmärgssvikt som aplastisk anemi, myelodysplastiskt syndrom eller myelofibros kan föregå paroxysmal nattlig hemoglobinuri. Hos en del (färre än 10 procent) kan det i stället vara det omvända, det vill säga att paroxysmal nattlig hemioglobinuri utvecklas till aplastisk anemi och pancytopeni. Dessa sjukdomar innebär förutom brist på röda blodkroppar, också brist på vita blodkroppar och trombocyter. Personer med aplastisk anemi har ofta en liten mängd celler med mutation i PIG-A men få tecken på hemolys. De behandlas i första hand för sin aplastiska anemi och har bättre effekt av den sedvanliga behandlingen med immunhämmande medel än personer med aplastisk anemi som inte har mutationen.
Övrigt
Det finns beskrivningar av att paroxysmal nattlig hemoglobinuri spontant kan försvinna. Enligt äldre sammanställningar av personer med sjukdomen, som följdes upp under lång tid, tillfrisknade 10 till 15 procent av sig själva. Nyare diagnostiska metoder som gör det möjligt att upptäcka även små mängder muterade celler gör att siffran sannolikt inte är så hög.
Gravida kvinnor med sjukdomen har en mycket hög risk (20 till 50 procent) för proppar. Även risken för missfall är kraftigt ökad.
För att ställa diagnosen PNH görs undersökningar i tre steg. Den första består av flödescytometri, vilket innebär att monoklonala antikroppar tillförs i ett blodprov. Dessa specifika antikroppar kan känna av om det saknas någon typ av proteiner på cellens yta. I den andra delen analyseras olika markörer i blodet som påvisar hemolys. Sista och tredje testet är ett benmärgsprov. Provet görs för att bedöma om det finns tecken på andra blodsjukdomar, framför allt aplastisk anemi, men även myelodysplastiskt syndrom eller myelofibros.
Sjukdomen delas in i tre olika undergrupper med ledning av resultatet från de tre undersökningarna. Den första och vanligaste undergruppen är klassisk paroxysmal nattlig hemoglobinuri. Undergrupp två är paroxysmal nattlig hemoglobinuri som är kopplad till annan benmärgssjukdom, till exempel aplastisk anemi, myelodysplastiskt syndrom eller myelofibros. Sista undergruppen av paroxysmal nattlig hemoglobinuri är en lindrig form som inte visar några tecken på hemolys. Den brukar upptäckas i samband med den utredning som görs för att diagnostisera aplastisk anemi eller myelodysplastiskt syndrom.
Det låga blodvärdet gör att den vanligaste behandlingen är blodtransfusion. Det ger snabbt effekt på blodvärdet, men beroende på hur aktiv sjukdomen är behöver behandlingen upprepas regelbundet. För en del behövs blodtransfusion varje vecka, medan det för andra räcker med varannan månad. Behandlingen har dock ingen effekt på de andra symtomen, till exempel risken för blodproppar och påverkan på njurar och lungor. Eftersom det är vanligt med järnbrist ges också järn- och folsyramedicin för att underlätta bildandet av nya blodceller.
Den som har haft proppar behandlas med blodförtunnande läkemedel. De flesta läkare rekommenderar livslång behandling, men ibland sker behandlingen även förebyggande (profylaktiskt), det vill säga innan man haft en propp. Tyvärr är skyddseffekten mot proppar relativt dålig, och det är därför vanligare att avstå från förebyggande behandling med blodförtunnande medicin.
Den enda behandling som kan bota paroxysmal nattlig hemoglobinuri är hematopoetisk (som hör till blodbildningen) stamcellstransplantation (”benmärgstransplantation”, HSCT), där man får blodceller från en annan givare. Blodstamceller är omogna celler som kan utvecklas till blodets alla olika celltyper. De finns framför allt i benmärgen men också rikligt i navelsträngsblod. Med en transplantation finns möjligheten att ersätta en sjuk persons blodstamceller med stamceller från en frisk person. Det måste i så fall finnas en givare vars vävnadstyp (HLA) passar ihop med mottagarens. För att transplantationen ska ge ett bra resultat ska den som tar emot benmärgen vara så infektionsfri och i så god kondition som möjligt. Ingreppet i sig är ganska enkelt, men förberedelser, eftervård och de stora risker behandlingen medför gör det till en mycket krävande procedur. Stamcellerna ges som dropp direkt i ett blodkärl och letar sedan själva upp märgrummen hos mottagaren och växer till, för att ge den sjuke ett nytt immunförsvar. Det tar sedan minst ett år innan den nya benmärgen fungerar helt som den ska.
Det fördelaktigaste är stamceller från ett friskt syskon, men om syskon saknas eller inte passar går det att söka efter donatorer i register över frivilliga givare eller i register över insamlat infryst navelsträngsblod. Riskerna med stamcellstransplantation är bland annat allvarliga infektioner under de första månaderna efter transplantationen. Dessa kan vara livshotande. Det finns också en hög risk för kroniska avstötningsreaktioner (transplantat-mot-värdreaktion eller graft-versus-host reaction, GvH) med symtom från huden, tarmen och levern.
Transplantation är en behandling som framför allt övervägs när det gäller allvarligt sjuka. Bedömningen görs i samråd mellan behandlande läkare och respektive transplantationsenhet.
Sedan 2007 finns en ny behandling med ett läkemedel som är en så kallad monoklonal antikropp, eculizumab. Eculizumab blockerar komplementsystemet och förhindrar dels att anemi utvecklas, dels att andra organ påverkas. Läkemedlet ges som dropp i blodet (intravenöst) varannan vecka och gör att behovet av blodtransfusioner minskar kraftigt, liksom kraftlösheten och risken för proppar. Medicinen har en biverkan i form av ökad risk för sjukdomar som orsakas av meningokockbakterier. De kan bland annat orsaka hjärnhinneinflammation. Därför måste alla som ska påbörja behandling med eculizumab vaccineras mot hjärnhinneinflammation innan behandlingen startar. Det är också viktigt att patienter som behandlas med eculizumab kontrolleras regelbundet så att järn inte anhopas, eftersom behandlingen gör att järn inte längre förloras i urinen. Däremot förbättrar behandlingen inte aplastisk anemi eller myelodysplastiskt syndrom, som måste behandlas enligt de riktlinjer som finns för behandling av dessa sjukdomar.
Gravida kvinnor med paroxysmal nattlig hemoglobinuri ska ha kontakt med specialistmödravården på grund av den ökade risken för proppar. Erfarenheterna av behandling med eculizumab vid graviditet är ännu begränsad.
--
Diagnostisering av paroxysmal nattlig hemoglobinuri görs vid universitetssjukhusen, där det finns resurser för att utföra flödescytometri.
Kontroller och behandling sker vid länssjukhusens och universitetssjukhusens hematologiska kliniker.
Överläkare Jan Astermark, sektionen för koagulation/medicinska kliniken, Universitetssjukhuset MAS Malmö, 20502 Malmö, tel 040-33 10 00, e-post jan.astermark@med.lu.se
Överläkare Hege Garelius, hematologsektionen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg, tel 031-342 10 00.
Överläkare Stefan Jakobsson, klinisk kemi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/sahlgrenska, 413 45 Göteborg, tel 031-342 10 00.
Överläkare Peter Johansson, hematologsektionen, Uddevalla sjukhus och Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg, tel 0522-920 00 respektive 031-342 10 00, e-post peter.l.johansson@vgregion.se
Överläkare Sören Lehman, hematologiska laboratoriet/hematologiskt centrum, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00.
--
Det finns ännu inte någon svensk förening för personer med paroxysmal nattlig hemoglobinuri, men det finns en kontaktperson inom Riksförbundet Sällsynta diagnoser.
Riksförbundet Sällsynta diagnoser, Box 1386, 172 27 Sundbyberg, tel 08-764 49 99, fax 08-546 404 94, e-post info@sallsyntadiagnoser.se, internetadress www.sallsyntadiagnoser.se.
Sällsynta diagnoser är ett riksförbund som verkar för människor som lever med sällsynta diagnoser och olika funktionsnedsättningar.
--
I Leeds i Storbritannien finns en forskargrupp kring professor Peter Hillmen och läkare Anita Hill som speciellt studerar paroxysmal nattlig hemoglobinuri. Det finns också en aktiv forskargrupp vid Johns Hopkins universitetssjukhus i Baltimore, USA (professor Robert Brodsky).
Informationsfoldern Paroxysmal nattlig hemoglobinuri (artikelnr 2009-126-1249), som är en kort sammanfattning av informationen i denna databastext, kan utan kostnad beställas från Socialstyrelsens kundtjänst, 120 88 Stockholm, fax 08-779 96 67, e-post socialstyrelsen@strd.se eller tel 08-779 96 66. Vid större beställningar tillkommer portokostnad.
Information om aplastisk anemi, myelodysplastiskt syndrom och meylofibros finns på Blodcancerförbundets hemsida, www.blodcancerforbundet.se. Det går också att beställa informationsfoldrar via hemsidan eller på telefon 08-546 405 40.
Brodsky RA. New insights into paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006: 24-8, 516.
Brodsky RA. Advances in the diagnosis and therapy of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Rev 2008; 22: 65-74.
Brodsky RA. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2009; 113: 6522-6527.
Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen M, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. FDA Report: Eculizumab (Soliris®) for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Oncologist 2008; 13: 993-1000.
Hegenbart U, Niederwieser D, Forman S, Holler E, Leiblein S, Johnston L et al. Hematopoietic stem cell transplantation from related and unrelated donors after minimal conditioning as a curative treatment modality for severe paroxysmal nocturnal hemoglobiniuria. Biol Blood Marrow Transplant 2003; 11: 689-697.
Hill A, Ridley SH, Esser D, Oldroyd RG, Cullen MJ, Kareclas P et al. Protection of erythrocytes from human complement-mediated lysis by membrane-targeted recombinant soluble CD59: a new approach to PNH therapy. Blood 2006; 107: 2131-2137.
Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, Dacie JV. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 1995; 333: 1253–1258.
Hillmen P, Young NS, Schubert J, Brodsky RA, Socié G, Muus P et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Eng J Med 2006; 355: 1233-1243.
De Latour R, Mary J, Salanoubat C, Terriou L, Etienne G, Mohty M et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories. Blood 2008; 112: 3099-3106.
Madkaikar M, Gupta M, Jijina F, Ghosh K. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: diagnostic tests, advantages & limitations. Eur J Haematol 2009; 83: 503-511.
Matos-Fernandez NA, Abou Mourad YR, Caceres W, Kharfan-Dabaja MA. Current status of allogenic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 6: 656-661.
Parker CJ. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: an historical overview. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008: 93-103.
Parker CJ. Bone marrow failure syndromes: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Hematol Oncol Clin North Am 2009; 23: 333-346.
Socie SG. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. French Society of Haematology Lancet 1996; 348: 573-577.
Strübing P. Paroxysmale Hämoglobinurie. Dtsch Med Wochenschr 1882; 8: 1–3,18–21.
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
sökord: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
Orphanet, internetadress www.orpha.net
sökord: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
Informationscentrum för ovanliga diagnoser har ansvarat för produktion och bearbetning av informationsmaterialet.
Medicinska experter som skrivit underlaget är överläkare Hege Garelius, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg, och överläkare Peter Johansson, Uddevalla sjukhus, Uddevalla.
En särskild expertgrupp för ovanliga diagnoser, knuten till Göteborgs universitet, har granskat och godkänt materialet före publicering.
Publiceringsdatum: 2009-12-16
Version: 1.3
För frågor kontakta Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Box 400, 405 30 Göteborg, tel 031-786 55 90, e-post ovanligadiagnoser@gu.se.